Alcapton Niệu - Bệnh Lý Enzym Bẩm Sinh

Alkapton niệu là một rối loạn chuyển hóa tyrosine di truyền hiếm gặp do thiếu hụt enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase, dẫn đến tích tụ axit homogentisic trong cơ thể. Theo thời gian, điều này dẫn đến lắng đọng sắc tố đen trong mô liên kết, sụn tai và củng mạc chuyển sang màu xanh đen, và tổn thương khớp và cột sống tiến triển được gọi là bệnh ochronosis. [1]

Một dấu hiệu sớm điển hình là nước tiểu sẫm màu khi tiếp xúc với không khí. Các biểu hiện lâm sàng thường nhẹ ở trẻ em và tăng cường ở thập kỷ thứ ba của cuộc đời và sau đó, khi đau lưng, hội chứng khớp lớn, vôi hóa đĩa đệm và bệnh van tim phát triển. [2]

Bệnh alkapton niệu được di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh này do các biến thể gây bệnh của gen HGD, mã hóa một loại enzyme khiếm khuyết làm gián đoạn quá trình dị hóa tyrosine ở mức độ chuyển đổi axit homogentisic. [3]

Trong những năm gần đây, dữ liệu về thuốc nitinison đã xuất hiện, giúp giảm sự hình thành axit homogentisic và do đó làm giảm gánh nặng sinh hóa của bệnh. Tuy nhiên, cần theo dõi an toàn cẩn thận vì điều trị làm tăng nồng độ tyrosine trong máu và có thể gây ra bệnh giác mạc giác mạc. [4]

Mã theo ICD-10 và ICD-11

Trong Phân loại Bệnh tật Quốc tế, Sửa đổi lần thứ Mười, bệnh alkapton niệu được phân loại vào nhóm rối loạn chuyển hóa tyrosine và được mã hóa là E70.2 hoặc E70.29, tùy thuộc vào phiên bản của bộ phân loại được sử dụng. Hướng dẫn thực hành chỉ ra sự tương ứng với các thuật ngữ "alkapton niệu" và "ochronosis". [5]

Trong Phân loại Bệnh tật Quốc tế, Sửa đổi lần thứ Mười một, một mã riêng, 5C50.10, được phân bổ cho bệnh alkapton niệu. Cách diễn đạt này nhấn mạnh sự tích tụ của axit homogentisic và sản phẩm oxy hóa của nó với sự phát triển của bệnh ochronosis và bệnh khớp ochronic. [6]

Bảng 1. Mã Alkapton niệu trong các phân loại hiện tại

Bộ phân loại	Mã số	Văn bản chính thức
ICD-10	E70.2	Rối loạn chuyển hóa tyrosine, bao gồm cả bệnh alkapton niệu
ICD-10-CM	E70.29	Các rối loạn chuyển hóa tyrosine khác: Alkapton niệu, ochronosis
ICD-11	5C50.10	Bệnh Alkapton niệu
Nguồn: [7]

Dịch tễ học

Bệnh Alkapton niệu xảy ra trên toàn thế giới với tỷ lệ mắc bệnh ước tính từ 1/250.000 đến 1/1.000.000 ca sinh sống. Điều này nhấn mạnh tình trạng cực kỳ hiếm gặp của căn bệnh này và giải thích sự chậm trễ thường xuyên trong chẩn đoán. [8]

Có những "túi" dân số với tần suất cao, liên quan đến hiệu ứng người sáng lập và hôn nhân khác chủng tộc. Các khu vực được nghiên cứu nhiều nhất là Slovakia và các khu vực lân cận ở Trung Âu, cũng như các nhóm cá nhân ở Trung Đông và Caribe. [9]

Độ tuổi trung bình khởi phát các triệu chứng lâm sàng đáng kể là thập niên thứ ba của cuộc đời, nhưng các dấu hiệu sinh hóa đã xuất hiện từ khi sinh ra. Chưa xác định được sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh theo giới tính, nhưng bệnh lý khớp thường biểu hiện sớm hơn ở nam giới. [10]

Với sự gia tăng khả năng tiếp cận chẩn đoán di truyền và các trung tâm chuyên khoa, tỷ lệ phát hiện đang dần tăng lên, điều này được phản ánh trong các sổ đăng ký bệnh hiếm và các trung tâm chương trình chuyên khoa. [11]

Bảng 2. Các mốc dịch tễ học

Chỉ số	Nghĩa
Tần số toàn cầu	1 trong 250.000-1.000.000
Tuổi biểu hiện lâm sàng	Thường xuyên hơn sau 30 năm
Các cụm địa lý	Trung Âu, một số vùng Trung Đông và Caribe
Nguồn: [12]

Lý do

Bệnh alkapton niệu là do các biến thể gây bệnh song phương của gen HGD, dẫn đến giảm hoặc mất hoạt động của enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase. Điều này ngăn chặn một trong các bước của con đường dị hóa phenylalanine và tyrosine. [13]

Sự tích tụ của axit homogentisic dẫn đến quá trình oxy hóa của nó, tạo thành các dẫn xuất và polyme phản ứng được lắng đọng trong mô liên kết và sụn. Những chất lắng đọng này tạo cho các mô một màu xanh lam sẫm đặc trưng. [14]

Các biến thể sai nghĩa chủ yếu được xác định, nhưng các biến đổi, chèn và xóa vị trí nối cũng đã được mô tả. Tính không đồng nhất về mặt di truyền giải thích sự thay đổi của kiểu hình, mặc dù mối tương quan chặt chẽ giữa kiểu gen và kiểu hình vẫn chưa được thiết lập. [15]

Sự gián đoạn của bước enzym thượng nguồn có thể được điều chỉnh về mặt dược lý bởi nitinizone, làm giảm sự hình thành axit homogentisic. Điều này là cơ sở của chiến lược etiotropic hiện đại. [16]

Các yếu tố rủi ro

Yếu tố nguy cơ chính là sự hiện diện của các biến thể gây bệnh của gen HGD ở cả cha và mẹ. Đối với các gia đình sống ở vùng lưu hành bệnh, nguy cơ sinh con bị ảnh hưởng tăng lên, đặc biệt là trong các cuộc hôn nhân giữa họ hàng. [17]

Tiền sử gia đình có nước tiểu sẫm màu, viêm xương khớp tổng quát sớm, thoái hóa sụn tai và bệnh van tim làm tăng khả năng mắc bệnh alkapton niệu và cần phải điều tra thêm.[18]

Các yếu tố dinh dưỡng không gây ra bệnh alkapton niệu, nhưng chế độ ăn giàu protein giàu phenylalanine và tyrosine có thể làm tăng tải lượng sinh hóa trong tình trạng bệnh hiện tại. Điều này được tính đến khi xây dựng phác đồ điều trị. [19]

Nguồn gốc địa lý từ các nhóm dân số và thuộc về các dòng họ đã biết của bệnh nhân làm tăng khả năng tiên nghiệm và chỉ ra nhu cầu sàng lọc sinh hóa sớm hoặc sơ sinh như một phần của tư vấn gia đình. [20]

Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ và dấu hiệu lâm sàng

Nhân tố	Bình luận
Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường	Một đứa trẻ bị bệnh có cả cha và mẹ đều là người mang mầm bệnh
Nguồn gốc từ các cụm dịch bệnh đặc hữu	Slovakia và các điểm nóng khác
Tiền sử gia đình mắc bệnh ochronosis và thoái hóa khớp sớm	Lý do thử nghiệm
Chế độ ăn giàu protein	Tăng tải sinh hóa trong quá trình bệnh tật
Nguồn: [21]

Sinh bệnh học

Sự thiếu hụt homogentisate 1,2-dioxygenase làm suy yếu quá trình chuyển đổi axit homogentisic thành maleylacetoacetate trong con đường phân hủy tyrosine. Axit dư thừa bị oxy hóa để tạo thành benzoquinone acetate và các polyme liên kết cộng hóa trị với protein ma trận ngoại bào. [22]

Các polyme sắc tố lắng đọng trong sụn trong suốt và sụn sợi, gân, cấu trúc da-da và van tim. Điều này làm giảm độ đàn hồi của mô và thúc đẩy quá trình canxi hóa, giòn và nứt, biểu hiện lâm sàng là bệnh khớp mãn tính. [23]

Áp lực cơ học làm tăng tổn thương sụn, đẩy nhanh quá trình thoái hóa đĩa đệm và các khớp lớn. Các dấu hiệu đặc trưng phát triển ở cột sống—giảm chiều cao đĩa đệm, vôi hóa và cứng khớp. [24]

Sắc tố mãn tính kết hợp căng thẳng về cấu trúc và oxy hóa, điều này giải thích tổn thương giác mạc với tyrosine tăng cao trong quá trình điều trị bằng nitinisone và nhu cầu theo dõi nhãn khoa.[25]

Triệu chứng

Một triệu chứng sớm và thường bị bỏ qua là nước tiểu sẫm màu khi tiếp xúc với không khí. Bệnh nhân thường báo cáo tình trạng tã trẻ sơ sinh bị ố vàng hoặc nước tiểu sẫm màu trong bồn cầu một thời gian sau khi đi tiểu. [26]

Các dấu hiệu trên da và sụn bao gồm sự đổi màu xám xanh ở sụn tai, củng mạc và đôi khi là các nếp gấp da. Những thay đổi này xuất hiện dần dần, thường sau 30 tuổi, và liên quan đến bệnh lý khớp mãn tính.[27]

Các biểu hiện về cơ xương bao gồm đau và cứng tiến triển ở lưng, các quá trình thoái hóa sớm ở khớp gối, hông và vai, thường cần phải sử dụng nội soi ở độ tuổi tương đối trẻ. [28]

Các biểu hiện ngoài khớp bao gồm sỏi thận và sỏi tuyến tiền liệt, bệnh van tim và đôi khi mất thính lực do tổn thương cấu trúc sụn. Mức độ nghiêm trọng khác nhau giữa các bệnh nhân. [29]

Phân loại, hình thức và giai đoạn

Không có phân loại lâm sàng quốc tế thống nhất, nhưng việc phân biệt kiểu hình chiếm ưu thế là thực tế: bệnh khớp, tim mạch, tiết niệu và hỗn hợp. Cách tiếp cận này giúp lập kế hoạch theo dõi cơ quan đích. [30]

Trong thực hành lâm sàng, việc phân giai đoạn bệnh dựa trên tuổi khởi phát, tốc độ tiến triển của các thay đổi khớp và sự liên quan của hệ thống tim mạch. Giai đoạn đầu được đặc trưng bởi những thay đổi sinh hóa riêng lẻ mà không có triệu chứng rõ rệt. [31]

Ngoài ra còn có một dạng bệnh giác mạc do thầy thuốc gây ra liên quan đến liệu pháp nitinison với tyrosine tăng cao, đòi hỏi phải theo dõi riêng biệt và điều chỉnh dinh dưỡng. [32]

Đối với mục đích khoa học, các thang đo để đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh khớp mãn tính và sắc tố được sử dụng, nhưng chúng không được chuẩn hóa và chủ yếu được sử dụng trong các trung tâm kiểm tra. [33]

Biến chứng và hậu quả

Bệnh khớp mãn tính dẫn đến đau dữ dội, hạn chế vận động, tàn tật sớm và cần phải thay khớp lớn. Nếu không kiểm soát được tải lượng sinh hóa, quá trình này sẽ tiếp tục diễn biến. [34]

Các biến chứng về tim bao gồm vôi hóa và tổn thương van động mạch chủ và van hai lá, cuối cùng có thể cần phải phẫu thuật để điều chỉnh.[35]

Hậu quả về tiết niệu bao gồm sỏi thận và sỏi tuyến tiền liệt, nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát, cần được phòng ngừa và can thiệp kịp thời. [36]

Biến chứng về mắt chủ yếu liên quan đến liệu pháp nitinisone trong trường hợp tăng tyrosin máu và biểu hiện bằng bệnh giác mạc giác mạc, đòi hỏi phải ngừng thuốc hoặc điều chỉnh liều lượng và chế độ ăn uống. [37]

Khi nào nên đi khám bác sĩ

Nếu trẻ em hoặc người lớn bị nước tiểu sẫm màu khi đứng, đặc biệt là khi gia đình có tiền sử bệnh, nên tham khảo ý kiến bác sĩ để xác nhận sinh hóa. Phát hiện sớm có thể giúp làm chậm sự phát triển của các biến chứng về cấu trúc. [38]

Nếu đau lưng và đau ở các khớp lớn xảy ra trước độ tuổi 40-50, kết hợp với màu xanh lam của sụn tai hoặc củng mạc, cần phải kiểm tra mục tiêu bệnh alkapton niệu. [39]

Điều quan trọng đối với những bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là phải được bác sĩ tim mạch, bác sĩ thận, bác sĩ nhãn khoa và bác sĩ chỉnh hình theo dõi thường xuyên để phát hiện kịp thời các biến chứng và phòng ngừa chúng. [40]

Khi bắt đầu liệu pháp nitinisone, các lần khám nên được thực hiện thường xuyên hơn do cần theo dõi tyrosine, chức năng gan, tình trạng nhãn khoa và điều chỉnh dinh dưỡng.[41]

Chẩn đoán

Bước đầu tiên là nhận dạng lâm sàng: các dấu hiệu đặc trưng trên da và sụn, bệnh khớp và báo cáo nước tiểu sẫm màu. Xác nhận bắt đầu bằng việc định lượng axit homogentisic trong nước tiểu và máu bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao kết hợp khối phổ. [42]

Sau đó, xét nghiệm di truyền phân tử gen HGD được thực hiện để xác nhận chẩn đoán, tư vấn gia đình và xét nghiệm trước sinh nếu gia đình mong muốn. Điều này đặc biệt quan trọng đối với các quần thể đặc hữu. [43]

Chẩn đoán bằng dụng cụ nhằm mục đích đánh giá tổn thương ở các cơ quan đích: chụp X-quang và chụp cộng hưởng từ cột sống và các khớp lớn, siêu âm tim để đánh giá van tim, siêu âm thận và tuyến tiền liệt. [44]

Khi lập kế hoạch nitinison, việc theo dõi nồng độ tyrosine huyết thanh ban đầu và theo dõi cũng như khám mắt bằng đèn khe thường xuyên cũng là cần thiết để phát hiện sớm bệnh giác mạc.[45]

Bảng 4. Kế hoạch chẩn đoán từng bước

Bước chân	Mục tiêu	Dụng cụ
Sàng lọc sinh hóa	Phát hiện axit homogentisic dư thừa	Sắc ký nước tiểu và máu
Xác nhận di truyền	Để xác định các biến thể gây bệnh của HGD	Giải trình tự gen HGD
Đánh giá hệ thống cơ xương	Ghi lại mức độ bệnh lý khớp	Chụp X-quang, chụp cộng hưởng từ
Đánh giá tim mạch	Phát hiện bệnh lý van tim	Siêu âm tim
Kiểm soát tiết niệu	Đánh giá sự hình thành sỏi	Siêu âm thận và tuyến tiền liệt
Theo dõi nhãn khoa trong quá trình điều trị	Ngăn ngừa bệnh giác mạc	Khám đèn khe
Nguồn: [46]

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với viêm xương khớp nguyên phát ở người lớn, khi không có dấu hiệu thoái hóa sụn khớp ở da và tiền sử nước tiểu sẫm màu. Trong bệnh alkapton niệu, thoái hóa thường xảy ra sớm hơn và toàn thân hơn. [47]

Điều quan trọng là phải loại trừ các rối loạn chuyển hóa tyrosine khác, bao gồm cả bệnh tyrosine máu ở trẻ em. Ngược lại, bệnh alkapton niệu không gây tổn thương gan đáng kể ở trẻ em và axit homogentisic là một dấu ấn sinh học quan trọng. [48]

Bệnh ochronosis ngoại sinh do sử dụng hydroquinone trong thời gian dài để tẩy trắng da hoặc tiếp xúc với các hợp chất phenolic có thể bắt chước tình trạng nhuộm mô nhưng không đi kèm với đặc điểm sinh hóa của bệnh alkapton niệu.[49]

Cuối cùng, các bệnh thoái hóa khớp gia đình, bệnh thoái hóa cột sống và bệnh thoái hóa cột sống có các dấu hiệu khác nhau, độ tuổi biểu hiện khác nhau và bối cảnh toàn thân khác nhau, điều này được làm rõ trong quá trình kiểm tra toàn diện. [50]

Sự đối đãi

Mục tiêu của điều trị là giảm sự tích tụ axit homogentisic và làm chậm tổn thương mô, đồng thời kiểm soát cơn đau và duy trì chức năng khớp. Chiến lược này bao gồm các chất điều chỉnh chuyển hóa, các biện pháp điều trị triệu chứng, can thiệp phẫu thuật khi cần thiết và theo dõi đa chuyên khoa. [51]

Nitinison ức chế enzyme hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, nằm ở thượng nguồn của bước khiếm khuyết, do đó làm giảm sự hình thành axit homogentisic. Trong nghiên cứu SONIA-2, nitinison với liều 10 mg mỗi ngày làm giảm đáng kể nồng độ axit homogentisic và làm chậm quá trình ochronosis, mặc dù mức độ lợi ích lâm sàng về mặt kết quả khớp vẫn còn đang được tranh luận. Cần theo dõi nồng độ tyrosine và theo dõi nhãn khoa. [52]

Các nghiên cứu về liều lượng đã cho thấy mối quan hệ liều lượng-đáp ứng đáng kể đối với việc giảm axit homogentisic, với tyrosine huyết thanh đạt đến mức ổn định. Điều này hỗ trợ việc lựa chọn liều cố định dưới sự theo dõi trong phòng thí nghiệm và cá nhân hóa dựa trên khả năng dung nạp. [53]

Các đánh giá có hệ thống đã chỉ ra rằng nitinison liên tục làm giảm các dấu hiệu sinh hóa, với các tín hiệu hiệu quả lâm sàng rõ rệt nhất khi bắt đầu điều trị sớm ở bệnh nhân trẻ. Tuy nhiên, nguy cơ mắc bệnh giác mạc giác mạc và nhu cầu áp dụng các biện pháp ăn kiêng được nhấn mạnh. [54]

Hỗ trợ chế độ ăn uống bao gồm việc hạn chế tyrosine và phenylalanine dưới sự giám sát của chuyên gia dinh dưỡng lâm sàng để kiểm soát tình trạng tăng tyrosine máu trong quá trình điều trị bằng nitizone và giảm nguy cơ mắc bệnh giác mạc. Khi không có nitizone, chế độ ăn kiêng nghiêm ngặt không cho thấy tác dụng đáng kể nào đối với kết quả điều trị khớp lâu dài. [55]

Giảm đau và kiểm soát triệu chứng được điều trị theo từng giai đoạn: paracetamol, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) có tính đến nguy cơ biến chứng đường tiêu hóa và tim mạch, các thủ thuật tại chỗ, vật lý trị liệu và tăng cường cơ bắp để giảm áp lực lên khớp. Tiêm glucocorticosteroid được xem xét cho trường hợp viêm màng hoạt dịch nặng. [56]

Can thiệp chỉnh hình được chỉ định cho bệnh lý khớp giai đoạn cuối: thay khớp háng và khớp gối cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống khi tuân thủ các phác đồ phục hồi chức năng. Quyết định được đưa ra thông qua phương pháp tiếp cận đa ngành. [57]

Quản lý tim mạch bao gồm siêu âm tim thường xuyên, liệu pháp y tế tiêu chuẩn cho suy tim và giới thiệu để thay van tim theo tiêu chuẩn phẫu thuật tim chung. [58]

Ở một số quốc gia, nitinison được cung cấp thông qua các chương trình và trung tâm chuyên biệt cung cấp dịch vụ theo dõi, giáo dục bệnh nhân và hỗ trợ liên ngành. Quyết định về việc tiếp cận và tài trợ được đưa ra ở cấp dịch vụ y tế quốc gia. [59]

Bảng 5. Các thành phần của liệu pháp và theo dõi

Thành phần	Mục tiêu	Bình luận
Nitinison	Giảm axit homogentisic	Cải thiện sinh hóa đã được chứng minh, theo dõi tyrosine và mắt
Các biện pháp ăn kiêng	Kiểm soát tình trạng tăng giáp trạng	Hạn chế tyrosine và phenylalanine dưới sự giám sát
Liệu pháp triệu chứng	Kiểm soát cơn đau và chức năng	Paracetamol, thuốc chống viêm không steroid, vật lý trị liệu
Ca phẫu thuật	Phục hồi chức năng	Nội khoa chỉnh hình cho bệnh lý khớp giai đoạn cuối
Giám sát đa ngành	Phòng ngừa biến chứng	Tim mạch, nhãn khoa, thận tiết niệu
Nguồn: [60]

Phòng ngừa

Phòng ngừa ban đầu dựa trên tư vấn di truyền y tế cho các gia đình mang gen bệnh và cung cấp các lựa chọn chẩn đoán trước sinh hoặc trước khi làm tổ. Điều này đặc biệt có liên quan đến các quần thể có tần suất mang gen bệnh cao. [61]

Phòng ngừa thứ cấp nhằm mục đích phát hiện sớm và giảm tải sinh hóa bằng các biện pháp nitinison và chế độ ăn uống, có thể làm chậm sự phát triển của bệnh khớp mãn tính và các biến chứng. [62]

Phòng ngừa bậc ba bao gồm theo dõi liên ngành thường xuyên để ngăn ngừa các kết quả tàn tật - sàng lọc tim, kiểm tra tiết niệu, phục hồi chức năng vật lý theo kế hoạch. [63]

Các chương trình giáo dục cho bệnh nhân và gia đình, cũng như giới thiệu đến các trung tâm xuất sắc, tăng cường sự tuân thủ và cải thiện kết quả lâu dài. [64]

Dự báo

Nếu không kiểm soát được tải lượng sinh hóa, bệnh sẽ tiến triển, dẫn đến bệnh lý khớp nghiêm trọng ở tuổi trung niên và làm tăng nguy cơ mắc bệnh van tim và các biến chứng tiết niệu. [65]

Việc bắt đầu điều trị nitinison sớm với sự theo dõi và thay đổi chế độ ăn uống phù hợp có liên quan đến việc giảm nồng độ axit homogentisic và khả năng trì hoãn quá trình ochronosis, cải thiện kết quả lâu dài. Cần có dữ liệu theo dõi dài hạn về kết quả lâm sàng. [66]

Chất lượng cuộc sống không chỉ được xác định bởi cơn đau khớp mà còn bởi các vấn đề liên quan, do đó, việc quản lý và phục hồi chức năng đa ngành ảnh hưởng đáng kể đến tiên lượng cuộc sống. [67]

Việc tiếp cận các chương trình và dịch vụ chăm sóc chuyên khoa cho phép phối hợp chăm sóc tốt hơn và phẫu thuật kịp thời cho các biến chứng về cấu trúc, giúp giảm thiểu tình trạng khuyết tật. [68]

Câu hỏi thường gặp

"Ochronosis" nghĩa là gì và nó chỉ liên quan đến bệnh alkapton niệu? Ochronosis là tình trạng tăng sắc tố đen xanh ở mô liên kết do lắng đọng các polyme phenolic. Trong bệnh alkapton niệu, đây là một quá trình nội sinh, nhưng cũng có những dạng ngoại sinh liên quan đến việc tiếp xúc với các hợp chất hóa học. [69]

Liệu có thể chữa khỏi hoàn toàn bệnh alkapton niệu không? Hiện nay, trọng tâm là kiểm soát bệnh. Nitinison làm giảm sự hình thành axit homogentisic và làm chậm tổn thương mô, nhưng cần theo dõi an toàn liên tục và không giải quyết được nguyên nhân di truyền. [70]

Có cần thiết phải áp dụng chế độ ăn kiêng đặc biệt không? Trong quá trình điều trị bằng nitinisone, khuyến cáo nên hạn chế tyrosine và phenylalanine để giảm nguy cơ mắc bệnh giác mạc giác mạc. Chế độ ăn kiêng được điều chỉnh riêng theo nhu cầu của chuyên gia dinh dưỡng lâm sàng. [71]

Cần thực hiện những xét nghiệm nào thường xuyên? Cần theo dõi nồng độ tyrosine và axit homogentisic, khám mắt, chụp khớp khi cần thiết, siêu âm tim và siêu âm thận và tuyến tiền liệt. Tần suất tùy thuộc vào giai đoạn và phương pháp điều trị. [72]

Nitinison có được cung cấp rộng rãi không? Khả năng tiếp cận khác nhau tùy theo quốc gia. Trong nhiều hệ thống y tế, việc kê đơn và theo dõi được tập trung tại các trung tâm chuyên khoa, đôi khi thông qua các chương trình tiếp cận. [73]