BÀO CHẾ BÀI VIÊN Nén - 123doc

Khi xát hạt ướt, lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng dc ít bị ảnh hưởng bởi lực nén.. Trơn chảy và chịunén tốt hơn nên có thể dùng ch

BÀO CHẾ VIÊN NÉN I/ Ưu – nhược:

Ưu điểm

- Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác

- Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

- Dễ che dấu mùi vị khó chịu của DC

- DC ổn định, tuổi thọ dài hơn thuốc dạng thuốc lỏng

- Dễ đầu tư sản xuất, do đó giá thành giảm

- Sử dụng linh hoạt: nuốt, nhai, ngậm, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài

- Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thc

Nhược điểm

- Không phải tất cả DC đều chế được thành viên nén

- SKD của thuốc có thể bị giảm do độ tan giảm

- SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của DC và khả năng giải phóng

DC của viên nén như: độ ẩm, nhiệt độ, TD, lực nén

- h ảnh hưởng của nhiều yếu tố như pH dạ dày, thời gian lưu thuốc, sinh lý bệnh nhân, tuổi tác

II/ Thành phần:

1/ Dược chất:

2/ Tá dược:

2.1/ Tá dược độn:

a/ Vai trò: đảm bảo khối lượng viên, hoặc để cải thiện tính chất cơ lý của dược chất (tăng độ trơn chảy, độ chịu

nén…)  dập viên dễ dàng hơn

b/

Yêu cầu: ít hút ẩm, trơ, không ảnh hưởng SKD TCVL, HH của viên, lựa chọn sau cùng.

Trong viên nén, tá dược độn chiếm tỷ lệ lớn và quyết định tính chất cơ lý và cơ chế giải phóng dược chất của viên

c/ Phân loại:

Phân

loại

Tan

trong

nước

hút ẩm, dễ phối hợp với các bột khác Chịu nén kém, tương

kỵ với các chất có nhóm chức amin Xu hướng rã chậm Dạng ngậm nước

(anpha-lactose

H20)

-Dạng bột mịn, có nhiều loại KTTP khác nhau (từ 60-600mmuycm), thường dùng cho viên xát hạt ướt Khi xát hạt ướt, lactose dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, viên dễ đảm bảo độ bền cơ học và khả năng giải phóng dc ít bị ảnh hưởng bởi lực nén

*Lactose phun sấy đc chế từ lactose ngậm nước nhưng do trơn chảy và chịu nén tốt hơn lactose nên dùng để dập thẳng Dạng khan (chủ

yếu là b- lactose) - Dễ tan trong nước hơn dạng ngậm nước Trơn chảy và chịunén tốt hơn nên có thể dùng cho viên nén dập thẳng Bột đường

(saccrose) – - Dễ tan và ngọt nên thường dùng làm tá dược độn và dínhkhô cho viên hòa tan, viên nhai, viên ngậm, đảm bảo độ bền

Nutab

cơ học

- Viên khó rã, khi dập viên dễ gây dính chày

Glucose - Dễ tan trong nước, vị ngọt hơn lactose, dễ đảm bảo độ bền

cơ học cho viên

- Trơn chảy kém, dễ hút ẩm, có xu hướng làm cho viên cứng dần trong quá trình bảo quản, nhất là glucose khan, làm biến màu các dược chất kiềm và amin hữu cơ trong quá trình bảo quản

Manitol -Rất dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại cảm giác mát dễ

chịu trong miệng khi ngậm, do đó rất hay được dùng cho viên ngậm, viên nhai, ít hút ẩm

- Hạt tạo ra không chắc như bột đường và glucose

Sorbitol -Dễ tan và vị dễ chịu như manitol nên dùng trong viên ngậm,

viên nhai phối hợp với manitol Sorbitol có thể dùng dập thẳng, tuy nhiên do háo ẩm hơn manitol nên tỉ lệ tá dược trơn phải dùng nhiều hơn và độ ẩm trong phòng dập viên phải <50%

Không

tan

trong

nước

nước ta hiện nay

- Trơn chảy và chịu nén kém, hút ẩm làm viên bở dần ra và

dễ bị nấm mốc trong quá trình bảo quản Khi dùng thường phải phối hợp với khoảng 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên Nên Sấy trước khi dùng

Tinh bột biến

tính (Starch

1500,

Lycatab)

-Là tinh bột đã qua xử lý bằng các phương pháp lý hóa thích hợp nhằm thủy phân và thay thế từng phần rồi tạo hạt -Tính chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột, hòa tan từng phần trong nước tùy theo mức độ thủy phân

Cellulose vi

(Avicel)

-Là tá dược dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập thẳng

-Chịu nén tốt, trơn chảy tốt, làm cho viên dễ rã

-Viên dập với Avicel dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao Avicel dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô

-Viên chứa nhiều Avicel khi bảo quản ở độ ẩm cao có thể bị mềm đi do hút ẩm nên kết hợp với các tá dược trơn chảy, ít hút ẩm như Fast-Flo lactose Không nên dùng cho các dược chất sợ ẩm như: aspirin, penicilin,vitamin…

- Giá thành cao

Calci dibasic

phosphat

-Là tá dược vô cơ, bền về lý hóa, không hút ẩm, trơn chảy tốt

-Viên dập với dicalci phosphat có độ bền cơ học cao, rã chậm, vì vậy không nên dùng ở tỷ lệ cao với dược chất ít tan

-Có tính kiềm nhẹ (pH 7,0 – 7,3), không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm Ở trong đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thu một số dược chất (như tetracyclin, phenytoin…)

Calci

carbonat,

magnesi

carbonat

-Có khả năng hút nên dùng cho viên nén chứa cao mềm dược

liệu, chứa dược chất háo ẩm, dầu và tinh dầu

-Trung hòa dịch vị hoặc cung cấp ion vô cơ cho cơ thể -Có tính kiềm, không dùng cho các dược chất có tính acid, các muối acid…

2.2/ Tá dược dính:

a/ Mục đích, vai trò:

- Là tác nhân liên kết các tiểu phân để tạo hình viên, đảm bảo độ chắc của viên.

b/ Nguyên tắc lựa chọn: chỉ dùng lượng TD dính vừa đủ do ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian rã nên cân nhắc

lựa chọn

c/ Khả năng dính của tá dược

- Nước < cồn < hồ TB < siro đơn < gelatin < gôm arabic < các dẫn chất cellulose < PVP

d/ Bản chất của TD dính có thể ảnh hưởng từ:

- Tốc độ sấy khô

- T/gian nhào ẩm

- Độ ẩm của hạt

e/ Phân loại:

Tá dược

dính lỏng

Hồ tinh bột 5-15 -Thông dụng, dễ kiếm, giá rẻ, dễ trộn đều

- Ít có xu hướng kéo dài thời gian rã Chế dùng ngay

PVP

- Dính tốt, ít ảnh hưởng tới thời gian rã của viên, hạt dễ sấy khô

- Cải thiện tính thấm và độ tan của dược chất

- Háo ẩm nên dễ làm viên thay đổi thể chất trong quá trình bảo quản

- Dịch nước gelatin có độ nhớt lớn, khó trộn đều với bột dược chất, hạt khó sấy khô => dùng dịch thể gelatin trong cồn

Gôm Arabic 10-20 - Dính mạnh, kéo dài thời gian rã (hay dùng trong

viên ngậm)

- Dễ bị nấm mốc => chế dùng ngay

tan/EtOH để tạo nên khả năng dính

- Dễ phân tán

- Hạt dễ sấy khô

tán màu đồng nhất, ổn định DC Dẫn chất cellulose Methyl cell (1-5) - Dính tốt

Natri carboxymethylcel

l (Na CMC) – (5-15%)

- Hạt không chắc, xu hướng rã chậm

Ethyl cell (2-10%)

-Dính mạnh, rã chậm

Tá dược

dính răn

Bao gồm các loại bột

đường, tinh bột biến

tính, dẫn chất

cellulose, Avicel…

2.3/ Tá dược rã:

a/ Vai trò:

- Giup viên rã nhanh và mịn, tăng bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi trường

b/ Cơ chế rã:

* Trương nở và hòa tan (cơ chế lí học)

- Tá dược rã có cấu trúc xốp (ở giữa các tiểu phân của tá dược rã tồn tại không khí) Sau khi dập viên, để lại hệ thống các vi mao quản trong viên kéo nước vào lòng viên Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hệ thống VMQ

hình thành lực mao dẫn, hút nước từ lòng ống tiêu hóa vào trong viên, làm trương nở thành phần viên, phá vỡ cấu trúc của viên Viên rã đc hay không là phụ thuộc độ xốp và sự hình thành VMQ trong viên

* Sinh khí (cơ chế hóa học) : Gồm 1 muối kiềm (Na2CO3, MgCO3, ) và 1 acid hữu cơ (a.citric), khi tiếp xúc

vs nước trong dịch tiêu hóa, 2 chất này tiếp xúc vs nhau sẽ sinh ra khí CO2, làm viên rã nhanh chóng

c/ Các giai đoạn của quá trình rã :

- Rã trong : Viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa, hút nước, rã lần 1 => giải phóng ra hạt dập viên (là hạt sau khi xát hạt ướt đem đi dập viên)

- Rã ngoài : Rã lần 2, giải phóng các tiểu phân ban đầu

d/ Phân loại:

- Cấu trúc xốp, rã theo cơ chế VMQ

- Hấp phụ khá nhiều nước nên trước khi dùng phải sấy khô

- Cách rã của viên phụ thuộc một phần vào cách phối hợp tinh bột Thông thường người ta chia tinh bột thành 2 phần: phần rã trong (khoảng 50 – 75%)

và phần rã ngoài (25 – 50%)

Avicel PH 101,

- Làm cho viên rã nhanh, cơ chế: hút nước và trương nở mạnh

- Kết hợp được vừa rã và dính

- Nếu xát hạt ướt thì khả năng rã bị giảm

Bột cell (MC,

HPMC)

- Thường dùng loại tinh chế, trắng, trung tính Dùng một mình hay phối hợp với các tá dược rã khác như tinh bột, Veegum, thích hợp cho các

dược chất nhạy cảm với ẩm

Acid alginic 4-5 - Không tan trong nước nhưng hút nước và trương nở mạnh.

- Môi trường acid nhẹ, dễ phối hợp với các dược chất trung tính hay acid nhẹ

TB biến tính 2-6

- Gây rã viên rất nhanh

- Cơ chế: trương nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2– 3 lần so với khi chưa hút nước), khả năng rã bị ảnh hưởng bởi lực nén

Veegum (nhôm

magnesi

silicat)

Amberlit

(nhựa trao đổi

ion)

2.4/ Tá dược trơn:

a/ Vai trò:

- Giúp giảm ma sát, chống dính, điều hòa sự chảy, làm mặt viên bóng đẹp

b/ Tác dụng:

b.1/ Chống ma sát:

- Chống ma sát giữa viên và thành cối sinh ra khi dập viên

- Khi đẩy viên ra khỏi cối => nguy cơ viên dễ bị vỡ, sứt cạnh Tá dược trơn làm cho lực nén phân bố đều trong viên, giảm ma sát liên bề mặt, giúp cho việc đẩy viên ra khỏi cối được dễ dàng hơn

b.2/ Chống dính:

- Khi dập viên, dưới tác động của lực nén, viên có thể dính vào bề mặt chày trên Tá dược trơn bao bề ngoài hạt, làm giảm tiếp xúc của dược chất với đầu chày  làm giảm hiện tượng dính chày trên

b.3/ Điều hòa sự chảy:

- Khi dập viên, bột hay hạt dập viên phải chảy qua phễu, phân phối vào buồng nén Nếu nguyên liệu dập viên khó trơn chảy, viên sẽ khó đồng nhất về khối lượng và hàm lượng dược chất Do v, vai trò này rất quan trọng

b.4/ Làm cho mặt viên bóng đẹp:

- Do mịn, nhẹ, bám dính, tá dược trơn bám dính vào bề mặt hạt, tạo thành màng mỏng ngoài hạt làm cho hạt trơn, giảm tích điện, dễ chảy, ít dính

- Phần lớn tá dược trơn là những chất sơ nước, làm cho viên khó thấm nước nên có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên

- Thừa tá dược trơn làm viên khó đảm bảo độ bền cơ học => cần lựa chọn tá dược trơn đúng loại, tỷ lệ thích hợp

c/ Một số tá dược trơn:

Acid stearic và muối

-Tá dược trơn thông dụng, có tác dụng giảm ma sát và chống dính VD: magnesi stearate

-Tỷ lệ khoảng 1%

-Sơ nước, kéo dài rõ rệt thời gian rã của viên Aerosil

-Tá dược trơn hay dùng nhất -Rất mịn và nhẹ, bám dính bề mặt hạt rất tốt

-Tỷ lệ 0,1 - 0,5%

-Tác dụng chính là điều hòa sự chảy, ít ảnh hưởng khả năng GPDC

Talc

-Làm trơn và điều hòa sự chảy

-Tỷ lệ (1 – 3%)

-Ít sơ nước nên không ảnh hưởng nhiều đến thời gian rã của viên

-Có thể lẫn nhiều tạp, ảnh hưởng tới độ ổn định của dược chất dễ bị oxy hóa Tinh bột

-Tác dụng điều hòa sự chảy, đồng thời làm cho viên dễ rã

-Thường dùng trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, với tỷ lệ từ 5 – 10% và phải sấy khô trước khi dùng

2.5/ Tá dược bao:

Ưu điểm: bền với các yếu tố ngoại mô, k có mùi vị riêng, dễ phối hợp vs chất nhuộm màu

vs chất bao khác để tăng độ bền của màng

thg dùng làm tá dược bao cho viên tác dụng kéo dài

Màng bao kháng dịch vị, nhưng dễ bị thấm dịch vị Khi bao thường cho thêm chất làm dẻo

khác nhau

Tan được trong môi trường kiềm, có thể dùng bao tan

ở ruột Tuy nhiên do vỏ bao chỉ tan ở phần cuối đường tiêu hóa và lão hóa khá nhanh khi bảo quản nên hiện nay ít dùng

Nhựa Methacryat Eudragit E Tan ở pH<5 Bao bảo vệ Dạng dùng: bột

hoặc dung dịch -Là sản phẩm trùng hợp

của acid methacrylic

-Sản phẩm thương mại là

Eudragit

-Có nhiều loại Eudragit

khác nhau có độ tan,

cách dùng khác

nhau

Eudragit L và S Bao tan ở ruột Dạng L tan ở pH~6, dạng S tan

ở pH~7 Dạng dùng: bột hoặc dung dịch

2.6/ Tá dược màu:

a/ Mục đích: nhận biết, phân biệt một số loại viên, làm cho viên đẹp hoặc để kiểm soát sự phân tán của một số

dược chất dùng ở liều thấp trong viên

b/ Yêu cầu: chất màu thực phẩm, không độc, tỷ lệ nhỏ, màu ổn định.

c/ Chất hay dùng: erythrosin (red 3), ponceau 4R, carmin, allura red AC, tartrazin, sunset yellow, riboflavin,

briliant blue, indigotin, fast green

III/ Kĩ thuật điều chế:

Ưu

điểm

- Dễ đảm bảo độ bền cơ

học của viên

- Đồng đều khối lượng viên

và hàm lượng DC

- Thiết bị đơn giản

- Dễ thực hiện

- Tránh ẩm, nhiệt độ

- Dễ rã

- Tiết kiệm diện tích và thời gian

- Tránh ẩm, nhiệt độ

- Dễ rã, rã nhanh

- Tiết kiệm diện tích, thời gian

Nhược

điểm

- DC bị tác động của ẩm và

nhiệt

- Khó rã

- Tốn diện tích, tốn thời

gian SX

- Hiệu suất tạo hạt k cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ học

- DC phải có khả năng trơn chảy và không đồng đều khối lượng, hàm lượng

- Thiết bị riêng

-DC cần chảy tốt

- Cần tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy, tốn chi phí nguyên liệu lớn

• MỤC ĐÍCH VIỆC TẠO HẠT

- Tăng kích thước tiểu phân ban đầu, làm cho độ trơn chảy tốt hơn và làm cho hạt gần với kích thước hình cầu nhất

- Tăng khả năng chịu nén của khối hạt

- Tạo hỗn hợp đồng nhất, tránh sự phân lớp của các tiểu phân trong hỗn hợp

- Tăng tỉ trọng nguyên liệu, thuận lợi trong quá trình đong thể tích, bảo quản, vận chuyển

• Gỉai thích : 2 ý đầu quan trọng nhất vì :

- Vì hạt có hình cầu trơn chảy tốt hơn hạt hình lập phương

- Hạt kích thước lớn trơn chảy tốt hơn hạt kích thước nhỏ do hạt kích thước nhỏ có xu hướng kết tập do lực Vander wall dẫn đến chảy kém

- Tạo hạt tạo nên hỗn hợp đồng nhất, tránh hiện tượng phân bố các dược chất, tá dược không đều trong một viên

1/ PP tạo hạt ướt:

- Chuẩn bị nguyên liệu: Hoạt chất, TD được nghiền, rây để có độ mịn thích hợp

- Trộn bột kép: trộn theo nguyên tăc trộn đồng lượng bắt đầu từ bột đơn có khối lượng nhỏ nhất rồi thêm dần bột có khối lượng lớn hơn, mỗi lần thêm một lượng tương đương với lượng đã có trong cối Các bột nhẹ trộn sau cùng để tránh bay bụi,hao hụt

- Tạo hạt: tạo hạt ướt bằng cách xát hạt qua rây hoặc thiết bị tầng sôi

+ Xát hạt qua rây:

* Tạo khôí ẩm: thêm TD dính lỏng vào khối bột, trộn cho đến lúc TD thấm đều vào khối bột, tạo ra sự liên kết các tiểu phân bột vừa đủ để tạo hạt

* Xát hạt: khối ẩm sau khi trộn đều để ổn định trong thời gian nhất định rồi xát qua cỡ rây quy định

* Sấy hạt: trải thành lớp mỏng và sấy ở nhiệt độ qui định Trong quá trình sấy, thỉnh thoảng đảo hạt, tách các cục vón và kiểm tra nhiệt độ sấy

* Sửa hạt: Hạt sau khi sấy, được xát nhẹ nhàng qua cỡ rây qui định để phá vỡ các cục vón, tạo ra được khối hạt có kích thước đồng nhất hơn

+ Thiết bị tầng sôi: Nguyên tắc hd của thiết bị: hh bột đc treo lơ lửng trong dòng kk nóng nhờ áp suất khí Ng ta phun td dính lỏng thành hạt nhỏ vào bột Các tiểu phân bột đã thấm ẩm sẽ dính vs nhau tạo thành hạt Hạt đc sấy khô và lấy khỏi máy

- Dập viên: thêm TD trơn, rã ngoài vào trộn đều rồi dập thành viên

2/ PP tạo hạt khô:

- Trộn bột kép: trộn bột DC với bột TD dính khô, TD rã đến đồng nhất

- Dập viên to – tạo hạt: bột được dập thành viên to (có đường kính khoảng 1.5 – 2cm) Sau đó phá vỡ viên to để tạo hạt Rây chọn lấy hạt có kích thước quy định Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục đưa dập viên to để tạo hạt lại => Hiệu suất hạt k cao và có thể lặp nhiều lần Để khắc phục ng ta tạo hạt khô bằng pp cán ép: Bột kép được cán ép thành tấm mỏng (dày khoảng 1mm) giữa 2 trục lăn Sau đó, xát vỡ tấm mỏng để tạo hạt Hạt thu được theo pp này gọi là hạt compact

- Dập viên: sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên có khối lượng quy định

3/ PP dập thẳng:

- Chuẩn bị nguyên liệu

- Trộn bột kép và trộn tá dược trơn

- Dập viên

- Tá dược dập thẳng: Avicel, lactose phun sấy, dicalci phosphat