cx - PDFCOFFEE.COM

1. Home
2. bcbaoche2.docx

bcbaoche2.docx

• Author / Uploaded
• Tú Tú

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BÁOCÁOTHỰCTẬPBÀOCHẾ2 ĐỢT 1: HỖN DỊCH – THUỐC MỀM – THUỐC ĐẠN Ngô Nguyên

Views 3,029 Downloads 461 File size 3MB

Report DMCA / Copyright

DOWNLOAD FILE

Citation preview

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC BÁOCÁOTHỰCTẬPBÀOCHẾ2 ĐỢT 1: HỖN DỊCH – THUỐC MỀM – THUỐC ĐẠN Ngô Nguyên Nhật Anh Trần Nữ Thùy Dung Nguyễn Lê Trà Giang Trần Thị Hồng Nguyên Nguyễn Ngọc Sơn Lớp Dược chính quy 2015 Nhóm thực tập 1 (Sáng thứ 2) Tiểu nhóm 01 BỘ MÔN BÀO CHẾ - 2019 MỤC LỤC THUỐC ĐẠN PARACETAMOL 150 MG..............................................................................................3 1. CÔNG THỨC..........................................................................................................................................3 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ..................................................................................................................3 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH........................................................................................................................8 HỖN DỊCH IBUPROFEN 200 MG/5ML...............................................................................................14 1. CÔNG THỨC........................................................................................................................................14 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ................................................................................................................16 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH......................................................................................................................20 KEM DICLOFENAC 1%.......................................................................................................................23 1. CÔNG THỨC........................................................................................................................................23 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ................................................................................................................24 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH......................................................................................................................26 THUỐC ĐẠN PARACETAMOL 150 MG 1. CÔNG THỨC Công thức bào chế cho 1 viên: Paracetamol 0,15 g Tá dược v 1 viên (2,45g) Tá dược bao gồm PEG 4000 : PEG 400, tỷ lệ 90 : 10 Liều như vậy iều chế cho 24 viên thuốc ạn. E = 0,98 Công thức hoàn chỉnh iều chế cho 24 viên: Paracetamol 3,60 g PEG 4000 50,69 g PEG 400 5,63 g Giả sử hao hụt là 20%, công thức iều chế cho 24 viên: Paracetamol 4,32 g PEG 4000 60,83 g PEG 400 6,76 g 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 2.1. Xác ịnh hệ số thay thế (HSTT) 2.1.1. Xử lý công thức Một viên thuốc ạn có khối lượng từ 1-3g. Giả sử khối lượng 1 viên là 3g, ta có khối lượng 12 viên là: 12 x 3 = 36g. Giả sử hao hụt 10%, cần iều chế lượng thuốc là: 36 x 110% = 39,6 g. Để dễ cân và tính toán, tiến hành iều chế 40 g. Công thức 1: 12 viên tá dược nguyên chất Với tỷ lệ PEG 4000 : PEG 400 là 90 : 10  Khối lượng PEG 4000: 40 x 90% = 36 g. Khối lượng PEG 400: 40 – 36 = 4 g.  Công thức: PEG 4000 36 g PEG 400 4g Công thức 2: 12 viên parcetamol + tá dược Chọn tỷ lệ paracetamol là 10-15%. Thực tế chọn tỉ lệ 10%.  Khối lượng paracetamol trong 1 viên: 40 x 10% = 4 g. Khối lượng tá dược: 40 – 4 = 36 g Với tỷ lệ PEG 4000 : PEG 400 là 90 : 10  Khối lượng PEG 4000: 36 x 90% = 32,4 g. Khối lượng PEG 400: 36 – 32,4 = 3,60 g.  Công thức: Paracetamol 4,00 g PEG 4000 32,40 g PEG 400 3,60 g 2.1.2. Kết quả thực nghiệm Tiến hành iều chế 12 viên ạn chỉ chứa tá dược và 12 viên ạn chứa paracetamol và tá dược theo phương pháp ổ khuôn (Mục 2.2.2). Kết quả ghi nhận ược như sau: - Nhiệt ộ ổ khuôn: 48oC-50oC - Khối lượng 12 viên tá dược: x = 29,97 g - Khối lượng 12 viên chứa paracetamol và tá dược: y = 29,92 g => Khối lượng paracetamol trong 12 viên ạn: p = y x 10% = 2,992 쎈 ‫ف‬쎈 ‫ـ‬쎈 ‫ف‬쎈 ‫ف‬쎈쎈 = => HSTT nghịch: F = = 1,016 ‫ف‬쎈쎈 => HSTT thuận: E = = = 0,98 ‫ف‬h 㤰 2.2. Điều chế 24 viên thuốc ạn 2.2.1. Xử lý công thức Khối lượng paracetamol trong một viên là 150 mg = 0,15 g  Khối lượng paracetamol trong 24 viên thuốc ạn: 0,15 x 24 = 3,6 g. Từ HSTT thuận E = 0,98, tính toán lượng tá dược cần thiết ể iều chế 24 viên thuốc ạn dựa trên công o thức: X = nxa Trong ó (1) n = 24 viên a = khối lượng viên tá dược nguyên chất = 쎈 ‫ف‬쎈 ‫ـ‬ = = 2,50g b = hàm lượng paracetamol trong một viên = 150 mg = 0,15 g Thay vào (1) ược X = 56,32 g. Với tỉ lệ PEG 4000 : PEG 400 = 90 : 10  Khối lượng PEG 4000: 56,32 x 90% = 50,69 g. Khối lượng PEG 400: 54,8 – 46,6 = 5,63 g.  Công thức iều chế 24 viên thuốc Paracetamol 3,6 g PEG 4000 50,69 g PEG 400 5,63 g ạn:  Giả sử hao hụt trong quá trình iều chế là 20%, công thức Paracetamol 4,32 g PEG 4000 60,83 g PEG 400 6,76 g iều chế 24 viên thuốc ạn: 2.2.2. Quy trình iều chế Công thức (ghi lại công thức theo yêu cầu ề bài) Phương pháp iều chế Điều chế 24 viên thuốc ạn - Vệ sinh khuôn: Lau khuôn bằng bông thấm cồn 90%, ể khô. Bôi trơn khuôn: Dùng bông thấm dầu parafin lau bên trong bề mặt khuôn. Úp ngược khuôn trong ngăn á tủ lạnh. Cân 6,75g PEG 400; 60,78g PEG 4000 trên chén sứ. Cân 4,32g paracetamol trên giấy cân. Đun cách thủy hỗn hợp tá dược trên bếp cách thủy 60°C ến tan chảy hoàn toàn, vừa un vừa khuấy kỹ bằng vảy inox (lưu ý khuấy nhẹ nhàng, tránh tạo bọt). Sau khi tá dược ã tan chảy hoàn toàn, cho toàn bộ 4,32g paracetamol vào chén sứ và khuấy kỹ bằng vảy inox (lưu ý nhiệt ộ không quá 60°C – dùng nhiệt kế ể kiểm tra). Khi paracetamol ã tan hết. Lấy chén sứ ra khỏi bếp cách thủy, ể nguội ến khi hỗn hợp trong chén sứ gần ông ặc (khoảng 48 – 50 ộ C). Tiến hành ổ hỗn hợp vào khuôn. Đổ vun. - Làm lạnh ở nhiệt ộ phòng (15 phút), hỗn hợp ã ông ặc trong khuôn, dùng dao cắt thừa. Úp ngược khuôn trong ngăn á tủ lạnh ể ông cứng hoàn toàn (khoảng 15 phút). Sau khi hỗn hợp ông cứng hoàn toàn, lấy khuôn ra, tháo khuôn lấy viên. Đóng gói, dán nhãn, bảo quản. (Cân khối lượng từng viên vừa iều chế. ể kiểm tra ộ ồng ều về khối lượng theo tiêu chuẩn Dược iển Việt Nam V) Cân 60,78g PEG 4000 6,75g PEG 400 trên chén sứ (1) Cân 4,32g Para trên giấy cân Làm lạnh ở nhiệt ộ phòng (15p) 2.3. Đánh giá chất lượng Cảm quan Bề mặt viên phải mịn, láng, không có vết nứt do làm lạnh quá nhanh hoặc do lóc khuôn quá sớm hay quá muộn, không có ngấn, có óm trắng hoặc sự kết tinh hoạt chất trên bề mặt viên. Khi cắt dọc và cắt ngang viên thuốc ể quan sát, mặt cắt phải ồng ều, không có hiên tượng óng cục hay lắng ộng hoạt chất. Kết luận: Đạt. Độ rã Yêu cầu thời gian tan rã ko ược quá 60 phút. Mô tả thiết bị sử dụng tại PTN: - Ống nhựa trong suốt, cao 60 mm, ường kính 50 mm. - Đĩa kim loại ặt bên trong ống có nhiều lỗ tròn, ường kính bên trong của ống nhựa, ường kính của ĩa gần tương ược giữ cố ương với ịnh bằng 3 kẹp kim loại cách ều nhau gắn vào thành ngoài ống bao. Thực hiện với 3 viên, mỗi bộ dụng cụ 1 viên, ặt ồng thời trong bể chứa 500 mL nước 37 oC, không khuấy trộn trong suốt thời gian rã, quan sát mỗi 10 phút. Thuốc ược coi là rã, khi áp ứng một trong những yêu cầu sau: a) Tan hoàn toàn b) Phân tách ra các thành phần tạo thành, rồi tập trung trên các bề mặt (các chất mỡ nóng chảy), chìm xuống áy (bột không tan) hay hòa tan trong nước (các thành phần hòa tan), hoặc có thể phân tán theo một hay vài cách nêu trên. c) Trở nên mềm, có thể biến dạng áng kể, không nhất thiết bị phân tách hoàn toàn ra các thành phần tạo thành, nhưng không có nhân rắn chiệu ược sức ép của ũa thủy tinh. Kết quả Viên 1: 30 phút Viên 2: 30 phút Viên 3: 30 phút Kết luận: Đạt 2.3.3. Độ ồng ều khối lượng Áp dụng theo tiêu chuẩn Dược iển Việt Nam V (phương pháp I áp dụng cho thuốc viên nén, thuốc ạn, thuốc trứng, thuốc dán). Tiến hành : Chọn ngẫu nhiên 20 viên, tính khối lượng trung bình. Không ược có quá 2 ơn vị có khối lượng nằm ngoài giới hạn chệnh lệch so với khối lượng trung bình quy ịnh ( ối với thuốc ạn là 5%) và không ược có ơn vị nào có khối lượng vượt gấp ôi giới hạn ó. Kết quả 2,45 2,46 2,47 2,45 2,46 2,45 2,46 2,46 2,47 2,47 2,46 2,45 2,43 2,43 2,43 2,45 2,43 2,45 2,46 2,43 Khối lượng trung bình: X = 2,451  Với khoảng chênh lệch cho phép là ± 5% áp dụng theo tiêu chuẩn dược iển V, ta có giới hạn khối lượng ược chấp nhận của 1 viên thuốc ạn là: 2,328 - 2,574g Kết luận: Đạt  tiêu chuẩn ồng ều về khối lượng vì không có viên nào có khối lượng nằm ngoài giới hạn cho phép. 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH a) Tại sao không làm lạnh khuôn trong ngắn ông tủ lạnh? Làm lạnh khuôn trong ngăn ông tủ lạnh sẽ tạo ngấn trên viên thuốc ạn, ồng thời khiến sự co rút giữa trong và ngoài viên ạn không ồng ều dẫn ến hiện tượng tim sâu b) Nếu cho paracetamol vào ở nhiệt ộ > 60oC thì xảy ra hiện tượng gì? Paracetamol bị phân hủy bởi nhiệt ộ cao và/hoặc nhiệt ộ trong thời gian dài thành hợp chất quinon có màu hồng. c) Tại sao phải ổ vun? PEG khi ông ặc sẽ co rút thể tích, làm hụt viên thuốc ạn nên cần phải ổ vun. d)Tại sao giữa chừng phải mang cắt phần thừa, sao không ể ông ặc luôn rồi cắt? Cắt phần thừa khi viên ạn còn mềm, nếu ể ông mới cắt thì viên bị cứng, sẽ khó cắt hơn, dễ làm bể bề mặt cắt và làm lõm mặt. e) Thuốc ạn paracetamol trong bài có cấu trúc gì? Paracetamol tan trong tá dược là PEG nên thuốc ạn này có cấu trúc dung dịch. f) Nguyên tắc chọn hàm lượng paracetamol trong viên ạn? Chọn hàm lượng paracetamol trong khoảng 10-15% viên, vì: - Nếu hàm lượng paracetamol quá lớn (>15%), do cấu trúc viên nạ là dung dịch, paracetamol tan nhiều vào PEG làm viên không ịnh hình ược. - Để tính HSTT, ta có công thức F = [x - ( y - p )]/p với p là khối lượng paracetamol trong 12 viênạn. Nếu p quá nhỏ ( khối lượng vanillin cân = 0,01 x 100/10 = 0,1 g. 3 Phân chia lượng nước trong công thức: 2 - Lượng nước ể nghiền trộn ibuprofen: 2 mL; - Lượng nước hòa tan saccarose: khoảng 25 mL; - Lượng nước hòa tan Na benzoate: khoảng 10 mL; - Lượng nước dùng ể tráng becher 1, 2, 3 và tráng cối 3 lần: khoảng 30 mL; => Lượng nước dùng ể ngâm Na CMC: 100 – (2 + 25 + 10 + 30): khoảng 30 mL. Đề bài có thể yêu cầu thay ổi một số thành phần sau: - Ibuprofen: tính lại lượng Tween 80 và lượng nước. - Saccarose: ộ tan của saccarose trong nước là 1:0.5, tức 1 phần nước hòa tan ược 2 phần saccarose. Trong công thức hiện tại ã sử dụng 25 mL nước ể hoàn tan saccarose, lượng nước này ã dư so với lượng saccarose trong công thức (20g). Nếu lượng saccarose tăng quá nhiều (>50 g) thì mới cần thay ổi lượng nước ể pha dd saccarose. - Thay sorbitol dạng rắn thành sorbitol dạng dung dịch 70%. Khi tính toán lượng nước ngâm Na CMC phải trừ lượng nước có trong dung dịch sorbitol. - Tăng lượng vanillin. Lưu ý khối lượng vaniilin có cần sử dụng bột 10% hay không. 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 2.1. Điều chế hỗn dịch ibuprofen Công thức (ghi lại công thức theo yêu cầu ề bài) Phương pháp iều chế B1: Cân tất cả các hóa chất theo úng khối lượng có trong công thức. B2: Ngâm 0,3g NaCMC trong bercher 50ml chứa khoảng 20ml nước cất, ể yên cho trương nở, khuấy ều bằng ũa thủy tinh (ly 1). B3: Hòa tan lần lượt 0,1g dinatri edetat, 0,2g acid citric, 0,1g natri benzoat, 6g sorbitol và 20g saccarose trong bercher 50ml với khoảng 40ml nước. Đun cách thủy. Cho ly 1 vào hỗn hợp trên bếp cách thủy, khuấy ều bằng ũa thủy tinh (ly 2). B4: Hòa tan 0,1g bột vanilin 10% trong khoảng 5ml nước (ly 3). B5: Nghiền mịn 4,06g ibuprofen trong cối chày ã ược tiệt trùng bằng bông thấm cồn 90%, thêm dần nước cất, nghiền trộn với ibuprofen ể tạo thành khối nhão (khoảng 20ml nước cất). (Lưu ý ối với CT2: Cân 0,2g tween 80 trên mặt kính ồng hồ, cho một lượng ibuprofen vừa ủ lên mặt kính ồng hồ ể trộn và vét kỹ ể lấy hết lượng tween 80 có trên mặt kính ồng hồ xuống cối chày. Sau ó tiến hành tương tự với CT1) B7: Cho từ từ ly 2 vào cối chày, khuấy ều bằng chày. Cho ly 3 vào cối chày, khuấy ều. Chuyển toàn bộ hỗn hợp trong cối vào chai ã ược ánh dấu thể tích (vạch 100ml), tráng dụng cụ, thêm nước vừa ủ 100ml. Dán nhãn, bảo quản. Cân 0.3g Na CMC trong becher 50ml (1) Cân 0,1g dinatri edetat, 0,2g acid citric, 0,1g natri benzoat, 6g sorbitol; 20g saccarose Thêmkhoảng 20mlnướccất Cân 4,06g ibuprofen trên giấy cân Hòatanvào becher50ml vớikhoàng 40mlnướccất Cân 0.1g bột vanilin 10% trên giấy cân Ngâm Na CMC ến trương nở NghiềnkỹTween 80 vàIbu Phối hợp (1) vào (2) trên bếp cách thủy Thêmnướccất, nghiềntrộntạo khốinhão Hỗn dịch Ibuprofen trong cối Hòatanbột vanilintrong becher50ml vớikhoảng 5mlnướccất 2.2. Đánh giá chất lượng hỗn dịch Cảm quan Nhận xét về màu sắc (trắng?), ộ ục, vị (ngọt?), mùi (mùi vanillin?), kích thước tiểu phân quan sát bằng mắt thường (to, nhỏ, kết tụ, ông vón?), vị trí tiểu phân (trên, dưới, lơ lửng?). Khả năng tái phân tán Nhận xét khả năng tái phân tán sau khi lắm nhẹ trong vài phút. Hệ số lắng - Cho hỗn dịch trong chai vòa ống ong. Đọc thể tích ban ầu V0 (L). - Để yên cho lắng hoàn toàn. Đọc thể tích phần cặn lắng bên dưới Vu (L). So sánh cảm quan, khả năng tái phân tán của 2 CT hỗn dịch Kết quả: CT1 CT2 Trắng Trắng Trong mờ Đục Ngọt Ngọt Mùi (mùi của Vanillin?) Vanillin Vanillin Kích thước tiểu phân quan sát bằng mắt thường (to, nhỏ, kết tụ, ông vón?) To, vón Nhỏ Vị trí tiểu phân (trên, dưới, lơ lửng?) Trên, một số lơ lửng Dưới Thời gian tái phân tán (giây) Không phân tán 15 giây Thể tích phần nổi/chìm Nổi 20 mL Chìm 15 mL Màu sắc (trắng?) Độ ục Vị (ngọt?) Ghi chú – Giải thích Kết luận: Hồn dịch theo CT2 ạt các yêu cầu về cảm quan và thời gian tái phân tán theo quy ịnh Dược iển. 2.3. Nhận xét-bàn luận Hỗn dịch có sử dụng NaCMC có các tiểu phân phân tán kích thước lớn hơn so với hỗn dịch không sử dụng NaCMC. Điều này có thể giải thích do chất gây treo natri carboxymethylcellullose có khả năng trương nở thành những tiểu phân có kích thước lớn, các tiểu phân này ục và lơ lửng trong nước, ồng thời làm tăng ộ nhớt hỗn dịch. Ở tất cả các hỗn dịch iều chế ược ều có lớp nổi lên màu trắng, bông và xốp cho thấy các hỗn dịch này không ạt chỉ tiêu cảm quan trong kiểm nghiệm hỗn dịch. Trong ó, các hỗn dịch có NaCMC có bề dày lớp nổi lên nhỏ hơn hỗn dịch không dùng NaCMC. Nguyên nhân: có 2 nhóm nguyên nhân trong trường hợp này • Từ chất gây thấm: hoạt chất sơ nước không ược thấm ướt ầy ủ do chất gây thấm tween 80 chưa ủ lượng phù hợp hoặc trong quá trình gây thấm hoạt chất ibuprofen ã không ược gây thấm tốt do thao tác thực hành. • Từ chất gây treo: tác nhân gây treo NaCMC không ủ hoặc kém hiệu quả do NaCMC trương nở chậm hay chưa trương nở hoàn toàn khi phối hợp. Về ộ phân tán của hỗn dịch: khả năng phân tán của hỗn dịch chứa NaCMC chậm hơn so với hỗn dịch không chứa NaCMC, ồng thời NaCMC làm tăng ộ sánh, nhớt của hỗn dịch. Do ó, khả năng phân tán của chất rắn vào pha phân tán ở hỗn dịch phụ thuộc vào nồng ộ chất gây treo là NaCMC, nồng ộ chất gây treo càng cao, hỗn dịch càng nhớt và càng cần nhiều thời gian ể phân tán hoàn toàn. Về hệ số lắng của hỗn dịch: ở các nồng ộ khác nhau của NaCMC, các hỗn dịch thu ược ều không lắng sau 2 giờ thử nghiệm, do dược chất bị nổi lên bề mặt hỗn dịch. Vì vậy việc ánh giá hệ số lắng của hỗn dịch không có ý nghĩa trong ánh giá ộ ổn ịnh của hỗn dịch này.  Tóm lại: sau khi tiến hành khảo sát các công thức và - ánh giá chế phẩm nhóm nhận thấy: Khả năng phân tán của hoạt chất sơ nước vào chất dẫn là nước phụ thuộc sự có mặt của chất gây thấm và chất gây treo. - Nồng ộ chất gây treo càng cao hỗn dịch càng nhớt và cần nhiều thời gian hơn ể phân tán. - Cần khắc phục hiện tượng dược chất nổi lên bề mặt: o Thăm dò tỷ lệ chất gây thấm tween 80. o Khảo sát nồng ộ chất gây treo NaCMC phù hợp. o Thực hiện thao tác gây thấm trong giai oạn nghiền ướt nên kỹ lưỡng và ảm bảo gây thấm ều dược chất. 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH a) Thành phần nào quan trọng nhất trong công thức iều chế hồn dịch ibuprofen? Tween 80 có vai trò chất gây thấm là quan trọng nhất do chuyển ibuprofen từ dạng sơ nước thành dạng thân nước, giúp ibuprofen phân tán ều trong pha ngoại. b) Các chất nào tạo ộ nhớt trong công thứciều chế hồn dịch ibuprofen? Na CMC, saccarose, sorbitol. c) Có thể sử dụng chất bảo quản khác trong công thức, ví dụ Nipagin M? Natri benzoate tan tốt trong nước (1:8) hơn so với Nipagin M (1:400). Nipagin giảm hoạt lực khi có mặt của chất diện hoạt không ion hóa như Tween 80 do tạo micelle. Vì vậy, sử dụng Nipagin M trong công thức này là không hợp lý. d) Độ tan của Ibuprofen theo pH? Ibuprofen tan tốt trong môi trường acid. pH càng tăng, ộ tan càng giảm. Ibuprofen phân hủy ở pH>10. 18 e) Tại sao một số tiểu nhóm xảy ra trường hợp hỗn dịch Ibuprofen CT 1 có các tiểu phân lắng xuống áy Do nghiền quá mịn Ibuprofen hoặc do rửa dụng cụ không kỹ, trong ống ong có dính Tween 80. f) Tại sao phải ngâm Na CMC trước khi un? Na CMC là một dẫn xuất cellulose, có tính chất trương nở trong nước. Nếu không ngâm trước với nước lạnh mà un ngay, Na CMC chưa kịp trương nở hoàn toàn ã gặp nhiệt, nhanh chóng ông vón lại và không tan ược nữa. g) Kiến thức về dạng bào chế, cac sản phẩm tương tự trên thị trường Hỗn dịch là dạng thuốc lỏng ể uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa ít nhất một dược chất rắn không hòa tan ều dưới dạng tiểu phân mịn hoặc cực mịn trong chất dẫn là nước hoặc dầu. Hỗn dịch có thể lắng xuống áy và khi lắc phải phân tán ều thành dạng huyền phù ổn ịnh trong một thời gian ủ ể lấy ra liều theo úng quy ịnh. Hỗn dịch có thể chứa chất hoạt ộng bề mặt, chất tăng ộ nhớt nhằm duy trì trạng thái phân tán ều và ngăn cản hiên tượng các chất lắng xuống bị óng bánh và trở nên rắn chắc. Hỗn dịch uống có thể chứa chất bảo quản kháng khuẩn, chất chống oxy hóa và các tá dược thích hợp khác như chất phân tán, chất tạo hương, chất tạo màu, chấ làm ngọt, chất ổn ịnh. Các chất trong thành phần bào chế của hỗn dịch phải ạt tiêu chuẩn Dược iển hoặc tuân thủ các tiêu chuẩn hiên hành của cơ quan có thẩm quyền Tùy theo hình thức cảm quan chia làm 2 loại: - Dạng hỗn dịch có thể dùng ngay: là chất lỏng ục hay thể lỏng có một lớp cặn ở áy chai, khi kawcs nhẹ cặn này phải ược phân tán ều trở lại trong chất dẫn - Dạng bột hoặc cốm ể pha hỗn dịch: trước khi sử dụng, chuyển thành hỗn dịch bằng cách lắc với một lượng chất dẫn phù hợ. Thuốc tiêm hỗn dịch không ược tiêm tĩnh mạch và không ược tiêm tủy sống  Sản phẩm tương tự trên thị trường: Brufen h) Thông tin về cảm quan, ộ tan, tương kị và vao trò của từng chất trong công thức Ibuprofen Tính chất: bột kết tinh trắng hay tinh thể không màu. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol 96% và trong ether. Tan trong dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. Vai trò: là hoạt chất chính, có tác dụng hạ sốt, giảm au, kháng viêm. Na CMC: bột trắng hoặc gần trắng, không mùi, không vị, dạng bột thô. Có khả năng hút ẩm khi ược làm khô. Thực tế không tan trong aceton, ethanol (95%), ether và toluene. Dễ phân tán trong nước ở moi nhiệt ộ tạo dung dịch keo. Tạo phức chelat với ion hóa trị 2,3 trong môi trường acid hoặc base. Tăng ộ nhớt, tăng ộ ổn ịnh, chống kết tinh 19 Saccarose: bột kết tinh trắng hay tinh thể trắng hoặc không màu, không mùi và có vị ngọt. Rất dễ tan trong nước ( ộ tan 1:0,5 ở 20oC), khó tan trong ethanol 96%, là chất gây treo, tăng ộ nhớt và tạo ộ ngọt cho chế phẩm Sorbitol: bột kết tinh trắng hay gần như không màu, hút ẩm mạnh, có vị dễ chịu, mát, ngọt bằng 0,50,6 ộ ngọt của saccarose. Rất dễ tan trong nước ( ộ tan 1:0,5 ở 20 oC), thực tế không tan trong ethanol 96%. Sorbitol là tá dược có tác dụng ngăn sự kết tinh ường trên nắp chai (nồng ộ 15-30%), tăng ộ nhớt, tạo vị ngọt cho chế phẩm. Acid citric: bột kết tinh trắng hay tinh thể hay dạng hạt không màu, không mùi, không vị, vị chua, rất dễ tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%. Có vai trò iều vị (nồng ộ 0,2-3%) hoặc ệm pH (nồng ộ 0,1-2%) Natri benzoate: bột kết tinh hay hạt màu trắng, hơi hút ẩm, không mùi hoặc hơi có mùi của benzoin, vị mặn ngọt khó chịu, dễ tan trong nước, hơi tan trong ethanol 90%. Có tính kháng khuẩn ược sử dụng làm chất bảo quản kháng khuẩn với nồng ộ 0,02-0,5% Dinatri edetat: bột kết tinh trắng, không màu, vị hơi chua. Tan trong nước với tỉ lệ 1 phần dinatri edetat tan trong 11 phần nước, tan nhẹ trong ethanol 95%. Được sử dụng làm chất bảo quản kháng khuẩn với nồng ộ 0,01-0,1% Vanilin: bột tinh thể hay tinh thể hình kim màu trắng hoặc vàng nhạt, vị ngọt, mùi vani. Khó tan trong nước (ở 20oC dộ tan 1:100), dễ tan trong ethanol 96%, tan trong dung dịch kiềm loãng, tan trong glycerol (1:20). Là tá dược tạo mùi vị dễ chịu, che dấu mùi vị khó chịu của tá dược hay hoạt chất, giúp dễ uống. Tween 80: Mùi ặc trưng, vị hơi ắng, ở 25oC, Tween 80 là chất lỏng như dầu màu vàng, tan ược trong nước và ethanol, không tan trong dầu khoáng và dầu thực vật. Thuộc nhóm chất diện hoạt không ion hóa, HLB 15.0, vai trò là chất nhũ hóa nhũ tương D/N, là chất gây thấm trong hỗn dịch (nồng ộ thấp từ 0,05-0,5%). Nước tinh khiết: Chất lỏng trong suốt, không màu không mùi, không vị. Là chất dẫn giúp phân tán ều dược chất. i) Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm theo chuyên luận hỗn dịch thuốc (DĐVNV) và chuyên luận “ibuprofen oral suspension) trong USP40 DĐVNV • Yêu cầu chung: hỗn dịch khi ể yên thì ược chất rắn phân tán có thể tách riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán ồng nhất trong chất dẫn khi lắc nhẹ trong 1p-2p và giữ nguyên trạng thái ó trong vài phút 20 • Yêu cầu cảm quan, pH, ịnh tính, ịnh lượng, sai số, thể tích và các yêu cầu kĩ thuật khác: phải ạt yêu cầu kỹ thuật chung của từng loại thuốc và theo quy ịnh trong chuyên luận riêng • Hỗn dịch dùng tiêm hoặc nhỏ mắt: phải áp ứng yêu cầu về thử ộ vô khuẩn (phụ lục 13.7_ và yêu cầu về kích thước tiểu phân cũng như cac quy ịnh theo chuyên luận chung. Hỗn dịch nhỏ mắt không ược phân phối và sử dụng nếu có dấu hiểu óng bánh hoặc kết khối. • Bột hoặc cốm dể pha hỗn dịch: phải áp ứng yêu cầu hcung của thuốc bột (phụ lục 1.7) hoặc thuốc cốm (1.8) • Độ hòa tan: yêu cầu ược chỉ ra trong chuyên luận riêng. Phương pháp thử ược ghi trong chuyên luận phép thử ộ hòa tan. USP40 • Định tính: SKLM, UV hoặc IR • Định lượng: hàm lượng hoạt chất ạt trong khoảng 90-110% hàm lượng ghi trên nhãn • Độ phân rã: sau 60 phút, không ít hơn 80% ibuprofen • Thể tích thực: • pH: trong khoảng 3,6-4,6 • Giới hạn tạp liên quan: không vượt quá 0,25% ạt yêu cầu theo quy ược hòa tan ịnh KEM DICLOFENAC 1% 1. CÔNG THỨC - Kem diclofenac có cấu trúc nhũ tương: + Pha N: nước tinh khiết, diclofenac diethylamin, propylen glycol, nipagin M + Pha D: dầu paraffin, sáp ong, cetostearyl alcol + Chất nhũ hóa: Tween 80 - Công thức iều chế 100 g kem diclofenac 1% theo CT1 (pha D 15%) và CT2 (pha D 25%): Khối lượng (g) CT1 1 CT2 1 1 Diclofenac diethylamin 3 Hoạt chất chính 1,16 1,16 2 Sáp ong Tăng ộ cứng, tăng khả năng nhũ hóa 2,0 3,3 3 Dầu parafin Dung môi cho pha D 9,9 16,4 4 Cetostearyl alcol Chất nhũ hóa, làm mềm, tăng ộ nhớt 3,1 5,3 5 Propylen glycol Tăng tính thấm, giữ ẩm cho da 15,0 15,0 6 Tween 80 Chất nhũ hóa, tăng ộ tan 1,0 1,0 7 Nipagin M Chất bảo quản 0,2 0,2 67,6 57,6 8 STT Nước tinh khiết 4 Nguyên liệu Dung môi cho pha N Vai trò 21 Ghi chú 1 CT1 có tỉ lệ pha D là 15% => Tổng khối lượng của sáp ong, cetostearyl alcol và dầu paraffin là 100 x 15% = 15 g. Với tỉ lệ sáp ong : cetostearyl alcol : dầu paraffin = 0,5 : 0,8 : 2,5 => Khối lượng sáp ong: 15 x 0,5 / (0,5 + 0,8 + 2,5) = 2,0 g. Khối lượng cetostearyl alcol: 15 x 0,8 / (0,5 + 0,8 + 2,5) = 3,1 g. Khối lượng dầu paraffin: 15 – (2 + 3,1) = 9,9 g. 2 CT2 có tỉ lệ pha D là 25% => Tổng khối lượng của sáp ong, cetostearyl alcol và dầu paraffin là 100 x 25% = 25 g. Với tỉ lệ sáp ong : cetostearyl alcol : dầu paraffin = 0,5 : 0,8 : 2,5 => Khối lượng sáp ong: 25 x 0,5 / (0,5 + 0,8 + 2,5) = 3,3 g. Khối lượng cetostearyl alcol: 25 x 0,8 / (0,5 + 0,8 + 2,5) = 5,3 g. Khối lượng dầu paraffin: 25 – (3,3 + 5,3) = 16,4 g. 3 Tính toán hàm lượng diclofenac diethylamin trong công thức dựa trên chuyên luận “diclofenac gel” của Dược iển Anh BP2013, theo ó hàm lượng diclofenac diethylamin phải quy về hàm lượng diclofenac natri. 1 mg diclofenac natri tương ương với 1,1609 mg diclofenac diethylamin. Vậy 100g chế phẩm thuốc mỡ Diclofenac 1% có chứa 1,16 g diclofenac diethylamin. 4 Lượng nước phải cân úng: CT1 có tỉ lệ pha D là 15% => Khối lượng pha N là: 100 x 85% = 85 g => Khối lượng nước: 85–(1,16 + 15 + 1 + 0,2)= 67,54 g. CT2 có tỉ lệ pha D là 25% => Khối lượng pha N là: 100 x 75% = 75 g => Khối lượng nước: 75–(1,16 + 15 + 1 + 0,2)= 57,54 g. 2. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU CHẾ 2.1. Điều chế kem diclofenac Công thức (ghi lại công thức theo yêu cầu ề bài) Phương pháp iều chế Lưu ý: Ở mỗi bước tiến hành áp dụng với số lượng cân tùy theo công thức áp dụng Đong thể tích nước úng theo công thức, un cách thủy trong bercher 100ml (bercher 1). B1: Cân ong nguyên liệu theo công thức (lưu ý cân tween 80 và propylen glycol vào bercher 250ml (2), cân dầu parafin vào bercher 250ml (3), cân cetostearyl alcol và sáp ong bằng giấy cân). B2: Cho diclofenac diethylamin, nipagin M vào bercher 2, dùng ũa thủy tinh khuấy ều ể hòa tan trên bếp cách thủy, cho từ từ nước nóng từ bercher 1 vào, khuấy ều, duy trì ở nhiệt ộ 70 ộ C (kiểm tra bằng nhiệt kế) (4). B3: Cho cetostearyl alcol và sáp ong vào bercher 3, un cách thủy cho ến khi tan chảy hoàn toàn, duy trì ở nhiệt ộ 65 ộ C (5) B4: Cho từ từ (4) vào (5), thiết lập chương trình khuấy 900 vòng/phút trong vòng 10 phút cho máy khuấy. B5: Tiếp tục khuấy nhẹ bằng ủa thủy tinh ến khi còn ấm. Cân 10g cho vào ống nghiệm. 22 Nhận xét: - Sự gia tăng nhiệt ộ làm gia tăng tốc ộ hòa tan của diclofenac diethylamin. Sự có mặt của tween 80 làm gia tăng tốc ộ hòa tan của diclofenac diethylamin. Tween 80 giúp gia tăng tốc ộ hòa tan của nipagin M. 2.2. Đánh giá chất lượng Cảm quan Nhận xét về màu sắc (trắng?), ộ ục, thể chất (mềm, cứng?), sự tách lớp, sự bắt dính khi bôi lên da. Độ dàn mỏng - Độ dàn mỏng S1: sử dụng 2 phiến kính, mỗi phiến 20x20 cm, dùng xi-lanh cân 1 g kem diclofenac vào giữa phiến kính 1, nhẹ nhàng ặt phiến kính 2 lên sao cho không ể lại bọt khí. Để yên trong 1 phút, o ường kính vòng tròn tản ra của kem d1 = 9,70 cm.  Tính toán trên CT: S1 = пd12/4 (cm2)= 73,9 cm2 - Độ dàn mỏng S2: tiếp tục ặt lên phiến kính 1 một quả cân khối lượng 200 g. Để yên trong 1 phút, o ường kính tản ra của kem d2= 8,27 (cm). Tính toán trên CT: S2 = пd22/4 = 53,7 (cm2). Độ dàn mỏng của kem bằng hiệu số giữa 2 lần: S = S1 – S2 = 73,9 - 53,7 = 20,2 (cm2). • Lưu ý: thực hiện trên cùng một phiến kính. • Ý nghĩa của ộ dàn mỏng: tỷ lệ pha dầu càng lớn, ộ dàn mỏng càng nhỏ, thể chất thuốc mỡ càng cứng và ngược lại, tỷ lệ pha dầu càng nhỏ, ộ dàn mỏng càng lớn và thể chất thuốc mỡ càng mềm. ánh giá ộ dàn mỏng cho chúng ta biết ược tính chất cứng, ặc hay mềm, lỏng của thuốc mỡ nhằm lựa chọn công thức phù hợp dựa trên mục ích sử dụng (VD: kem bôi da chống nắng luôn có 23 thể chất lỏng, ộ dàn mỏng lớn ề có thể dàn lớp mỏng trên da tốt, kem bôi da trị lang ben thì có thể chất ặc, ộ dàn mỏng nhỏ ể khu trú hoạt chất trên da tại vùng cần có tác dụng). ( ộ dàn mỏng không nói lên thuốc mở ó có tác dụng tốt hay xấu). Độ bền vật lý - Đặt hai ống nghiệm ã lưu mẫu ở tuần trước vào máy thử ộ bền, nhiệt ộ 45 oC. - Quan sát mỗi 15 phút, ghi nhận thời iểm kem bắt ầu tách lớp và thời iểm kem tách ược một lớp nước dày 1 cm dưới áy ống nghiệm. Nhận xét: tỷ lệ pha dầu lớn hơn thuốc mỡ sẽ có ộ bền trong iều kiện thí nghiệm cao hơn thuốc mỡ có tỷ lệ pha dầu thấp hơn. Kết quả: CT1 CT2 Trắng Trắng Độ ục Đục Đục Thể chất (mềm, cứng?) Mềm Mềm Sự tách lớp ban ầu Không Không Có Có 31,76 21,03 15 phút 20 phút 3h 3,5h Màu sắc (trắng?) Sự bắt dính khi bôi lên da Độ dàn mỏng (cm2) Thời iểm bắt ầu tách lớp Thời iểm tách ược lớp nước dày 1 cm Ghi chú – Giải thích Kết luận: CT2 ạt các yêu cầu chất lượng của thuốc mềm. 3. LƯU Ý VÀ GIẢI THÍCH a) Tại sao nước không ược tính vừa ủ mà phải cân chính xác? Vì kem có cấu trúc nhũ tương, pha D và pha N phải ược khuấy trộn liên tục ể tạo nhũ tương. Nếu nếu thêm nước sau cùng sẽ làm hư kem do tách lớp, phá vỡ cấu trúc nhũ tương ã hình thành. b) Tại sao cần phải duy trì nhiệt ộ pha D là 60oC và pha N 65oC? Nhiệt ộ của pha N cần cao hơn nhiệt ộ pha D 3-5 oC vì pha N nguội nhanh hơn pha D. Nếu nguội thì sẽ không phát huy ược tác dụng khi phối hợp với pha D. c) Nếu thay ổi tỷ lệ pha D và các thành phần trong pha D thì ảnh hưởng như thế nào ến ộ dàn mỏng? Nếu thay ổi tỷ lệ pha D thì ộ dàn mỏng thay ổi tỷ lệ nghịch. Nghĩa là nếu tỷ lệ pha D tăng, ộ dàn mỏng giảm. 24 Nếu thay ổi tỷ lệ Dầu parafin (lỏng) trong pha D nhưng tỷ lệ toàn pha D không ổi thì ộ dàn mỏng thay ổi tỷ lệ thuận. Nghĩa là nếu tỷ lệ Dầu Parafin tăng, ộ dàn mỏng tăng. Nếu thay ổi tỷ lệ sáp ong và cetostearyl alcol (rắn) trong pha D nhưng tỷ lệ toàn pha D không ổi thì ộ dàn mỏng thay ổi tỷ lệ nghịch. Nghĩa là nếu tỷ lệ sáp ong và cetostearyl alcol tăng, ộ dàn mỏng giảm. d) Kiến thức về dạng bào chế, các tính chât và vai trò của từng chất trong công thứcKiến thức về dạng bào chế: dạng thuốc có thể chất mềm, ồng nhất dùng ể bôi lên da và niêm mạc nhằm gây tác dụng tịa chỗ hoặc ưa dược chấ thấm qua da và niêm mạc, làm tròn hoặc bảo vệ Tính chất và vai trò của từng chất theo công thức Hoạt chất Vai trò Diclofenac diethylamin Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng, hút ẩm nhẹ Dễ tan tron methanol, ethanol 96% hơi tan trong nước, khó tna trong aceton Dạng muối diclofenac diethylamin rất ít tan trong nước, tan tốt trong Hoạt chất chính dầu Sáp ong Cetostearyl alcol Tăng ộ cứng, tăng khả năng nhũ hóa của các tá dược nhũ hóa, tăng ộ ặc, ộ chảy của thuốc mỡ Thành phần pha dầu Chất nhũ hóa ổn ịnh, làm mềm da, tăng ộ nhớt Thành phần pha dầu, Dầu parafin Thành phần pha dầu Giúp iều hcinhr thể chất của thuốc mỡ Propylenglycol Giữ ẩm cho da, tăng tính thấm của thuốc mỡ. Thàn phần pha nước, dung môi hòa tan diclofenac diethylamin Chất giữ ẩm Chất nhũ hóa diện hoạt thân nước tạo nhũ tương D/N. Tăng ộ tan của diclofenac diethylamin và nipagin M. Tween 80 25 Thể chất dẻo, rắn, không tan trong nước, nóng chảy 62-65oC, tỉ trọng 0,95-0,96 g/cm3 Dạng hạt, vảy, giống khối sáp, hơi vàng, không tan trong nước, dễ tan trong ether, ethanol 95% và ether dầu hỏa Nóng chảy 49-56oC. Không tan trong nước Dạng lỏng, màu trắng, không mùi vị Không tan trong nước, ít tan trong alcol, tan trong dung môi không phân cực, ồng tan với mọi tỉ lệ dầu béo Tỷ trọng (20 ộ C): 0,84-0,89 g/cm3 Chất lỏng nhớt, không màu, mùi, vị ngọt. Hỗn hòa với nước, hòa tan tinh dầu nhưng không hỗn hòa với dầu béo Chất lỏng sánh màu vàng, mùi ặc trưng. Hỗn hòa với nước, alcol, ethyl acetat, không tan trong dầu béo và parafin lỏng Tỷ trọng 1,1 g/cm3 Nipagin M Chất bảo quản Chất rắn, ít tan trong nước lạnh, dễ tan trong nước nóng Dễ tan trong cồn 95%, propylenglycol Tan trong nước nóng, ít tan trong nươc lạnh Nước cất v Môi trường phân tán Chất lỏng trong suốt, không màu, không mùi, không vị 26 THUỐC ĐẠN PARACETAMO L 1. Chú ý khi điều chế? 2. Nêu và phân tích 2 yếu tố thuộc về kỹ thuật điều chế có ảnh hưởng đến kết quả và hệ số thay thế (HSTT) của paracetamol so với hỗn hợp tá dược trong thực tập? 3. Những thông số cơ bản để tính HSTT của thuốc đạn, ghi lại HSTT của các nhóm và vì sao lại khác nhau? 4. Trình bày và ghi lại 3 yếu tố khác nhau trong thử độ rã lý thuyết và thực tế thuốc đạn? 5. Có thể sử dụng para hàm lượng 20% và 5% để xác định hệ số thay thế không? 6. Vẽ mô hình thử độ rã viên paracetamol như trong thực tập 7. Nêu 1 lưu ý trong công đoạn điều chế thuốc đạn mà có ảnh hưởng đến độ đồng đều hoạt chất 8. Nêu sự liên quan giữa công thức bào chế và cấu trúc hóa lý của dạng bào chế, phương pháp phối hợp hoạt chất vào tá dược, chỉ tiêu về độ rã của thuốc đạn trong thực tập? 9. Nêu và phân tích một trình tự cân (hoặc 1 thủ thuật pha chế) nếu không thực hiện đúng sẽ ảnh hưởng đến tỷ lệ các thành phần trong sản phẩm đã thực hiện trong thực tập ? 10. Tính chất ưu nhược điểm của 2 loại tá dược PEG 400 và PEG 4000 11. So sánh thuốc đạn trong thực tập với hai chế phẩm có trên thị trường về cấu trúc và thành phần. 12. Nêu 3 nhược điểm của công thức thuốc đạn Paracetamol trong thực tập? Khắc phục. 13. Tại sao phải xác định HSTT: 14. Yếu tố ảnh hưởng đến độ rã của thuốc đạn: 15. Yếu tô ảnh hưởng đến đô đều khối lượng của thuốc đạn: 16. Yêu cầu của một tá dược thuốc đạn: 17.Ba trường hợp không cần tính HSTT: 18.So sánh cảm quan và thể chất của viên tá dược với viên có hoạt chất. Nếu dùng tá dược thần dầu có khác biệt gì không KEM DICLOFENAC 1. Nhược điểm của dạng bào chế nhũ tương so với các dạng bào chế khác 2. 2 nguyên nhân ảnh hưởng trực tiếp đến độ đồng đều dàn mỏng và khả năng tách lớp? 3. Vai trò của tween 80 – nêu 3 chất thay thế? 4. Mô tả chi tiết giai đoạn phối hợp pha Dầu và pha Nước khi điều chế thuốc mỡ? 5. Thêm các hiện tượng của nhũ tương. 6. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ dàn mỏng của thuốc mỡ. Mục đích 7. So sánh pp khảo sát sự tách lớp shock nhiệt với 1 pp khác 8. Yếu tố ảnh hưởng độ bền thuốc mỡ HỖN DỊCH IBUPROFEN 1.Trình bày 1 công đoạn sử dụng nhiệt độ trong pha chế hỗn dịch (thuốc mỡ/ Thuốc đạn). Vai trò của nhiệt độ? 2.Vì sao phải vừa sử dụng sorbitol vừa sử dụng saccharose để làm tăng độ nhớt, bỏ bớt được không? 3.Nêu 2 thành phần quan trọng trong hỗn dịch Ibuprofen 4.Trong công thức hỗn dịch, nếu thay Tween 80 bằng 1 chất khác có được không? Nếu được thì có thể thay bằng chất gì? 5.Các yếu tố ảnh hưởng đến độ phân tán và độ lắng của hỗn dịch Ibuprofen 6.Tại sao phải dùng độ phân tán và độ lắng để chọn công thức pha hỗn dịch. 7.Các yếu tố làm tách lớp Ibuprofen 8.Nhãn hỗn dịch cần lưu ý gì? 9.Hỗn dịch Ibuprofen được xem tốt nhất khi độ ổn định như thế nào? Viết công thức và giải thích. 10. Nêu 2 yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng hỗn dịch trong quá trình điều chế 11. Viết công thức đ/c 100ml hỗn dịch Ibuprofen nồng độ 30mg/1ml. 12. Nguyên nhân và cách khắc phục hiện tượng nỗi bông trong điều chế hỗn dịch THUỐC ĐẠN PARACETAMOL - - - - - 1. Chú ý khi điều chế? Lau sạch khuôn bằng bông thấm cồn 90 độ, không sấy khuôn vì sẽ làm sai thể tích khuôn. Bôi trơn khuôn bằng dầu parafin để dễ lấy thuốc ra khỏi khuôn. Không làm lạnh khuôn trong tầng đông tủ lạnh: vì làm lạnh khuôn trên tầng đông tủ lạnh sẽ tạo ngấn trên viên thuốc đạn, đồng thời khiến sự co rút giữa trong và ngoài viên thuốc đạn không đều dẫn đến hiện tượng tim sâu Khi đun hỗn hợp tá dược gồm PEG 400 và PEG 4000, vừa đun vừa khuấy, nhưng tránh khuấy quá mạnh tay, tạo nhiều bọt khí để dễ quan sát quá trình tan của hỗn hợp tá dược. Đảm bảo nhiệt độ của hỗn hợp 60 độ thì paracetamol sẽ bị phân hủy tạo hợp chất quinon có màu hồng. Khuấy kĩ trong quá trình đun. Khi paracetamol tan hết, ngừng đun hỗn hợp, chờ đến khi hỗn hợp đạt 48 độ (gần nhiệt độ đông đặc của paracetamol) thì đổ hỗn hợp vào khuôn. Không nên đổ vào khuôn khi hỗn hợp còn quá nóng: vì hỗn hợp co rút nhiều gây giảm thể tích nhiều. Đổ vun khi đổ vào khuôn: vì PEG khi đông đặc sẽ co rút làm giảm thể tích của viên thuốc, nên nếu không đổ vun sẽ làm thuốc không đạt đủ hàm lượng. Khi đổ phải đổ nhanh và liên tục. Cắt phần thừa của thuốc khi thuốc chưa đông cứng hoàn toàn: Vì khi thuốc đã đông đặc thì cắt phần thừa sẽ làm bề mặt viên thuốc bị bể, không láng mịn, không đạt yêu cầu đồng đều khối lượng và có thể làm nứt viên thuốc. 2. Nêu và phân tích 2 yếu tố thuộc về kỹ thuật điều chế có ảnh hưởng đến kết quả và hệ số thay thế (HSTT) của paracetamol so với hỗn hợp tá dược trong thực tập? Nhiệt độ đổ khuôn khác nhau: vì khi nhiệt độ đổ khuôn khác nhau thì khối lượng thuốc đổ vào trong khuôn khác nhau dẫn đến hệ số thay thế cũng khác nhau. Thời điểm cắt bằng mặt: khi cắt bằng mặt quá sớm thì thuốc vẫn còn có thể co rút gây thiếu hụt thể tích, còn khi cắt quá trễ (khi thuốc đã đông cứng hoàn toàn) thì bề mặt có thể bị bể, không láng, viên thuốc bị nứt, ảnh hưởng đến khối lượng của từng viên thuốc gây sự khác biệt về hệ số thay thế. 2. Những thông số cơ bản để tính HSTT của thuốc đạn, ghi lại HSTT của các nhóm và vì sao lại khác nhau? Công thức tính hệ số thay thế: ‫ݕ‬u െሺെ ‫ݕ‬ F: hệ số thay thế nghịch  E = 1/F (E: hệ số thay thế thuận) x: khối lượng 12 viên đạn tá dược nguyên chất y: khối lượng 12 viên có pg dược chất + tá dược p: lượng dược chất trong 12 viên • - Hệ số thay thế của các nhóm N1: N2: N3: N4: • Có sự khác biệt do: Nhiệt độ đổ khuôn khác nhau Thời điểm cắt bằng mặt khác nhau - Thao tác, kỹ thuật tiến hành khác nhau 2. Trình bày và ghi lại 3 yếu tố khác nhau trong thử độ rã lý thuyết và thực tế thuốc đạn? Điều kiện Dược điển Điều kiện thực tế Nguyên tắc giống nhau: đặt viên thuốc trên một đĩa kim loại đục lỗ bên trong một ống rỗng, tất cả đặt trong một bể nước có nhiệt độ tương đương nhiệt độ cơ thể (37 oC) Bộ phận kim loại có 2 đĩa cách nhau 30 mm Chỉ có 1 đĩa kim loại Bồn chứa ít nhất 4 lít nước Bể chứa 500 mL nước Có gắn dụng cụ khuấy chậm và giữ thiết bị thử ở vị trí thẳng đứng, ngập 90 mm so với mặt nước. Không có dụng cụ khuấy trộn. Quan sát Xoay ngược thiết bị thử 10 phút một lần, tránh mỗi 10 phút. không để nhô lên khỏi mặt nước. Thử với ít nhất 6 viên Thử với 3 viên 3. Có thể sử dụng para hàm lượng 20% và 5% để xác định hệ số thay thế không? Không thể sử dụng paracetamol hàm lượng 20% và 5% để xác định hệ số thay thế, vì: - Với hàm lượng paracetamol quá lớn (>15%), paracetamol tan nhiều vào PEG tạo dung dịch, khi đông lại tạo khối dẻo không định hình được viên. - Để tính HSTT, ta có công thức F = [x - ( y - p )]/p với p là khối lượng paracetamol trong 12 viên đạn. Nếu p quá nhỏ ( thay tá dược thân nước bằng ta dược thân dầu - Cảm quan: Viên thuốc đục không đều màu do tá dược chưa hỗn hòa vào nhau => khuấy kĩ. Viên thuốc để lâu bị chuyển sang màu hồng do tính chất của para => thay đổi cấu trúc thuốc (thành dung dịch..) hay thêm chất chống oxi hóa như tocoferol, BTH,... 13. Tại sao phải xác định HSTT: Mục đích: Xác định lượng dược chất chiếm 1 thể tích tương đương 1 g tá dược khi đổ khuôn Ý nghĩa là đảm bảo hàm lượng dược chất trong từng viên thuốc đạt yêu cầu. Vì tá dược và hoạt chất có khối lượng riêng khác nhau (nếu tính theo cách đơn thuần là dược chất và tá dược theo tỉ lệ của công thức thì đổ viên sẽ bị thiếu thể tích, nếu đủ thì sẽ thừa hàm lượng hoạt chất => viên không đạt chất lượng) Vậy để đảm bảo chất lượng viên thuốc và đổ đầy khuôn thì ta phải tính HSTT. Từ HSTT ta có thể tính được lượng dược chất và tá dược cần để đổ viên thuốc đạn đạt yêu cầu về hàm lượng và thể tích. 14. Yếu tố ảnh hưởng đến độ rã của thuốc đạn: Yếu tố công thức: Tỉ lệ tá dược PEG4000;PEG400 Nếu tỉ lệ PEG4000 cao hơn tỉ lệ khảo sát làm viên khó rã hơn do thể chất viên cứng hơn còn ngược lại nếu PEG 400 nhiều hơn sẽ làm cho thể chất viên quá mềm Kĩ thuật bào chế: Sự khuấy trộn hh tá dược khi đun chảy không đều làm viên bị phân lớp nên ảnh hưởng đến độ rã. Nhiệt độ hh khi đổ. Kĩ thuật đổ khuôn. Điều kiện thử độ rã trong thực tập khó khăn hơn trong DĐ qui định 15. Yếu tô ảnh hưởng đến đô đều khối lượng của thuốc đạn: Kĩ thuật bào chế: Kĩ thuật đổ khuôn không đều, nhiệt độ khuôn khi đổ khuôn, kĩ thuật và thời gian cắt viên, khuôn khác nhau, nhiệt độ hh khi đổ khuôn. 16. Yêu cầu của một tá dược thuốc đạn: Nhiệt độ chảy thấp hơn 36.5℃, tuy nhiên một số tá dược có nhiệt độ chảy cao hơn vẫn được sử dụng cho một số trường hợp Khoảng nóng chảy nên nhỏ để đông rắn nhanh sau khi pha chế, tránh việc tách và kết tụ các tiểu phân dược chất rắn. Mặt khác khoảng chảy phải đủ lớn để bào chế đươc dễ dàng, đặc biệt ở qui mô công nghiệp Có khả năng co rút thể tích để dễ dàng lấy viên ra khỏi khuôn Có độ nhớt thích hợp để hh dễ chảy vào khuôn khi điều chế và tránh sự lắng động dược chất rắn đồng thời giúp khối thuốc lan tỏa nhanh, đều lên bề mặt hấp thu khi sử dụng Ổn định về mặt hoa học và lí học trong thơi gian bảo quan (không đổi màu, mùi hay khả năng phóng thích dược chất) Không tương kị với dược chất, thích hợp với nhiều loại dược chất Cho phép phóng thích dược chất tốt Hoàn toàn không độc, không gây kích ứng nơi đặt thuốc Thích hợp với các pp điều chế thuốc đặt Nếu là tá dược thân dầu thì cần thêm các yêu cầu sau: Chỉ số acid < 3 Chỉ số xà phòng hóa 200 - 245 Chỉ số iod < 7 17. Ba trường hợp không cần tính HSTT: Khối lượng riêng của dược chất bằng tá dược Hàm lượng hoạt chất < 50mg Điều chế bằng máy tự động ở qui mô công nghiệp 18. So sánh cảm quan và thể chất của viên tá dược với viên có hoạt chất. Nếu dùng tá dược thần dầu có khác biệt gì không? ● Màu của viên tá dược đục hơn so với màu của viên chứ hoạt chất, do para tan trong tá dược PEG nênthuốc đạn có cấu trúc dung dịch => viên có hoạt chất không khác lắm so với viên chứa tá dược ● Thể chất viên chứa tỉ lệ para càng nhiều thì càng mềm ● Viên có hoạt chất để lâu có màu hơi hồng do tính chất của para ● Nếu dùng tá dược thân dầu, para không tan trong tá dược thân dầu => thuốc đạn có cấu trúc hỗn dịch=> viên có hoạt chất sẽ khác hẳn so với viên chỉ chứa tá dược (viên có hoạt chất sẽ thấy những tiểu phân không tan) KEM DICLOFENAC 1. (có 3 câu trả lời, ko rõ câu hỏi lúc soạn nên tự xử dựa theo câu hỏi thi ) • Nhược điểm của 2 CT: 2 công thức kém bền, dễ tách lớp khi đun nóng Nhược điểm (đề không rõ nên Dơi nghĩ ý hỏi là ưu nhược điểm của nhũ tương) • Nhược điểm: đánh giá trên tỉ là pha dầu thuốc mỡ độ bền vật lý cao (tỉ lệ pha dầu càng cao) thì độ dàn mỏng càng thấp. Vì vậy không thể điều chỉnh tỉ lệ pha dầu khi mong muốn công thức có độ bền vật lý cao mà độ dàn mỏng cũng lớn. Khắc phục: giữ tỉ lệ pha dầu b% có thể thay thế tỉ lệ các thành phần trong pha dầu, tốc độ khuấy, thời gian khuấy để đánh giá lại. - • Ưu điểm: DẠNG BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG Cho phép phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược chất rắn chỉ tan trong một loại dung môi. Làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng điều trị vì dưới dạng nhũ tương, dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất, khi sử dụng sẽ có diện tích tiếp xúc lớn với các tổ chức của cơ thể. Đối với thuốc uống nhũ tương kiểu D/N, cho phép phối hợp các chất thân nước với các dược chất không tan trong nước như các loại dầu và nhiều dược chất không phân cực khác, phát huy tác dụng tốt của thuốc do chúng dễ được hấp thu hơn, che giấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng của dược chất đối với niêm mạc tiêu hóa. - - - Đối với thuốc tiêm nhũ tương D/N, có thể chế được thuốc tiêm chứa các dược chất không tan hoặc rất ít tan trong nước dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch. Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối hợp nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược thành các chế phẩm đồng nhất, có thể chất mềm, mịn màng, có tác dụng dịu đối với da, niêm mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo, đồng thời có thể điều khiển được tác dụng của thuốc trên bề mặt da, niêm mạc, hoặc tác dụng sâu ở các tổ chức dưới da bằng cách bào chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D. Đối với thuốc đạn, thuốc trứng chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối hợp đồng đều nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược, làm thành viên có độ bền cơ học đảm bảo, viên dễ tan rã, đảm bảo sự giải phóng hấp thu dược chất tốt khi đặt thuốc vào các hốc của cơ thể. Riêng đối với thuốc đạn có thể làm cho thuốc chỉ tác dụng tại chỗ đặt hoặc gây tác dụng toàn thân bằng cách chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D. Nhược điểm Nhũ tương là hệ phân tán cơ học, không đồng thể nên không bền, dễ bị tách lớp trong quá trình bảo quản. Việc phân liều nhũ tương thuốc sẽ không đảm bảo chính xác khi nhũ tương bị tách pha. 2. 2 nguyên nhân ảnh hưởng trực tiếp đến độ đồng đều dàn mỏng và khả năng tách lớp? - Tỷ lệ pha dầu, nước: Về độ dàn mỏng: tỷ lệ pha dầu càng lớn, độ dàn mỏng càng nhỏ, thể chất thuốc mỡ càng cứng và ngược lại, tỷ lệ pha dầu càng nhỏ, độ dàn mỏng càng lớn và thể chất thuốc mỡ càng mềm. đánh giá độ dàn mỏng cho chúng ta biết được tính chất cứng, đặc hay mềm, lỏng của thuốc mỡ nhằm lựa chọn công thức phù hợp dựa trên mục đích sử dụng - Nhiệt độ pha dầu nước (nhiệt độ pha nước luôn cao hơn pha dầu từ 3-5 độ): Trong quá trình điều chế nhũ tương, cần kiểm soát nhiệt độ hỗn hợp một cách thích hợp vì nhiệt độ tăng làm giảm sức căng liên bề mặt và độ nhớt tạo điều kiện cho sự nhũ hóa nhanh hơn và dễ hơn. Nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp sẽ đưa đến sự ngưng tụ các tiểu phân làm giảm chất lượng của nhũ tương 3. Vai trò của tween 80 – nêu 3 chất thay thế? • Vai trò Chất nhũ hóa, tạo nhũ tương D/N • 3 chất thay thế: trong sách phần nhũ tương tìm chất nhũ hóa cho nhũ tương D/N, t mất sách rồi nên k dở được, đứa nào dở dùm t được k? 4. Mô tả chi tiết giai đoạn phối hợp pha Dầu và pha Nước khi điều chế thuốc mỡ? - Đặt pha dầu bên dưới cánh khuấy, đế kê phù hợp và điều chỉnh vị trí cánh khuấy ở trung tâm bercher, không để cánh khuấy chạm trúng thành bercher, khởi động máy trộn với tốc độ 200 vòng/phút. - Khi nhiệt độ pha nước chênh hơn pha dầu khoảng 5 độ thì nhắc pha nước ra khỏi bếp và phối hợp với pha dầu. Chú ý rót pha nước vào pha dầu thật nhanh và không để bercher chạm vào cánh khuấy. - Tăng dần tốc độ từ 200 lên 900 vòng/phút trong 2 phút đầu - Giữ tốc độ 900 vòng/phút đến khi hỗn hợp trong becher đặt lại - Hạ tốc độ từ 900 vòng/phút xuống đến 200 vòng/ph, để máy tiếp tục khuấy cho đến khi đủ 10 phút thì tắt - Lưu mẫu vào ống nghiệm (8 g), phần còn lại đóng chai và dán nhãn, bảo quản. 5. Thêm các hiện tượng của nhũ tương. - Sự lên bông: sự liên kết yếu giữa các giọt chất lỏng pha phân tán nhưng vẫn ngăn cách nhau bởi một lớp mỏng của pha liên tục, nhũ tương có thể trở về trạng thái phân tán đều khi lắc. Sự lên bông có thể khơi mào cho sự kết dính. - Sự nổi kem hay sự lắng cặn: các giọt của pha phân tán hay khối kết bông bị tách ra dưới ảnh hưởng của trọng lực tạo thành một lớp nhũ tương có nồng độ đậm đặc ở phía trên (sự nổi kem) hoặc phía dưới (sự lắng cặn). - Sự kết dính: các giọt của pha phân tán kết dính thành giọt có kích thước lớn hơn giọt ban đầu và nếu tiếp tục sẽ dẫn đến sự tách pha. Nếu có sự kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hoàn toàn và không hồi phục được. - Ngoài các hiện tượng trên còn có hiện tượng đảo pha. Nguyên nhân của hiện tượng đảo pha thường là do sự tương tác của các thành phần trong công thức làm phá vỡ hoặc thay đổi tính chất của chất nhũ hóa. 6. Bằng thực nghiệm cho thấy các yếu tố ảnh hưởng đến độ dàn mỏng của thuốc mỡ. Mục đích Tỉ lệ pha dầu Kỹ thuật, thao tác khi tiến hành khảo sát độ dàn mỏng Tốc độ, thời gian khuấy Nhiệt độ khi phối hợp 2 pha Trong đó 3 yếu tố quan trọng nhất là: tỉ lệ pha dầu, tốc độ khuấy, kỹ thuật thao tác khi kiểm nghiệm độ dàn mỏng. *Mục đích: Xác định độ dàn mỏng để đánh giá về thể chất đặc hay lỏng, mềm hay cứng của thuốc mỡ dựa trên tỉ lệ pha dầu (thực nghiệm) trong công thức. Diện tích tản ra càng lớn thì thể chất càng mềm. đánh già được khả năng thấm qua da của thuốc mỡ. 7. So sánh: với pp lão hóa cấp tốc Giống: khảo sát tại phòng thí nghiệm. Đều sử dụng yếu tố nhiệt độ Khác: PP Shock nhiệt PP lão hóa cấp tốc Đơn giản Phức tạp Chỉ trải qua 1 mức nhiệt cao (48oC) Không khảo sát ở nhiệt độ thấp Kém chính xác hơn Trải qua 6 chu ký gia giảm nhiệt độ Khảo sát ở nhiệt độ cao và thấp theo chu kỳ Chính xác hơn 8. Yếu tố nào ảnh hưởng đến độ bền thuốc mỡ? - Tỷ lệ pha dầu - Nhiệt độ phối hợp 2 pha - Lực phân tán (tốc độ khuấy) - Thời gian khuấy HỖN DỊCH IBUPROFEN 1. Trình bày 1 công đoạn sử dụng nhiệt độ trong pha chế hỗn dịch (thuốc mỡ/ Thuốc đạn). Vai trò của nhiệt độ? - Hòa tan Natri benzoate, dinatri edetat, saccarose: tăng tốc độ hòa tan và độ tan. 2.Vì sao phải vừa sử dụng sorbitol vừa sử dụng saccharose để làm tăng độ nhớt, bỏ bớt được không? - Không thể bỏ được vì trong hỗn dịch Sorbitol có vai trò là chất điều vị, ngoài ra còn ngăn cản sự kết tinh của đường trong nắp chai, thường phối hợp với glycerin với tỉ lệ nhất định. 3.Nêu 2 thành phần quan trọng trong hỗn dịch Ibuprofen - Chất gây thấm Tween 80 - Chất gây treo: Na CMC - Chất gây thấm Tween 80: Ibuprofen là hoạt chất có bề mặt sơ nước nên cầm sử dụng thêm chất gây thấm để làm giảm sức căng bề mặt giữa 2 pha rắn – lỏng, giúp hoạt chất có thể thấm ướt và phân tán đều trong chất dẫn là nước tạo thành hỗn dịch đồng nhất. - Chất gây treo Na CMC: giúp làm tăng độ nhớt của môi trường phân tán, ổn định môi trường giúp Ibuprofen phân tán đều và tạo hỗn dịch bền hơn.. 4.Trong công thức hỗn dịch, nếu thay Tween 80 bằng 1 chất khác có được không? Nếu được thì có thể thay bằng chất gì? Có thể thay thế Tween 80 bằng một chất gây thấm khác với điều kiện: - Chất đó phải có tính chất tương tự Tween 80: thân nước, có khả năng gây thấm - Phải uống được, nồng độ 0,3% -> Có cần nồng độ như Tween 80 hay không hay chỉ cần trong giới hạn cho phép theo quyển hanbook tá dược là được? Điều cần thiết là đảm bảo thể tích cho 1 đơn vị đóng gói là 5 ml và 1 đơn vị 80 ml. - Không tương ky với các thành phần khác trong công thức Các chất gây thấm có thể thay thế Tween 80 là: Pluronic F68, Tween 20, Propylen glycol. 5.Các yếu tố ảnh hưởng đến độ phân tán và độ lắng của hỗn dịch Ibuprofen - Nghiền quá mịn hay nghiền quá thô - Ibuprofen chưa thấm ướt hoàn toàn trong quá trình khuấy trộn, thao tác quá mạnh làm bọt khí bám lên bề mặt phân cách, tiểu phân ibuprofen bị bám vào làm cho tỷ trọng nhẹ hơn nên nổi lên trên. Chất gây treo trương nở chưa hoàn toàn - Độ nhớt của môi trường phân tán. 6.Tại sao phải dùng độ phân tán và độ lắng để chọn công thức pha hỗn dịch. - Độ phân tán đặc trưng cho hỗn dịch ảnh hưởng đến độ bền, khả năng phân liều, sinh khả dụng của hỗn dịch. - Tốc độ lắng để đánh giá độ bền, độ ổn định của hỗn dịch vì người sử dụng tự phân tán khi sử dụng và hoạt chất cần được phân tán đều trong hỗn dịch. Vậy nếu tốc độ lắng quá nhanh, độ phân tán hoạt chất trong hỗn dịch không đều thì ảnh hưởng đến sự phân liều không chính xác. - Chất gây thấm làm giảm sức căng bề mặt giữa pha rắn và pha lỏng làm cho dược chất rắn dễ thấm chất lỏng hơn. Các micel hoặc tiểu phân của chúng hấp phụ lên bề mặt sơ nước của tiểu phân chất rắn và tạo ra lớp áo thấm nước bao bọc những tiểu phân rắn. - Chất gây treo: Làm tăng độ nhớt chất dẫn, làm tiểu phân rắn bền hơn trong chất dẫn. 7.Các yếu tố làm tách lớp Ibuprofen Kích thước tiểu phân Tính thấm của dược chất Độ nhớt của môt trường phân tán Sự tương tác giữa các bề mặt tiêủ phân Các chất điện giải, pH, bảo quản… Lực phân tán Thời gian phân tán Tốc độ khuấy trộn 8.Nhãn hỗn dịch cần lưu ý gì? LẮC TRƯỚC KHI DÙNG, ghi rõ hàm lượng hoạt chất/ đơn vị phân liều KỸ 9.Hỗn dịch Ibuprofen được xem tốt nhất khi độ ổn định như thế nào? Viết công thức và giải thích. Độ ổn định tốt nhất là khi để yên, các hợp chất rắn phân tán có thể tách lớp riêng nhưng phải trở lại trạng thái phân tán đều trong chất dẫn và khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1-2 phút và vẫn giữ nguyên trạng thái phân tán đều trong vài phút. - Hệ thức Stokes: V = - Nhũ tương càng bền khi vận tốc tách lớp càng nhỏ V: vận tốc tách ra các tiểu phân pha phân tán (cm/s) r: bán kính của cách giọt chất lỏng d 1 – d2: hệ số tỉ trọng giữa hai pha : độ nhớt của môi trường phân tán g: gia tốc trọng trường 10. Nêu 2 yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng hỗn dịch trong quá trình điều chế - Kỷ thuật nghiền ibuprofen với Tween 80 phải nhẹ nhàng để tránh tạo bọt. - Ngâm Na CMC :Cho Natri CMC cho vào becher, thêm khoảng 30 ml nước vào và ngâm 30’ để Natri CMC trương nở hoàn tòan.. 11. Viết công thức đ/c 100ml hỗn dịch Ibuprofen nồng độ 30mg/1ml. Ibuprofen 3g Saccarose 40g Sorbitol70% 10 g Glyceron 3g Gôm xanthan 0,15 g Acid citric 0,2 g Natri benzoate 0,1 g Dinatri edetat 0,1 g Chất mùi 1 ml Tween 80 0,45 g Nước cất vđ 100ml 12. Nguyên nhân và cách khắc phục hiện tượng nỗi bông trong điều chế hỗn dịchNguyên nhân: - Khi nghiền mịn dược chất rắn để có thể phân tán đồng nhất trong môi trường liên tục sẽ làm thay đổi bề mặt tự do làm hệ không bền về dược động học. Các tiểu phân rắn có khuynh hướng tạo thành khối kết tụ liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu tạo hiện tượng nổi bông. - Ibuprofen chưa thấm ướt hoàn toàn chất dẫn trong giai đoạn tạo khồi nhão. Thao tác quá mạnh làm tạo bọt khí bám lên bề mặt phân cách giữa 2 pha, tiểu phân Ibuprofen bị bám vào làm cho tỉ trọng nhẹ hơn nên nổi lên trên - Do chất gây treo trương nở chưa hoàn toàn hay độ nhớt môi trường chưa đạt yêu cầu. Khắc phục: - Nghiền kĩ Ibuprofen ở giai đoạn nghiền ướt để Ibuprofen thấm ướt hoàn toàn. - Khi nghiền trộn Ibuprofen và phân tán vào chất dẫn nên nghiền nhẹ nhàng tránh tạo bọt khí. - Ngâm gôm xanthan đủ thời gian đê chất này trương nở hoàn toàn trước khi phối hợp. CÂU HỎI CÔ VÂN 1: Hãy viết công thức của 1 viên thuốc ạn sau khi xác ịnh hệ số thay thế E Paracetamol 0,15g Tá dược v 2,5g Tỷ lệ PEG4000:PEG400 = 9:1, HSTT thuận E=1,07 Câu 2: Tính toán và viết công thức không hao hụt, hao hụt 15%) Không hao hụt: Paracetamol 3,6g Tá dược v iều chế 24 viên thuốc Hao hụt: 60g ạn (cho 2 trường hợp: Paracetamol 4,14g Tá dược v 69g Câu 3: Mô tả cách iều chế thuốc ạn. • Tiệt trùng khuôn bằng cồn 90, ể khô tự nhiên. • Bôi trơn khuôn bằng dầu parafin, úp ngược ể tủ lạnh (mặt có lỗ thuốc ạn úp xuống dưới) • Cân tá dược theo khối lượng trong công thức, chú ý cân PEG 400 trước, sau ó cân tiếp 4000 vào cùng 1 chén sứ. • Đun cách thủy hỗn hợp tá dược ến tan chảy hoàn toàn, khuấy ều, khuấy kĩ. • Thêm paracetamol vào khuấy ến khi para tan hoàn toàn (lưu ý nhiệt ộ tính tam suất ( 0.5g talc tương ứng 99.5g cốm) Lt = 100g, Thực tế: m cân ược. Tổng khối lượng áng kể) *CT có tá dược treo là saccarose thì i cân tổng lượng saccarose của cả td ộn và td treo KẾT QUẢ ĐỘ LẮNG Thời gian phân tán CT1 50s CT2 21s CT3 5s CT4 5s ều Vo 5 phút 10 phút 15 phút 20 phút 25 phút 30 phút ĐỘĐẮNG 25 23 22,5 22 21 20,5 18 25 23 23 23 23 23 23 25 24 23,5 21 20 19 18 25 ml 25 ml 25 ml 24,5 ml 24,5 ml 24 ml 24 ml Mùi Người thử nghiệm 1 Người thử nghiệm 2 Người thử nghiệm 3 Người thử nghiệm 4 Người thử nghiệm 5 Người thử nghiệm 6 +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + +++ ++ ++ + + + + + + + + Cách tiến hành a) Độ phân tán: Cân 4g chế phẩm cho vào cốc có mỏ, thêm 20 ml nước cất. Khuấy kỹ, ghi lại thời gian t khi cốm đã phân tán đều. Công thức 3, ghi nhận t = 5s. b) Độ lắng: Phần đã phân tán cho vào ống đong, thêm nước đến vạch 25 ml. Ghi lại thể tích phần lắng sau mỗi mốc thời gian 5 phút, 10 phút, 15 phút, 20 phút, 25 phút, 30 phút. c) Độ đắng: Chọn 6 sinh viên (không bị bất thường vị giác) để thử độ đắng. Ở mỗi công thức, cân 1g cốm phân tán trong 15ml nước cất. Người thử nghiệm cho 5ml hỗn dịch vào miệng ngậm 10s. Sau đó súc miệng, nghỉ 5 phút và thử tiếp các công thức còn lại. Nhận xét Thời gian phân tán: CT4 = CT3 < CT2 < CT1 - CT2 ông lắng trong quá trình khảo sát; CT1 và CT4 ít kh thay đổi trong 5 phút đầu tiên; CT3 và CT4 lắng nhanh trong 5 phút đầu tiên. - Giải thích: - Các yếu tố ảnh hưởng: Khảo sát trong bài thực tập là tá dược gây treo. Ngoài bài thực tập: lực phân tán Độ đắng Hỗn dịch điều chế vẫn còn đắng, tùy theo mỗi người thì độ đắng lại khác nhau. - ông thức 4 ít đắng C nhất, thời gian phân tán trung bình và ông quá nhanh. Kết luận: chọn kh CT4 Một số cách cải thiện công thức Vậy công thức cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg cần có thêm: Tá dược treo có tác dụng mạnh nhằm giúp phân tán dược chất để tạo thành hỗn dịch chỉ bằng cách lắc. Ở đây có 2 tá dược có thể chọn là: natri carboxymethyl cellulose, ôm xanthan. óm chọn natri carboxymethyl cellulose (Na g Nh CMC) vì nếu chọn ôm xanthan thì cần phải gia nhiệt hoặc khuấy mạnh, hoặc để lâu ôm xanthan g cho g trương nở, ngoài ra Na CMC còn là tá dược rã cho công ức. th BÀI 3: VIÊN NÉN PARACETAMOL 500MG I. CÔNG THỨC Công thức 400 viên paracatamol 500 mg Hàm lượng Hàm lượng 1 viên 325 1 viên 500 (mg) (mg) Khối lượng các thành phần cho 400 viên (g) CT1 (tinh ngô) Thành phần Paracetamol 325 500 Avicel PH101 20 30,8 Tinh bột ngô 20 CT4 bột CT2 CT3 (tinh bột mì) (lactose) 200 (81,25% khối lượng) (Avicel 101) 12,32 12,32 Tinh bột mì 12,32 30,8 Lactose 12,32 Avicel PH101 12,32 Tinh bột mì (nấu hồ 10%) 10 15,4 6,16 Natri starch glycolat (LT) 22 33,8 6,76 + 6,76 Aerosil 200 0,5 0,8 0,32 Magnesi stearat 2,5 3,8 1,52 Cách tính toán: Tính toán pha chế 400 viên nén chứa 500mg para [ ĐỀ CÓ THỂ THAY ĐỔI HÀM LƯỢNG PARA HOẶC TỔNG SỐ VIÊN PHA CHẾ _ TAM SUẤT TỪ CÔNG THỨC GỐC TRANG 21 – g trình tt] 1 Para = 0.5 * 400  Cân, trộn, xát + sửa hạt -> m cốm 2 Avicel = 30.8*10^-3 * 400 thực tế thu ược = 3 Tá dược ộn = 30.8*10^-3 * 400 m1 [gồm 1, 2, 3, 4 4 Tinh bột mì (10%) = 15.4*10^-3 * 400 = 6.16 g và 5(1)] mlt= [Tính lượng nước = 6.16 *90% / 237.56 g 10% = 55.5ml] 5 Natri starch glycolat - 6.76 tá dược rã nội trộn vào trước (1) ‸㌵ 㔶 - 喰 : tá dược rã ngoại (thêm vào sau phải tam suất) _ ㌳㌵‸ 6 Aerosil coi như tá dược trơn bóng = ‸㌳ 㔶 喰 7 Magne stearat = ㌳㌵‸ ‸ 㔶 喰 ㌳㌵‸ Công thức hoàn chỉnh: *CT có tá dược ộn là avicel thì CT1 i cân tổng lượng avicel của cả td ộn và td rã CT2 CT3 CT4 PH Độ ẩm (%) 0,64% 1,01% 1,46% Khối lượng cốm thu ược (g) 191,80 190,90 182,62 218,54 Natri strarch stearat (g) thực tế 6,76 + 5,46 6,76 + 5,46 7,76 + 5,40 6,76 + 6,22 Aerosil 200 thực tế (g) 0,26 0,26 0,26 0,29 Magne stearat 1,23 1,22 1,21 1,40 II. KIỂM NGHIỆM CỐM BÁN THÀNH PHẨM Chỉ tiêu ánh giá Độ ẩm cốm sau khi sấy (%) m cốm thu ược sau sấy (g) CT2 CT3 CT4 (tinh bột ngô) (tinh bột mì) (lactose) (Avicel PH 101) 0,64% 1.01% 1,93% 1,46 191,8 190,9 189,62 218,54 d trước gõ (g/ml) 0,51 0,55 0,54 d sau gõ (g/ml) 0,60 0,58 0,59 Chỉ số nén (%) Tỷ số Hausner 15 5,17 9,33 1,180 1,054 1,103 Tốc ộ chảy (g/s) 12,5 16,67 4,55 12,1951 Góc nghỉ (o) 26,510 27,620 29,250 33,250 0 0 0 0 1400 nm < Ф < 1700 nm 0 0 0 0 710 nm < Ф < 1400 nm 8,63 13,00 11,90 6,95 180 nm < Ф < 710 nm 60,36 67,55 64,40 54,90 125 nm < Ф < 180 nm 21,42 14,92 18,07 25,45 Ф < 125 nm 6,65 4,46 5.63 11,16 Ф > 1700 nm Phân bố kích thước cỡ hạt (%) CT1 Cách tiến hành  Đo tỉ trọng trước gõ: Cân 20g cốm, cho vào ống ong 50ml, nhấc ống mặt khăn 3cm thả ống ong 3 lần, ọc thể tích. Tính tỷ trọng theo CT: d = ong lên cách  Đo tỉ trọng sau gõ: Nhấc ống ong o tỷ trọng trước gõ lên cách mặt khăn 3cm, thả nhẹ ống ong xuống khăn, làm tương tự như vậy cho ến khi thể tích cốm trong ống ong không thay ổi nữa, ọc thể tích. Tính tỷ trọng theo CT: d =  Chỉ số nén (Carr’s Index) = (ds-dt)/ds  Chỉ số Hausner = ds/dt  Góc nghỉ (o) và tốc ộ chảy: Chuẩn bị khây, phễu inox khô sạch, cân 50g cốm cho vào phễu, dùng ầu ngón tay bịt kín ầu dưới phễu, nhất lên khỏi mặt khây khoản 3cm, bấm ồng hồ, thả ầu ngón tay, từ từ nhất ầu phểu lễn ể cốm tạo thành hình chóp, ngưng ồng hồ và xem thời gian khối bột chảy hết khỏi phễu. Dùng thước o ường kính và chiều cao của hình chóp, tính ược tan của góc nghỉ = 2h/d, suy ra góc nghỉ Nhận xét: - Độ ẩm: Tất cả các CT ều có ộ ẩm CT4 > CT3 (CT2?) -> lưu tính của CT 3 và CT4 là tốt nhất. Avicel và lactose có tính trơn chảy tốt. CT có lactose cải thiện góc nghỉ và chỉ số nén tốt nhất. - Tốc ộ chảy : CT3 < CT4 < CT1 < CT2 ???? - Góc nghỉ: CT 1, 2, 3 góc nghỉ ều nằm trong khoảng từ 25 – 30 ộ -> có ộ trơn chảy tố. CT4 nằm trong khoảng 30 – 40 có khả năng trơn chảy nhưng cần tá dược trơn. - Dải phân bố cỡ hạt của 4 CT ều có hình chuông chứng tỏ mẫu hạt có kích thước khá ồng nhất.Trong ó CT 2 và CT 3 có dải sự phaan bố ồng ều nhất. III. KIỂM NGHIỆM VIÊN NÉN THÀNH PHẨM Đồng ều khối lượng (mg) Độ cứng (N) Độ rã (giây) STT 1 CT1 CT2 CT3 CT4 CT1 CT2 CT3 CT4 CT1 CT2 CT3 CT4 610 610 630 640 112 92 102 93 30 36 90 30 2 610 620 630 640 131 97 107 94 30 36 95 30 3 610 600 630 630 110 73 130 90 30 36 106 30 4 610 630 650 630 126 75 117 91 30 36 110 30 5 600 620 650 630 121 83 117 93 30 36 110 30 6 610 630 650 640 118 85 130 92 30 36 113 30 7 610 620 650 630 121 90 120 95 8 610 620 650 630 123 72 138 95 9 620 620 650 640 132 110 124 93 10 600 620 640 630 110 97 118 90 11 610 620 650 640 12 620 620 630 630 13 610 630 650 630 14 610 630 640 640 15 600 630 640 640 16 610 630 650 640 17 620 620 650 630 18 620 610 650 630 19 610 620 640 630 20 620 610 650 640 Min 600 600 650 640 110 72 102 95 90 Max 620 630 630 630 132 110 138 90 113 TB 611 620 644 634,5 120,4 87,4 120,3 92,6 SD 31 8,04 8,21 5,09 12,20 10,82 1,83 Khoảng tham chiếu 8,02 30 36 30 9,32 ≥ 40N 615,4 ± 5% [584,63;646,17] 104 < 15 phút < 900 giây Nhận xét: v Cả 4 CT ều - ạt ồng ều khối lượng, RSD ều nhỏ. Cả 4 CT ều ạt yêu cầu ộ cứng.CT1 và CT3 có ộ cứng lớn nhất. Cả 4 CT ều ạt ộ rã. Tinh bột rã theo cơ chế trương nở; Avicel rã theo cơ chế mao dẫn và trương nở; lactose rã theo cơ chế hòa tan nên tương ối chậm. Thời gian rã TB CT1=CT4 < CT2 < CT3. Độ mài mòn CT1 CT2 CT3 CT4 (tinh bột ngô) (tinh bột mì) (lactose) (Avicel PH 101) 12,55 12,97 12,76 12,18 12,34 12,93 12,64 Độ mài mòn (%) 0,49 1,67 0,31 0,94 Khối lượng 20 viên trước khi o (g) Khối lượng 20 viên sau khi o (g) 12,23 12,68 12,98 12,74 12,18 12,5 12,93 12,40 Độ mài mòn (%) 0,41 1,42 0,39 2,67 Khối lượng 20 viên trước khi o (g) Khối lượng 20 viên sau khi o (g) 12,25 12,69 12,98 12,56 12,19 12.52 12,94 12,52 Độ mài mòn (%) 0,49 1,34 0,31 0,32 0,46 ± 0,04 1,47 ± 0,14 STT Khảo sát Khối lượng 20 viên trước khi o (g) Khối lượng 20 viên sau khi o (g) Lần 1 Lần 2 Lần 3 TB ± SD 0,34 ± 0,046 1,31 ± 1,13 Nhận xét: Đạt nếu do ó nên chọn CT3 2. 2. Thành phẩm: Tất cả các CT cốm ều ạt chỉ tiêu về ộ ồng ều KL, ộ cứng, ộ mài mòn và ộ rã theo tiêu chuẩn DDVN V. Nhưng CT 3 cho thấy nhiều ưu iểm ( ộ mài mòn, ộ cứng) Kết luận chung: Chọn CT3 Cách tiến hành Cải thiện công thức LÝ THUYẾT Mục ích tạo cốm: - Ngăn ngừa sự phân li của hỗn hợp bột - Cải thiện lưu tính - Cải thiện tính chịu nén - Tránh bay bụi (CND mới quan tâm) Tính chất Dạng bào chế Nang Hỗn dịch Ngăn ngừa sự PVP phân li của hỗn hợp bột Hồ tinh bột 10% Cải thiện Aerosil lưu Talc Phương pháp kiểm nghiệm Nén PVP Avicel PH101 tính Aerosil Tốc ộ chảy Mg staerat Góc nghỉ Khả năng sắp Tỉ trọng biểu kiến xếp hạt/phân bố (nén, Hausner) cỡ hạt Cải thiện tính chịu nén Tá dược ộn khảo Độ cứng sát Avicel PH101 Phân tán và ộ bền hỗn dịch Tá dược gây treo khảo Thời sát gian phân tán Độ lắng Bài 1 Nang Lactose: tá dược ộn, làm ầy viên. Độ trơn chảy tốt (Hausner: 1,18). Tương ối ít hút tá dược dính. Bài 2 Hỗn dịch Chức năng Hút tá dược dính Tạo hỗn dịch Độ nhớt thường dùng Na CMC Treo, dính Ít Chậm Vừa Gôm xanthan Treo, tạo gel Nhiều Chậm nhất Cao Na CCM Rã Nhiều nhất Nhanh Thấp Saccarose Độn, treo Ít Nhanh Thấp Bài 3: Nén Chức năng Hút tá dính thường dùng Tinh bột ngô Độn, rã Nhiều dược Tính chịu nén Kém Khả năng hút Lưu tính ẩm Cao Kém Hausner 1,42 Tinh bột mì Độn Nhiều Kém Cao 5%: rã Kém Hausner 1,52 Lactose Độn Ít Tốt Thấp Tốt Avicel PH101 Độn, treo, dính 5%: Rã Ít Tốt Cao Kém Hausner 1,41 Quy trình điều chế CÂU HỎI LÝ THUYẾT Câu 1: So sánh cốm pha hỗn dịch, cốm đóng nang, cốm viên nén (quy mô cỡ lô, màu sắc, mùi vị, phương pháp bào chế, tá dược dính, rã…) GIỐNG NHAU: - Đều có hoạt chất là paracetamol - Đều thực hiện bằng phương pháp xát hạt ướt. KHÁC NHAU: Quy mô cỡ lô Màu sắc Mùi vị Phương pháp bào chế Xát hạt Làm khô Sửa hạt Kiểm tra bán thành phẩm Cốm pha hỗn dịch Cốm đóng nang Cốm viên nén 100 đơn vị có hàm lượng 150 mg para Cam Cam Bằng tay – Rây 2,0mm Nhiệt độ 50 –> độ ẩm độ ẩm độ ẩm =10 Thuốc sát trùng 60- 90 Chiết xuất trong dược liệu Lên đến 85 Dung môi trong bao film Bất định Dung môi trong dịch tiêm truyền Bất định Dung môi trong dung dịch uống Bất định Dung môi trong sản phẩm bôi ngoài 60-90 + Tương kỵ: Trong môi trường acid, dung dịch ethanol có thể phản ứng với chất oxi hóa. Trong môi trường kiềm, có thể phản ứng với lượng dư aldehyd làm ậm màu hơn. Ethanol có thể phản ứng với một số thuốc và vật liệu bằng nhôm. - Bột PVP[5]: a t + Vai trò: Tá dược rã, tác nhân gây treo, tá dược dính, ộn viên nén, tá dược dính trong tạo cốm. + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng Tác nhân phân tán Tác nhân gây treo Tá dược dính, độn viên nén + Tương kỵ: sulfathiazole, sodium salicylate, chất khác. Nồng độ (%) Tới 5% Tới 5% 0,5-5% salicylic acid, phenobarbital, tannin, và các hợp - Dung dịch màu: tạo hình thức ẹp, hấp dẫn, phân biệt tránh nhầm lẫn. - Dung dịch mùi: Che lấp mùi vị không dễ chịu của hoạt chất, phối hợp với chất màu, chất iều vị tạo hiệu quả hấp dẫn người dùng. Lưu ý dung mùi i chung với nhau. Ví dụ: màu cam thì mùi cũng là mùi cam. - Lactose[5]: + Vai trò: Tá dược ộn, làm ầy cho viên nén/ nang. Tá dược ộn cho viên nén làm tăng khối lượng, thể tích của viên nén kèm cải thiện tính chịu nén, trơn chảy của hoạt chất. [6] + Nồng ộ thường sử dụng: + Tương kỵ: Amino acids, amfetamines, lisinopril. - Saccharose xay mịn[5]: + Vai trò: Tác nhân gây treo, tác nhân iều vị trong bài thuốc cốm pha hỗn dịch, tá dược dính cho viên nén, tá dược ộn cho viên nén/ viên nang, tác nhân làm tăng ộ nhớt, + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng Nồng độ (%) (kl/kl) Tác nhân điều vị 67 Tá dược dính cho viên nén (xát hạt khô) 2-20 Tá dược dính cho viên nén (xát hạt ướt) 50-67 + Tương kỵ: Saccharose có thể bị nhiễm kim loại nặng, vì vậy tương kỵ với một số chất, ví dụ: acid ascorbic. Tương kỵ với nhôm clorid. - Natri carboxymethyl cellulose[5]: + Vai trò: Tác nhân phân tán, ổn ịnh nhũ tương, tác nhân gây treo cho thuốc cốm pha hỗn dịch, tá dược rã cho viên nang/ nén, tá dược dính cho viên nén, tác nhân làm tăng ộ nhớt. + Nồng ộ sử dụng: Được sử dụng Tác nhân nhũ hóa Dung dịch uống Tá dược dính cho viên nén Nồng độ (%) 0,25 – 1% 0,1 – 1% 1 – 6% + Tương kỵ: dung dịch acid mạnh, muối ion sắt hoặc một số kim loại như nhôm, thủy ngân, kẽm, gôm xanthan. - Natri croscarmellose[5]: + Vai trò: Tá dược siêu rã cho viên nang/ viên nén. + Nồng ộ thường sử dụng: Ở viên nén, natri croscarmellose ược sử dụng cho quá trình nén trực tiếp và xát hạt ướt. Nồng ộ 5% (kl/kl) có thể ược sử dụng cho tá dược rã viên nén, mặc dù thông thường sử dụng 2%(kl/kl) cho quá trình nén trực tiếp, và 3% (kl/kl) cho quá trình xát hạt ướt. Viên nang: 10 – 25% Viên nén : 0,5 – 5 %. + Tương kỵ: tá dược háo ẩm như sorbitol, acid mạnh, muối sắt, hoặc một số kim loại như nhôm, thủy ngân và kẽm. - Natri starch glycolate[5]: + Vai trò: Tá dược rã cho viên nang/ nén. + Nồng ộ thường sử dụng: Nồng ộ thường sử dụng cho công thức từ 2 – 8%, nồng ộ tối ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường hợp 2% là ủ. + Tương kỵ: acid ascorbic. - Gôm xanthan[5]: + Vai trò: Tác nhân tạo gel, tác nhân ổn ịnh, tác nhân gây treo, tác nhân phóng thích kéo dài, tác nhân tăng ộ nhớt. + Nồng ộ thường sử dụng: + Tương kỵ: với tác nhân oxi hóa mạnh, natri CMC, nhôm hydroxid dạng gel khô, và một số hoạt chất như amitriptyline, tamoxifen, and verapamil. Chất hoạt ộng bề mặt anionic và amphoteric (nồng ộ trên 15%) có thể gây tủa gôm xanthan. - Tinh bột mỳ/ bắp[5]: + Vai trò: Tá dược ộn, rã trong viên nang/ nén. Tá dược dính trong viên nén. + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng Nồng độ (%) Tá dược độn (cho viên nang cứng) 5–75 Tá dược dính (cho viên nén trực tiếp) 5–20 Tá dược dính (phương pháp xát hạt ướt) 5–10 Tá dược rã (cho viên nén) 5–10 + Tương kỵ: Chất oxi hóa mạnh. Chất màu chứa iod + Độ nhớt: Tinh bột khoai >> tinh bột báng > tinh bột ngô Avicel PH 101[5]: + Vai trò: Tá dược ộn/ dính trong viên nang, nén. Tá dược rã trong viên nén. + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng Chất hấp phụ Chống dính Tá dược độn/dính trong viên nang Tá dược rã trong viên nén Tá dược độn/ dính trong viên nén Nồng độ (%) 20–90 5–20 20–90 5–15 20–90 + Tương kỵ: với tác nhân oxi hóa mạnh. - Talc[5]: + Vai trò: tá dược trơn bóng cho viên nén/ viên nang. + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng trong Bột bụi Glidant and tablet lubricant Hòa tan viên nén/ viêng nang + Tương kỵ: với hợp chất amoni bậc 4. Nồng độ (%) 90.0–99.0 1.0–10.0 5.0–30.0 - Magie stearat[5]: + Vai trò: tá dược trơn bóng cho viên nang và viên nén. + Nồng ộ thường sử dụng: viên nang và viên nén là 0,25 – 5% (kl/kl) + Tương kỵ: acid, kiềm mạnh, muối sắt. Tránh kết hợp với hợp chất có tính oxi hóa mạnh. Magie stearat không thể sử dụng trong các chế phẩm có chứa aspirin, một số vitamin và hầu hết muối alkaloid. - Aerosil:. + Vai trò: Tá dược trơn bóng cho viên nang/ nén, cốm. + Nồng ộ thường sử dụng: Được sử dụng Xịt Ổn định nhũ tương Tá dược trơn Tác nhân ngưng kết/ đông đặc + Tương kỵ: Các chế phẩm chứa diethylstilbestrol Nồng độ (%) 0.5–2.0 1.0–5.0 0.1–1.0 2.0–10.0 Viên nang 1. Lý luận và ề xuất lượng sử dụng cho từng tá dược dính[2]: - Do tỷ trọng biểu kiến của hạt thuốc thấp sẽ khiến cho tỷ trọng của khối bột thuốc thấp, khi óng vào nang sẽ không ủ hàm lượng hoạt chất nên ta phải tiến hành làm cốm ể tăng tỷ trọng cũng như tốc ộ chảy của hạt thuốc. a. Tá dược dính: Dùng tá dược dính mục ích: tạo môi trường trung gian giúp cho bột, hạt thuốc dễ dàng liên kết với nhau tạo thành khối khi nén thuốc vào nang. Có hai cách sử dụng tá dược dính là dùng tá dược dính ở trạng thái khô và trạng thái lỏng. Paracetamol tương ối bền với nhiệt và ẩm nên có thể dùng phương pháp xát hạt ướt ể tạo cốm. chúng ta áp dụng phương pháp xát hạt ướt nên dùng tá dược dính ở trạng thái lỏng. + Tá dược dính là dung dịch PVP 10%: • PVP có khả năng kết dính cao và khả năng phóng thích hoạt chất nhanh, sử dụng dung dịch PVP 10% trong cồn 70% ở nồng ộ 0,5 – 5%. • Lượng dung dịch PVP 10% trong cốm bán thành phẩm chiếm 3% (kl/tt) + Tá dược dính là hồ tinh bột 10%: • Ở ây ta có 2 tinh bột là tinh bột mỳ và tinh bột bắp. Cả 2 ều có khả năng trương nở trong nước ở nhiệt ộ thường. Ở nhiệt ộ cao hơn sự hồ hóa thì tạo thành dung dịch hồ tinh bột. Thường dùng với nồng ộ 5-25%. • So sánh giữ tinh bột mỳ và tinh bột bắp[3]: Nồng độ hồ Tinh bột sắn (mỳ) T(MNm-2) 0,12 Pf 0,94 BFI 0,25 Tinh bột bắp T(MNm-2) 0,06 %(kl/tt) 15 20 0,15 0,95 0,13 0,12 25 0,35 0,97 0,08 0,14 Ảnh hưởng của loại kết dính và nồng ộ lên ộ bền kéo chiếm ầy (packing fraction – Pf) Pf 0,72 BFI 0,41 0,87 0,35 0,89 0,48 (tensile strength - T) và phần Dựa vào bảng trên ta có thể thấy ở những nồng ộ khác nhau, ộ bền của tinh bột mỳ hơn hẳn so với tinh bột bắp. Ở ây nhóm lựa chọn tinh bột mỳ ể làm tá dược dính. • Lượng hồ tinh bột 10% trong cốm bán thành phẩm chiếm 10% (kl/tt) b. Tá dược ộn: Dùng tá dược độn với mục đích: làm tăng thể tích, khối lượng viên tới mức thích hợp để dễ tạo hình kèm theo cải thiện tính chịu nén, tính trơn chảy của hoạt chất. Ở đây cả nhóm thống nhất sử dụng lactose là tá dược được sử dụng phổ biến, tăng độ xốp và tăng bề mặt tiếp xúc giữa paracetamol với môi trường. Ngoài ra, lactose còn giúp làm rã, giải phóng hoạt chất tốt, gần như không hút ẩm 1. Mô tả quy trình óng nang với máy óng Nang bằng tay (MP 30) 1. Cho các viên vào khay tiếp nang (1). 2. Kéo trục cam (2) hướng về phía trước. 3. Lắp khay tiếp nang (1) vào máy. 4. Kéo núm khe trượt (3) ra ngoài. 5. Kéo trục cam (2) ra ngoài. 6. Đẩy núm khe trượt (3) vào trong. 7. Ấn mạnh cần nâng khay (4) xuống và giữ chặt ồng thời lấy khay tiếp nang ra. 8. Kéo trục cam (2) về phía trước. 9. Lắp khay tiếp hạt (bột) (5) vào máy. 10. Cho lượng bột ã cân trước (ứng với khối lượng 300 viên) vào khay tiếp hạt (bột) (5). Gạt bột vào thân nang. 11. Hạ bộ phận ƿa mang ầu nén (6). Khóa ƿa này vào úng vị trí. 12. Quay trục nén (7) theo chiều kim ồng hồ ể nén khối lượng bột trong nang. 13. Quay trục nén (7) ngược chiều kim ồng hồ ể lấy các ầu nén ra. Trả bộ phận ƿa mang ầu nén (6) về vị trí ban ầu. Tiếp tục gạt phần hạt (bột) thừa vào nang. 14. Lấy khay tiếp hạt (bột) (5) ra. Lắp khay tiếp nang (1) ( ang chứa nắp nang) vào máy. 15. Kéo núm khe trượt (3) ra ngoài. Hạ ƿa ép nắp nang (8) xuống và khóa lại. 16. Ấn nhẹ nhàng cần nâng khay (4) xuống. 17. Mở khóa ƿa ép nắp nang (8) và trả về vị trí cǜ. 18. Ấn núm khe trượt (3) vào. Ấn cần nâng khay (4) xuống. 19. Lấy khay tiếp nang (1). Lấy các viên nang ã óng thuốc ra khỏi khay. 20. Vệ sinh máy. 2. Vai trò từng bộ phận của máy óng nang bằng tay? TT Tên bộ phận Vai trò 1 Khay tiếp nang Cung cấp nang 2 Trục cam Giữ thân nang 3 Khe trượt Lựa chọn có nâng khay mang nắp nang hay không khi gạt cần nâng khay mang nắp nang 4 Cần nâng khay Khi kéo núm khe trượt (3) ra ngoài, gạt cần (4) sẽ giúp nâng khay mang nắp nang 5 Khay tiếp hạt (bột) Tiếp hạt (bột) 6 Đƿa mang ầu nén Mang ầu nén 7 Trục nén Khi quay trục nén theo chiều kim ồng hồ, các ầu nén ở ƿa số (6) sẽ nén khối bột trong thân nang Ngĕn không cho nắp nang i lên trong quá trình óng nắp nang 3. Nêu và phân tích một yếu tố ảnh hưởng ến lựa chọn cỡ nang trong công thức và một 8 Đƿa ép nắp nang yếu tố ảnh hưởng trong quy trình iều chế. - Hàm lượng hoạt chất và tá dược có trong công thức và tỷ trọng biểu kiến của cốm. - Sự phân bố cỡ hạt của cốm thu ược. 4. Mô tả cách xát hạt và sửa hạt bằng máy. Xát hạt ướt - Mở máy xát hạt ướt qua rây 2 mm, lấy mâm hứng cốm bên dưới. - Dùng tay tạo khối bột. - Mở cần ép ra, cho khối bột vào máy, ép cần xuống, thu cốm ướt trên khay. Sửa hạt - Mở máy sửa hạt, ặt rây 1 mm trên khay ựng. - Cho cốm ã sấy i qua máy sửa hạt, thu cốm trên rây 1 mm, lắc rây theo chiều kim ồng hồ, thu cốm qua rây trên khay ựng bên dưới. Lấy phần cốm không qua rây cho lại vào máy sửa hạt. - Tiếp tục làm theo quy trình trên tới khi tất cả cốm ra khỏi máy ều qua rây. - Cân khối lượng cốm thu ược. 5. Mô tả cách thử ộ rã viên nang theo DĐVN IV. Phương pháp thử 6. Mô tả cách xác ịnh chỉ số nén và tỷ số Hausner của cốm trong thực tập. Cho biết ý nghƿa của các chỉ số này. Nhận xét chỉ số nén và tỷ số Hausner của cốm trong thực tập. - Cân 50 g cốm, ổ nhẹ nhàng vào ống ong dung tích 100 mL. - Cầm ống ong giơ lên ộ cao khoảng 2,5 cm. Để ổng rơi theo chiều thẳng ứng 3 lần, mỗi lần cách nhau 2 giây. Đọc thể tích Vt và tính tỷ trọng trước gõ (dt = 50/Vt). - Tiếp tục gõ mạnh ống ong nhiều lần, vừa gõ vừa xoay tròn ống ong ến khi thể tích không ổi. Đọc thể tích Vb và tính tỷ trọng sau gõ (db = 50/Vb). - Tinh toán chỉ số nén (Carr index): CI = (1 – Vb/Vt)*100 - Tính toán tỷ số Hausner: HR = Vt/Vb - Chỉ số nén và tỷ số Hausner phản ánh lưu tính của cốm. Chỉ số nén Tỷ số Hausner Lưu tính 1-10 1,00-1,11 Rất tốt 11-15 1,12-1,18 Tốt 16-20 1,19-1,25 Trung bình 21-25 1,26-1,34 Có thể chảy 26-31 1,35-1,45 Kém 32-37 1,46-1,59 Rất kém > 38 > 1,60 Cực kém 7. Mô tả cách xác ịnh tốcộ chảy và góc nghỉ của cốm trong thực tập. Cho biết ý nghƿa của các chỉ số này. Nhận xét tốc ộ chảy và góc nghỉ của cốm trong thực tập. - Cân 50 g cốm. - Đặt phễu cách mâm hứng 3 cm. Dùng tay chặn ầu chuôi phễu. - Đổ cốm vào phễu. - Tính giờ ngay khi bắt ầu buông tay khỏi chuôi phễu. - Ghi nhận thời gian chảy. Tính tốc ộ chảy của cốm (g/giây) - Đo ườngkínhvà ộcaokhốicốmtrênmâm.Tínhtanŀ=2h/Dvàsuyragócnghỉŀ. - Tốc ộ chảy và góc nghỉ phản ánh lưu tính của cốm. ŀ < 200: rất hiếm gặp ŀ: 20-250: ộ trơn chảy rất tốt ŀ: 25-300: ộ trơn chảy tốt ŀ: 30-400: có khả nĕng trơn chảy nhưng cần tá dược trơn ŀ > 400: hạt khó trơn chảy, dễ dính máy 8. Nêu mục ích tạo hạt trong từng bài thực tập. - Nang: ngĕn sự phân li của hỗn hợp bột, tĕng tính trơn chảy tính chịu nén ể phân phối ều vào nang, tĕng ể có thể nén vào nang do bột paracetamol. - Hỗn dịch: ngĕn sự phân li của hỗn hợp bột. - Nén: ngĕn sự phân li của hỗn hợp bột, tĕng tính trơn chảy tính chịu nén 9. Mô tả cách xác ể phân phối ều vào cối, tĕng ể viên ạt ịnh ộ ẩm bằng máy o ộ ẩm hồng ngoại. - Chỉnh cân về vị trí cân bằng. - Cho 1 lượng cốm (0,5-0,8 g) lên ƿa cân - Nhấn START. Đợi ến khi ộ ẩm không thay ổi. Ghi nhận ộ ẩm. 10. Dựa vào các kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của 4 CT viên nang, hãy lựa chọn công thức nang tốt nhất. CT3,4 (có lactose) là công thức tối ưu hơn vì: - Có chỉ số nén cải thiện tốt sau khi thêm tá dược trơn (talc). - CT3,4 cần lượng lactose ộn ngoài ít hơn CT1,2, do ó tối ưu hơn. Nếu có quá nhiều lactose ộn ngoài, sự chênh lệch kích thước giữa hạt cốm và hạt lactose dễ dẫn ến hiện tượng phân ly, ảnh hưởng ến ộ ồng ều hàm lượng, ộ ồng ều khối lượng khi óng nang. 11. Từ công thức viên nang trong thực tập, hãy trình bày 1 vấn ề phải gặp trong quá trình iều chế và 1 vấn ề gặp phải trong ánh giá bán thành phẩm, từ ó cho biết nguyên nhân và hướng khắc phục. - Vấn ề trong quá trình iều chế: lượng tá dược dính (dung dịch PVP 10%) sử dụng chưa hợp lý (thiếu hoặc thừa) do mỗi tá dược ộn khảo sát có khả nĕng hút khác nhau nên lượng PVP sử dụng ở mỗi công thức sẽ khác nhau. Ngoài ra, việc nhận ịnh khối bột “ẩm vừa ủ” cần phải có kỹ nĕng và kinh nghiệm. Để khắc phục việc cho thiếu/thừa PVP tinh bột, cần phải tham khảo các tài liệu chuyên môn, các nghiên cứu ã thực hiện, ồng thời khảo sát nhiều lần ể có cái nhìn cụ thể về tính chất của mỗi tá dược ộn và sự tương tác giữa tá dược ộn với PVP. Hơn nữa, việc nhận ịnh khối bột “ẩm vừa ủ” cần ược ánh giá bởi một cá nhân nhằm thu - ược kết quả ồng nhất. Vấn ề trong ánh giá bán thành phẩm: Tất cả các cốm thu ược của CT1,2 và CT3,4 ều có chất lượng tốt cho việc óng nang: ộ ẩm, chỉ số nén, tỷ số Hausner và góc nghỉ ều nằm trong giới hạn cho phép. Tuy nhiên, trong quá trình khảo sát góc nghỉ có một số vấn ề cần xem xét lại. Các thao tác trong quá trình o hầu hết ều mang tính ước lượng và chưa có sự thống nhất chính xác: khoảng cách giữa chuôi phễu và mâm hứng, cách cố ịnh phễu, thời iểm bấm ồng hồ, cách o ường kính và chiều cao khối bột. Để khác phục vấn ề này, việc xác ịnh góc nghỉ và tốc ộ chảy chỉ nên ược thực hiện bởi một cá nhân nhất ịnh ể ảm bảo ộ chính xác và sử dụng các dụng cụ o (phễu, ồng hồ, thước o) ược chuẩn hóa ể ảm bảo ộ úng của phép o. 1) Vì sao phải làm cốm khi đóng nang ? Do bột paracetamol rất xốp, độ trơn chảy rất kém hầu như không chảy kể cả khi cho thêm talc nên không thể đóng năng được. Vì vậy cần làm cốm để + cải thiện độ trơn chảy (hình tròn dễ lăn hơn) + tăng tỉ trọng, giảm thể tích dễ đóng nang. + tăng khả năng nén + đảm bảo sự đồng nhất của khối bột khi trộn. + giảm bụi do bột. 2) Ý nghĩa của trục nén số 7: Để nén khối bột để bột không bị trào ra đảm bảo độ cứng cho viên nang. - 3) Nguyên nhân – cách khắc phục: Có sự khác biệt tỷ trọng giữa các nhóm là do dải phân bố cỡ hạt của các nhóm là khác nhau, sự chủ quan của mỗi người khi đo tỉ trọng. Độ đồng đều khối lượng không đạt là do kích thước hạt không đều, độ trơn chảy không đều (trộn chưa đều tá dược trơn chảy) nên khối lượng vào nang khác nhau. Khắc phục bằng cách trong quá trình xát – sửa hạt nên xử lý tốt những hạt có kích thước quá lớn và quá nhỏ để kính thước hạt đều nhau, trộn kỹ, đều tá dược trơn bóng trước khi đóng nang. 1) Sự khác biệt về tỉ trọng trước và sau khi them bột talc: Talc làm tang khả năng chảy Cốm nhóm 3,4 có lactose => độ chảy tốt hơn Thể tích 1 viên trước cho talc, sau cho talc => sắp xếp tốt hơn, thể tích giảm Tỷ trọng trước và sau khi trộn bột talc k đổi nhiều do: + talc chỉ bám lên bề mặt hạt cốm, k làm thay đổi thể tích + lượng talc ít chỉ có 1% => Ảnh hưởng của tá dược trơn bóng (talc) • Tá dược trơn bóng ảnh hưởng đến tỉ trọng, tốc độ chảy và góc nghỉ của cốm. • Talc có tác dụng làm tăng độ trơn chảy, giảm ma sát giữa các hạt cốm vì vậy các hạt cốm dễ trượt lên nhau hơn. Lưu ý: khi trộn cốm với bột talc, chỉ nên trộn trong một thời gian ngắn, nếu trộn quá lâu sẽ dẫn tới hiện tượng phân ly, tách lớp. 2) Lactose dung tạo cốm. Lactose dihydrat Lactose thường Khi đóng nang: dung lactose phun sấy do: + hạt to hơn lactose thường => hạn chế sự len lỏi vào kẽ giữa các hạt cốm + trơn chảy tốt + độn đúng va hợp lí nhất chỉ khi 2 thứ trộn giống nhau, cốm trơ (cùng kích thước) 3) Tại sao khi đóng nang chọn d sau gõ? Vì dung d trước gõ tức là máy gạt là đóng ngay, bột cần rất trơn chảy mới làm đc Chọn d sau gõ, trong máy có bộ phận đinh để nén => đảm bảo độ đồng đều khối lượng luôn Có sự chênh lệch khối lương viên giữa các tiểu nhóm. Nguyên nhân: - Các tiểu nhóm dùng tá được dính V khác nhau nên tạo ra cốm khác nhau về kích thước, phân bố cỡ hạt, độ xốp, dẫn đến tỉ trọng của cốm khác nhau làm cho viên nang có khổi lượng khác nhau. - Thao tác trộn tá dược trơn bóng khác nhau giữa các tiểu nhóm dẫn đến khác biệt về độ trơn chảy - Quá trình đóng nang, lực nén không đồng đều giữa các tiểu nhóm Một số lưu ý trong quá trình thực hiện viên nang. - Trong quá trình tao khối ẩm đối với tá dược dính là hồ tinh bột cần cho lượng nhỏ từ từ để tránh khối bột quá nhão - Đối với tá dược dính là PVP thì khối bột dễ bị khô do etanol bay hơi nên khi xát hạt nếu khối bột bị khô có thể thêm etanol và tiếp tục xát. - Khi làm ở quy mô lớn thì khi chuẩn bị nguyên liệu làm theo thứ tự cân – nghiền – rây còn khi làm ở quy mô nhỏ thì làm theo thứ tự nghiền – rây - cân để giảm hao hụt. - Cách xử lý khi xát hạt không đạt: Nếu hạt nhỏ hơn yêu cầu thì làm ẩm, xát hạt lại, Hạt to hơn thì giã cho vỡ, xát lại. Lưu ý: - Khi làm ở quy mô lớn thì khi chuẩn bị nguyên liệu làm theo thứ tự cân – nghiền – rây còn khi làm ở quy mô nhỏ thì làm theo thứ tự nghiền – rây - cân để giảm hao hụt. - Cách xử lý khi xát hạt không đạt: + Nếu hạt nhỏ hơn yêu cầu thì làm ẩm, xát hạt lại + Hạt to hơn thì giã cho vỡ, xát lại. Các chỉ tiêu và cách tiến hành đánh giá bột/ cốm paracetamol đóng nang. 1.1.Các chỉ tiêu đánh giá bột/ cốm paracetamol đóng nang. [5] Khối thuốc được đóng vào vỏ nang cứng phải đạt các yêu cầu căn bản sau:  Có thể đóng được vào nang với những khối lượng ổn định.  Có thể phóng thích dược chất dễ dàng để hoạt chất có thể được hấp thu với một tốc độ ổn định theo như dự tính.  Có thể sản xuất ra những viên nang đạt được yêu cầu của dược điển như độ đồng nhất khối lượng, độ đồng nhất hàm lượng, thời gian rã, tốc độ phóng thích thuốc.  Không ảnh hưởng đến độ bền của vỏ nang.  Phù hợp với loại máy đóng nang dự kiến.  Khối thuốc (hạt, bột) để đóng vào nang phải có hai tính chất cơ bản là tính trơn chảy và tính chịu nén. 1.2.Cách tiến hành đánh giá bột/ cốm paracetamol đóng nang [5] 1.2.1. Tính trơn chảy Độ trơn chảy của khối bột ảnh hưởng đến khả năng phân phối bột vào nang cứng khi đóng nang hoặc vào buồng nén khi dập viên. Do đó ảnh hưởng đến sự biến thiên về hàm lượng dược chất, biến thiên về khối lượng, sự thay đổi lực nén của các dạng thuốc này, dẫn đến thay đổi sinh khả dụng của chúng. Độ trơn chảy của khối bột được đánh giá bằng tốc độ chảy cả khối bột qua một phễu có đường kính chuôi phễu và góc chảy xác định. Tốc độ chảy của khối bột phụ thuộc chủ yếu vào tính chất của tiểu phân như kích thước tiểu phân, hình dạng tiểu phân, lực liên kết tiểu phân,… và các yếu tố ngoại cảnh như độ ẩm không khí, lực rung tác động lên phễu,.. Cách tiến hành : Lấy 50-100g (30g) bột cho chảy qua phễu đo có đường kính trong chuôi phễu 10mm ( hoặc 15, 25mm tùy ý) , góc nghiêng, chuôi phễu được tiêu chuẩn hóa, và gắn với dụng cụ, thiết bị rung lắc trong những điều kiện quy định. Xác định thời gian chảy t và tính tốc độ chảy Vc = m/t với m là khối lượng bột cho chảy qua phễu. Xác định độ trơn chảy thông qua góc nghỉ [1] Phương pháp tạo khối chóp: đổ hạt chảy liên tục để tạo thành khối chóp và xác định góc nghỉ α biết Tg α=2h/d 1.2.2 Tỷ trọng biểu kiến của hạt Tỷ trọng biểu kiến của hạt đặc trưng cho tính xốp của hạt, bột trong điều kiện thử nghiệm. Cân 50g hạt, đổ nhẹ nhàng vào ống đong 100cm3, cầm ống đong giơ lên độ cao khoảng 2,5 cm để ống rơi theo chiều thẳng đứng xuống một mặt gỗ nhẵn 3 lần, mỗi lần cách nhau 2 giây, đọc thể tích và tính tỉ trọng biểu kiến. (nếu xác định tỷ trọng sau gõ thì để ống rơi đến thể tích không đổi rồi tính tương tự công thức bên dưới) Tỷ trọng biểu kiến = Khối lượng của hạt (g) / Thể tích biểu kiến của hạt. Độ xốp % = (1- tỷ trọng biểu kiến/ tỉ trọng thật)*100 1.2.3 Tính chịu nén Tính chịu nén của hạt phụ thuộc vào nhiều yếu tố: tá dược(dính, trơn,..), độ ẩm, cỡ hạt.. Tính chịu nén của một nguyên liệu (đơn chất) hoặc của hạt thuốc ( tạo bởi nhiều thành phần), biểu thị tính kết dính của khối thuốc trong nang. Để đánh giá tính chịu nén có thể nhận định qua thông số tỉ trọng. Khối bột có tỉ trọng khối thấp sẽ chứa nhiều không khí, tính chịu nén sẽ thấp sẽ dẫn đến khuynh hướng tách ra do không phù hợp với lực nén của máy đóng nang. Cách tính: t t t t tt t Phân suất nén % = t 1.2.4 t t 困đ Xác định sự phân bố kích thước hạt. t t 困đ Rây bằng tay hoặc dùng máy rây với bộ rây chuẩn. Cân một lượng hạt, đặt lên cỡ rây lớn nhất, lắc quay tròn theo chiều nằm ngang trong ít nhất 20 phút, cho tới khi hạt đã phân chia hoàn toàn, hoặc theo chỉ dẫn nếu dùng máy rây, cân số hạt còn lại trên các mặt rây và phần hạt trong hộp cứng. Tính tỉ lệ phần trăm khối lượng hạt ở mỗi cỡ rây, so với tổng lượng và nhận xét đánh giá. Vẽ biểu đồ đường cong phân bố cỡ hạt và tỉ lệ hạt trong mỗi kích cỡ, đường này được coi là mẫu chuẩn để giám sát một quy trình sản xuất bất kì. Cốm pha hỗn dịch 1. Lý luận chọn tá dược X, ề xuất 1 công thức cho 100 ơn vị sản phẩm, nêu rõ vai trò chức năng của từng thành phần. a. Lý luận chọn tá dược X, nêu rõ vai trò chắc năng của từng thành phần: - Chọn tá dược cho thuốc cốm pha hỗn dịch phải ủ 2 yêu cầu: + Phải có tính chất như thuốc bột hoặc cốm là khô, tơi, ồng nhất và có ộ chảy tốt ể dễ phân liều khi óng gói. + Dễ dàng phân tán thành hỗn dịch khi lắc (không dùng lực phân tán mạnh) - Các tá dược thường sử dụng trong iều chế thuốc cốm pha hỗn dịch[2]: + Chất gây treo, chất gây thấm, chất làm ngọt, mùi thơm, chất màu, các chất iều chỉnh pH, chất bảo quản. + Các tá dược: ộn, dính, rã, trơn, chống óng bánh…. Ít ược sử dụng hơn. - Xét lần lượt từng tá dược theo công thức trên: + Chất gây thấm: Paracetamol có bề mặt là thân nước nên không cần tá dược gây thấm do paracetamol có nhóm thân nước: OH phenol và amid) + Chất làm ngọt – iều vị: thuốc cốm pha hỗn dịch uống paracetamol 150 mg là dạng thuốc ơn liều pha vào nước ể uống thường dùng cho trẻ em, nên mùi vị cần phải dễ uống. Mặt khác hoạt chất paracetamol có vị ắng sẽ gây khó chịu khi pha vào nước uống nên cần pha chế sao cho có thể che dấu vị ắng này. Ở ây trong công thức ã sử dụng ường saccharose. + Chất màu, chất mùi: chất iều màu, mùi phải phù hợp với nhau. + Chất bảo quản: ở ây không cần thiết thêm vào vì ây là cốm paracetmol pha hỗn dịch ơn liều. + Chất iều chỉnh pH: ở trong trường hợp này không cần, vì bản thân paracetamol ổn ịnh tốt nhất trong khoảng pH từ 5-6 mà khi pha vào nước paracetamol ã ở pH ó nên không cần thêm chất iều chỉnh pH vào công thức. + Tá dược dính: ở công thức dùng dung dịch PVP 10% ể từ bột tạo thành cốm. + Tá dược trơn: trong công thức dùng aerosil ể cốm có ộ chảy tốt. + Tá dược ộn: công thức ã dùng luôn ường saccharose. Vậy saccharose vừa làm tá dược ộn và iều vị. Vậy công thức cốm pha hỗn dịch paracetamol 150 mg cần có thêm: Tá dược treo có tác dụng mạnh nhằm giúp phân tán dược chất ể tạo thành hỗn dịch chỉ bằng cách lắc. Ở đây có 2 tá dược có thể chọn là: natri carboxymethyl cellulose, gôm xanthan. Nhóm chọn natri carboxymethyl cellulose (Na CMC) vì nếu chọn gôm xanthan thì cần phải gia nhiệt hoặc khuấy mạnh, hoặc để lâu cho gôm xanthan trương nở, ngoài ra Na CMC còn là tá dược rã cho công thức. 1. Mô tả cách xác ịnh ộ ắng. Chọn 6 người khỏe mạnh, không bị rộp miệng ể thử. Pha 1 g cốm vào 15 ml nước trong becher 50 ml. Cho 5 ml thuốc tiếp xúc toàn bộ bề mặt lưỡi, ngậm 10 giây. Ghi nhận kết quả. Nhổ bỏ thuốc, súc miệng với nước uống 3 lần. Nghỉ 5 phút, sau ó thử công thức tiếp theo. 2. Mô tả cách xác ịnh - ộ lắng và khả nĕng tái phân tán. Cân 4g cốm cho vào 20 ml nước ựng trong becher 50 ml. Ghi nhận thời gian hỗn dịch tái phân tán hoàn toàn bằng cách khuấy. - Chuyển becher sang ống ong 25 ml. Dùng nước tráng becher. Bổ sung ến vừa ủ 25 ml. - Khuấy nhẹ ống ong ể phân tán. Ghi nhận thể tích ở các mốc thời gian 5, 10, 15, 20, 25, 30 phút. 3. Công thức ã chọn có phù hợp với sản xuất quy mô công nghiệp chưa? Phải tiến hành cỡ pilot trước khi tiến hành trên quy mô công nghiệp. 4. Ba thông số chính dùng ể ánh giá thiết kế công thức, thông số nào trong ó quyết ịnh ến sự hấp dẫn người bệnh, nhất là trẻ em? 3 thông số chính ảnh hưởng là: - Tốc ộ lắng - Thời gian tái phân tán - Độ ắng Thông số ảnh hưởng ến hấp dẫn người bệnh nhất là ộ 5. Tại sao ánh giá 2 tiêu chí ộ tái phân tán và ắng. ộ lắng khi khảo sát 2 công thức? Hỗn dịch ược phép lắng, tuy nhiên tái phân tán phải trong thời gian ngắn và tốc ộ lắng của hỗn dịch phải ủ chậm ể thuận tiện trong việc sử dụng. 6. Tiêu chuẩn nào ược DDVN IV quy ịnh nhưng không ược kiểm tra trong lúc thực tập? - Các tiêu chuẩn của thuốc cốm: ộ mịn, lượng (nếu có), ộ ồng ều khối lượng, ộ ồng ều hàm ịnh tính, ịnh lượng. - Các tiêu chuẩn của thuốc cốm: ịnh tính ịnh lượng. 7. Đánh giá tính chất các tá dược ược khảo sát. Chức nĕng Khả nĕng hút tá Thời gian Độ nhớt thường dùng dược dính phân tán Na CMC Treo, dính Ít Chậm Vừa Gôm xanthan Treo, tạo gel Nhiều Chậm nhất Cao Na CCM Rã Nhiều nhất Nhanh Thấp Saccarose Độn, treo Ít Nhanh Thấp Thời gian tái phân tán: khả nĕng trương nở, phân tán trong chất dẫn khác nhau. Tốc ộ lắng: ộ nhớt do các tá dược tạo ra khác nhau, ộ nhớt càng cao tốc ộ lắng càng thấp. Mùi vị: Saccarose có vị ngọt nhưng thực tế CT4 ắng nhất. 1. Các phương pháp làm giảm độ đắng - Trộn với tá dược làm ngọt - Bao phim hoặc bao đường - Đóng viên nén, viên nang - Tạo phức với nhựa trao đổi ion - Bao hạt 2. Tại sao phải tạo cốm -Tạo độ trơn chảy, dễ đóng nang -Giảm thể tích, tăng tỷ trọng -Giảm bụi do bột 3. Cốm pha hỗn dịch cho trẻ em cần đáp ứng những tiêu chí gì -Cốm phải tơi, khô, đồng nhất, độ trơn chảy tốt, không bị dính hay vỡ vụn => cần tá dược độn dính trơn để tạo cốm -Dễ phân tán dược chất tạo thành hỗn dịch bằng cách lắc, hỗn dịch phải ổn định => cần chất gây treo -Che lấp vị đắng của dược chất, dễ uống, mùi vị màu sắc hấp dẫn => cần chất làm ngọt, chất màu, tá dược mùi. Viên nén 1. Mô tả quá trình dập viên bằng máy dập viên tâm sai. - Lắp chày dưới, lắp cối, lắp chày trên, lắp phễu tiếp liệu. - Chỉnh chiều cao của chày dưới, xả nén. - Cho lượng cốm ã trộn hoàn tất vào phễu tiếp liệu. - Vận hành máy, dập viên ầu tiên. - Kiểm tra khối lượng và ộ cứng của viên. Điều chỉnh ộ cứng phù hợp với việc iều chỉnh khối lượng viên bằng cách iều chỉnh chày trên. - Kiểm tra khối lượng viên ịnh kǶ 15 phút/lần. 2. Mô tả cách xác ịnh dải phân bố cỡ hạt. - Sử dụng bộ 6 rây xếp chồng lên nhau theo thứ tự lỗ mắt rây nhỏ dần từ trên xuống: 1700 – 1400 – 710 – 355 – 180 – 125, có nắp ậy và khay hứng dưới cùng. - Cân 100 g cốm ã sửa hạt nhưng chưa cho tá dược trơn lên rây ầu tiên. - Lắc xoay tròn ều bộ rây theo chiều kim ồng hồ trong 5 phút. - Sau khi ngừng lắc, cân lượng bột phân bố trên từng rây và vẽ ường biểu diễn lượng bột theo lỗ mắt rây. 3. Trình bày công thức và kết quả kiểm nghiệm CT viên nén không ạt nhất. Chỉ ra chỉ tiêu nào của CT này không ạt, từ ó phân tích 2 nguyên nhân chính dẫn ến vấn ề này. Đưa ra giải pháp, công thức và quy trình phù hợp. Tất cả các công thức ều ạt ộ ồng ều khối lượng và ộ rã nhưng không ạt ộ mài mòn. Trong 4 CT, CT2 có ộ mài mòn cao nhất (trung bình 1,65%) {Trình bày CT và kết quả kiểm nghiệm của CT2}. Nguyên nhân gây mẻ cạnh ở tất cả các viên có thể do thiếu tá dược dính và/hoặc do cốm quá khô (sấy quá lâu ở nhiệt ộ > 60 ộ C). Khắc phục bằng cách tĕng nồng ộ hồ tinh bột hoặc thay tá dược dính khác; giảm nhiệt ộ tủ sấy và giảm thời gian sấy. 4. Từ công thức viên nén trong thực tập, hãy trình bày 1 vấn ề phải gặp trong quá trình iều chế và 1 vấn ề gặp phải trong ánh giá bán thành phẩm, từ ó cho biết nguyên nhân và hướng khắc phục. - Vấn ề trong quá trình iều chế: lượng tá dược dính (hồ tinh bột) sử dụng chưa hợp lý (thiếu hoặc thừa) do mỗi tá dược ộn khảo sát có khả nĕng hút khác nhau nên lượng hồ sử dụng ở mỗi công thức sẽ khác nhau. Ngoài ra, việc nhận ịnh khối bột “ẩm vừa ủ” cần phải có kỹ nĕng và kinh nghiệm. Để khắc phục việc cho thiếu/thừa hồ tinh bột, cần phải tham khảo các tài liệu chuyên môn, các nghiên cứu ã thực hiện, ồng thời khảo sát nhiều lần ể có cái nhìn cụ thể về tính chất của mỗi tá dược ộn và sự tương tác giữa tá dược ộn với hồ tình bột. Hơn nữa, việc nhận ịnh khối bột “ẩm vừa ủ” cần ược ánh giá bởi một cá nhân nhằm thu ược kết quả ồng nhất - Vấn ề trong ánh giá bán thành phẩm: trong phép thử góc nghỉ và tốc ộ chảy, cốm không chảy ra khỏi cốm mặc dù ã trộn tá dược trơn. Nguyên nhân có thể do trong tá dược trơn chưa ược trộn ồng ều, tá dược trơn bị vón cục hoặc do trộn quá mạnh làm phá vỡ cấu trúc cốm ã xát hạt. Để khác phục khả nĕng chảy của cốm, cần phải ảm bảo tá dược trơn ược phá vón và thao tác trộn tá dược trơn phải ảm bảo ộ ồng ều và không ược ảnh hưởng ến cấu trúc của cốm ã xát hạt. 1. Các chỉ tiêu đánh giá chế phẩm – cốm bán thành phẩm Câu 7: Đề xuất tá dược độn, từ đó thiết lập công thức cho 500 viên nén - Tá dược độn còn gọi là tá dược pha loãng, nhằm làm tăng thể tích, khối lượng viên tới mức thích hợp để dễ tạo hình kèm theo cải thiện tính chịu nén, trơn chảy của hoạt chất. - Nhóm tá dược độn thường dùng: + Tinh bột và dẫn chất + Nhóm đường + Cellulosevàdẫnchất + Nhómmuốivôcơ  Nhóm đã thống nhất chọn lactose làm tá dược độn cho công thức. Công thức 1 viên 500 viên Paracetamol 325mg 162,5g Avicel PH101 20mg 10g Lactose 20mg 10g Tinh bột mỳ (pha hồ) 10mg 5g Natri starch glycolat 22mg 11g Aerosil 0,5mg 0,25g Magie stearat 2,5mg 1,25g Câu 8: Các chỉ êu kiểm tra nhanh viên nén Paracetamol (a) Độ đồng đếu khối lượng viên -Phương pháp thử: Cân 20 đơn vị lấy ngẫu nhiên, nh khối lượng trung bình. Không được có quá 2 đơn vị khối lượng nằm ngoài giới hạn 5% so với khối lượng trung bình và không được có đơn vị nào có khối lượng vượt gấp đôi giới hạn đó. (b) Độ rã - Thuốc được coi là rã khi đáp ứng một trong những yêu cầu sau: + Không còn cắn trên mặt lưới + Nếu còn cắn, đấy là khối mềm không có màng nhận thấy rõ, không có nhân khô + Chỉ còn những mảnh vỏ bao của viên nén trên mặt lưới - Phương pháp thử + Cho vào 6 ống thử mỗi ống thử một viên nén. + Cho một đ a vào mỗi ống. + Treo giá đỡ ống thử trong cốc có chứa chất lỏng chỉ dẫn và vận hành thiết bị theo thời gian quy định. + Lấy giá đỡ ống thử ra khỏi chất lỏng. + Mẫu thử đạt yêu cầu nếu tất cả sáu viên đều rã. (a) Độ cứng Độ cứng là lực tối thiểu làm vỡ viên theo hướng chịu lực kém nhất tức theo đường kính của viên. - Độ cứng của viên tùy thuộc nhiều yếu tố, do nhà sản xuất ấn định thông số cụ thể cho mỗi loại viên. Cách thực hiện: đặt viên nén thẳng đứng hoặc nằm ngang trên đế cố định, phía trên viên ếp xúc m i đe. Cho máy nén m i đe vào viên với lực lớn dần, đến khi viên vỡ. Máy dừng và tự ghi lại giá trị của lực làm vỡ viên. (d) Độ mài mòn - Độ mài mòn của viên nén là tỉ lệ phần trăm % khối lượng bị mất đi do bị vỡ, bị bào mòn sau quá trình thử nghiệm. Nhằm đánh giá độ bền chịu va đập, đặc biệt độ bền bề mặt của viên, chống lại sự bào mòn máy móc - Cách tiến hành: Cân 20 viên nén, cho vào máy, quay với tốc độ 25 vòng/phút trong 4 phút Cân viên sau thử nghiệm, tính kết quả. Viên nén thông thường, độ mài mòn phải< 3% CÁC CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG 1. Thuốc đạn: Paracetamol Witepsol Paracetamol 0,15 g Aerosil 20 mg 3g vđ 1 viên Tá dược (PEG4000 : PEG400) tỉ lệ 90 : 10 vđ 1 viên Nêu tên 2 chế phẩm thuốc ạn trên thị trường (cấu trúc thuốc, thành phần) Alvedon 250mg Paracetamol 250mg Witepsol v 1 viên Cấu trúc: hỗn dịch Efferalgan 80mg Paracetamol 80mg Glycerin bán tổng hợp v 1 viên Cấu trúc: hỗn dịch 2. Các sản phẩm tương tự hỗn dịch Ibuprofen trên thị trường: Ibuprofen, brufen, advil, motrin Nurofen Hoạt chất: Ibuprofen 200mg/5ml Tá dược: Monohydrat acid citric Natri citrat Natri clorua Natri saccharin Polysorbate 80 Domiphen bromide Maltilol lỏng Glycerol Gôm xanthan Vị cam Nước tinh khiết Brufen Hoạt chất: Ibuprofen 100mg/5ml Tá dược: Sucrose Sorbitol Chất tạo màu vàng Methyl parahydroxybenzoat Propyl parahydroxybenzoat 3. Thuốc mỡ diclofenac DOPHAFENAC 1% (Thuốc kháng viêm thấm qua da) Trình bày : Tuýp 10g - 20g trong một hộp có ơn Công thức: 10 g kem Natri diclofenac..............................................0,1 g Alcol cetylic...................................................0,6 g Acid stearic....................................................0,8 g Vaselin...........................................................0,3 g Propylen glycol...............................................1,5 g Dầu parafin.....................................................1,2 g Nipagin.....................................................0,0025 g Nipasol.....................................................0,0015 g Natri laurylsulfat............................................0,05 g Nước cất......................................................5,45 g 4. Cốm pha hỗn dịch paracetamol Hapacol 250 Sinus [DHG PHARMA] THÀNH PHẦN CẤU TẠO CỦA THUỐC: Paracetamol ......................................................................................... 250 mg Clorpheniramin maleat ............................................................................. 2 mg Tá dược vừa ủ .......................................................................................... 1 gói (Acid citric khan, manitol, natri bicarbonat, ường trắng, aspartam, PVP K30, sunset yellow, bột hương cam, acesulfam kali). DẠNG BÀO CHẾ: Thuốc cốm sủi bọt. 5 Viên nang Paracetamol 6, Viên nén HỖN DỊCH, NHŨ TƯƠNG 1. So sánh nhũ tương và hỗn dịch: Giống: trạng thái lỏng, ục, hơi sánh, bằng cảm quan ko biết ược. Khác: NHŨ TƯƠNG HỖN DỊCH dùng KHV các tiểu phân hình cầu→ chất bị phân tán là chất lỏng tiểu phân có hình dạng ko xác ịnh Hệ phân tán vi dị thể 1 chất lỏng không ồng tan trong 1 chất lỏng 1 chất rắn không tan trong chất lỏng ko lọc hỗn hợp ược Lọc từng pha trước khi pha chế Lọc pha lỏng trước khi pha chế Đặc trưng: sức căng bề mặt và khả năng hấp phụ. Phân biệt pha ồng thể, keo, dị thể phân biệt nhau bởi kích thước pha phân tán (hệ keo 1-100 nm; hệ phân tán dị thể 0,1 - 100m) Ví dụ: 1. dầu ậu nành tinh chế 20g dầu và nước là 2 chất lỏng không ồng tan→ nhũ tương nước cất 100g 2. dầu cá 50g dung dịch do hỗn hòa với nhau dầu lạc v 100g 3. lưu huỳnh 2g hỗn dịch vì S là chất rắn, ko tan trong nước nước cất v 100g Thuật ngữ - phân tán thay cho hòa tan - pha nội = pha phân tán = pha không liên tục: chất lỏng, rắn bị phân tán Phân loại Thành phần - pha ngoại = tướng ngoại = pha liên tục: môi trường phân tán chất dẫn NHŨ TƯƠNG pha Nước + pha Dầu + chất nhũ hóa HỖN DỊCH pha Nước + pha Dầu + (chất gây thấm) Vd 3/24: pha Dầu: dầu, parafin, tinh dầu chanh pha Nước: nước, glycerol, vaselin Chất nhũ hóa: gôm arbic, gôm adragan, thạch→ kiểu nhũ tương N/D Theo kiểu nhũ tương: ơn giản (N/D hay D/N); phức tạp (D/N/D, Hỗn dịch thô: hệ dị thể có kích thước N/D/N), bản chất chất nhũ hóa quy ịnh kiểu nhũ tương tiểu phân rắn >1m. Giới hạn tối a Theo nguồn gốc: thiên nhiên (vd sữa), nhân tạo. Kiểu nhũ tương dùng 50-70m ường tiêm là dầu/nước Theo nồng ộ pha phân tán: nhũ tương loãng (nồng ộ 2%,), NT ặc (nồng ộ >2%) Hỗn dịch keo: hệ dị thể có kích thước tiểu phân rắn Nước ối với nhũ tương D/N) OR giảm tỷ trọng chất rắn có bề mặt thân nước (muối Bi, CaCO3, pha phân tán /v nhũ tương D/N khi pha phân tán có tỷ MgO, ZnO) dễ thấm chất dẫn là nước→ dễ /c trọng lớn hơn. Vd bromoform ko tan trong nước. Thêm dầu thành hỗn dịch nước ạt yêu cầu vào ể làm giảm tỷ trọng pha Dầu xuống - Kích thước tiểu phân pha phân tán: kích thước - chất rắn có bề mặt sơ nước (aspirin, acid benzoic,Ca stearat, griseofulvin, long não, terpin, nhỏ→ nhũ tương bền. Tiểu phân lớn, vận tốc tách lớp S) ít thấm nước do sự hấp phụ khí lên bề mặt, dễ nhanh thấm ướt Dầu→ dễ /c thành hỗn dịch dầu ạt yêu hơn→ hiện tượng lắng cặn + kết bông. Khắc phục: khi phân cầu. Nếu muốn /c hỗn dịch nước phải dùng chất tán bằng lực cơ học, lực lớn + thời gian thích hợp→ kích gây thấm thước pha nội nhỏ, ồng ều. Kích thước tiểu phân: kích thước nhỏ→ tốc ộ - Độ nhớt: ộ nhớt càng lớn nhũ tương càng bền. lắng càng chậm. Ảnh hưởng ến tốc ộ hòa tan và Khắc phục: ối với nhũ tương D/N thêm siro, glycerol, PEG, tốc ộ phóng thích dược chất→ ảnh hưởng SKD. gôm, thạch, dx cellulose, bentonit. Đ/v nhũ tương N/D thêm Vd griseofulvin phải có diện tích bề mặt riêng xp kim loại vừa làm chất nhũ hóa vừa làm tăng ộ nhớt 1,3-1,7 m2/g→ kích thước hạt 3-4m - Sức căng liên bề mặt: năng lượng tự do 𝜀 = 𝛿. 𝑆. - ộ nhớt: ộ nhớt tăng→ hỗn dịch bền. Để tăng ộ Năng lượng 𝜀 càng thấp càng tốt. Khi iều chế nhũ tương, S nhớt dùng các chất gây treo (carboymethyl ko thay ổi ược mà phải giảm 𝛿→ dùng chất nhũ hóa. Đ/v cellulose, cellulose vi tinh thể, PVP, gôm, hỗn dịch luôn có SCBM giữa chất rắn và lỏng nên chất nhũ bentonit) hoặc gia tăng tỷ lệ chất rắn - pH, chất hóa có thể có hoặc ko iện giải, chất bảo quản. Nếu dược chất có tính ion - chuyển ộng Brown: làm các tiểu phân rời xa nhau→ nhũ tương bền - nhiệt ộ (quá cao quá thấp ều ko tốt), pH, chất iện giải (nồng ộ cao làm tách lớp nhũ tương) hóa thì dùng môi trường ệm ể làm ít tan Chất nhũ hóa diện hoạt: làm giảm SCBM, gồm phần phân chất gây thấm gồm cực thân nước và phần ko phân cực thân dầu. Ko có sự cân - chất diện hoạt 0,05-0,5% bằng giữa 2 phần này + CP uống: Tween, sorbitan ester Chất nhũ hóa keo thân nước phân tử lớn: chứa nhiều + CP dùng ngoài: Na lauryl sulfat, Na nhóm OH, trương nở thành micel, tạo nhũ tương D/N dioctylsulfosuccinat Chất nhũ hóa dạng rắn loại hạt rất nhỏ: có bề mặt thấm + CP tiêm: polysorbat, polyoxyethylen, lecithin ược cả pha nước và dầu ko ều nhau (MgO, Al2O3 thấm nước - mạnh tạo nhũ tương D/N; than thấm dầu mạnh hơn tạo nhũ tương N/D; bentonit phân tán trong nước trước tạo nhũ tương D/N và ngược lại) chất keo thân nước: gôm, dx cellulose, bentonit, Al(OH)3, Mg(OH)2. - dung môi: alcol, glycerol, glycol hòa lẫn với nước, làm giảm SCBM. Dm cũng thấm vào khối bột, chiếm chỗ nhũng lỗ trống kk Chất nhũ hóa phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học gồm 3 nhóm a. chất diện hoạt: HLB (tỷ số phần thân nước và thân dầu trong phân tử chất diện hoạt, RHLB: HLB tới hạn của pha Dầu) Vd: trong nước v 100ml Chất KL RHLB hoặc HLB % chất trong pha Dầu Sáp ong 15g 9 0,3% Lanolin 10g 12 0,2% Parafin rắn 20g 10 0,4% cetyl alcol 5g 15 0,1% Tween 80 2g 15 Span 80 4,3 Tính lượng Span và Tween? Gọi x là tỷ lệ Span trong hỗn hợp 4,3x + 15 (1-x) = 9 x 0,3 + 12 x 0,2 + 10 x 0,4 + 15 x 0,1 → x = 0,41→ lượng Span = 2% x 2 = 0,82g b. chất nhũ hóa thiên nhiên phân tử lớn c. chất rắn phân chia dạng hạt nhỏ Tạo nhũ tương D/N: Gôm arabic, Gelatin Saponin Lecithin Na Methylcellulose stearat Polysorbat 80 (Tween 80, polyoxyethylen sorbitan monooleat) Tạo nhũ tương N/D: Lanolin khan Calci oleat Sorbitan monosterat (sapn 60) Vừa N/D vừa D/N: Bentonite Poloxamer (Lutrol F68, F127) Cetyl alcol Keo ướt Keo khô PP phân tán cơ học: dùng cho chất rắn ít Tên gọi khác Thêm pha nội vào pha ngoại Thêm pha ngoại vào pha nội tan trong chất dẫn và dung môi trơ khác - Lực phân tán Lực mạnh Lực yếu (cối chày) thước thích hợp. Dùng cối chày và máy rây Đ chất nhũ hóa Đa dạng Dạng bột mịn Nguyên tắc Chất nhũ hóa + pha ngoại trước rồi thêm pha nội từ từ vào Chất nhũ hóa + pha tiểu phần rắn dễ thấm chất dẫn (có thể dùng nội trước (4D: 2N: 1 chất gây thấm) tạo thành bọt khí hấp phụ gôm)→ nhũ tương lên bề mặt pha rắn → giảm chênh lệch tỷ D/N trọng→ nổi lên bề mặt. Để 1 thời gian trước ĐIỀU CHẾ PP Vd: 125g dầu khoáng 500ml pha loãng phân tán vào chất dẫn: thực chất là pha loãng hỗn dịch bằng chất dẫn Vanilin 40mg Ethanol 60ml Nước v 1000ml Vd: Bi nitrat kiềm 2g Siro ơn 20g Nước tiểu hồi v 100ml kiểu nhũ tương: D/N Ethanol là dung môi hòa tan vanilin - Cách iều chế: thêm 10ml nước tiểu Lượng chất /c nhũ tương dầu 500ml : gôm 125g : 250ml nước hồi vào khối nhão, thêm siro ơn vào, bổ sung Điều chế: nhũ tương + gôm arabic. Pha loãng nhũ tương Vd: terpin hydrat 4g Gôm arabic 2g nước tiểu hồi vừa ủ. ậm ặc bằng nước. Thêm siro, thêm vanilin/cồn. Thêm nước iều Natri benzoat 4g Siro codein 30g chỉnh V Nước cất v 150ml - có thể thực hiện bằng pp keo ướt nhưng cần lực phân tán mạnh Vd: dầu 500ml Gelatin A 8g Ethanol 60ml - Acid tartric 0,6g nước v 1000ml Vai trò của acid tartric: do gelatin A thu ược bằng pp thủy phân bằng acid nên cần acid ể ổn ịnh - Ko iều chế bằng pp keo khô do gelatin ko trương nở nhanh/nước Kết luận: nhũ tương iều chế bằng pp keo khô thì sẽ iều chế ược bằng pp keo ướt nhưng ko ngược lại Vd: 2,5g dầu parafin 500ml Thạch 7,5g Gôm arabic 50g Gôm adragant Tinh dầu chanh 1ml Vanilin 0,2g Natri benzoat 1,5g Glycerol 50ml - Nước v 1000ml Vì sao gọi là nhũ tương dầu thuốc? pha dầu chiếm 50% và pha dầu có td dược lý - Nghiền ướt: công oạn quan trọng, làm Gôm arabic (bột rất mịn) Siro 100ml - - - - - Nghiền khô: ể tiểu phần rắn ạt kích Phân biệt vanilin và tinh dầu chanh? vanilin ở pha ngoại còn tinh dầu chanh ở pha nội - Vai trò gôm arabic: chất gây thấm, vai trò Na benzoat: hoạt chất - Dạng bào chế: potio (do ngọt thấp) - Cấu trúc: hỗn dịch (terpin ko tan/nước) và dung dịch (codein, Na benzoat tan/nước) - Nghiền ướt: cho lượng nước vừa ủ vào hỗn hợp gôm + terpin hydrat tạo khối nhão PP ngưng kết: chất rắn dạng tiểu phân ược hình thành từ quá trình: - thay ổi dung môi: phải trộn dd hoạt chất sẽ kết tủa + chất thân nước nhớt cao rồi mới cho vào toàn bộ chất dẫn Vd: cồn kép opi benzoic 20g Siro ơn 20g Nước cất v 100ml Điều chế: cho cồn kép opi vào siro ơn. Cho - Vai trò natri benzoat: (0,15%) chất bảo quản cho pha từ từ vào hh này 55ml nước, khuấy, trộn, nước, làm bền dịch thạch (do nồng ộ < 0,2%) thêm nước v - Vd: long não 1g Cách iều chế theo pp keo ướt (ko /c bằng pp keo khô): + + Vai trò glycerol: hòa tan vanilin Glycerol 10g hòa tan tinh dầu chanh + dầu parafin (hh A) ngâm thạch nở với 350ml nước, un nóng cho trương nở hoàn Long não ko tan trong nước, dễ tan trong cồn. o toàn. Hạ nhiệt tới 50 C rồi thêm gôm arabic, gôm adragant. Thêm Đề nghị pp pha chế. Na benzoat vào (hh B) Chọn pp ngương kết dung môi. Thêm cồn + vừa ủ ể tạo cồn long não. Cho tất cả vào thêm hỗn hợp B vào hỗn hợp A. Thêm vanilin/glycerol vào. Điều glycerol. Cho vào hỗn hợp khoảng 80ml chỉnh V nước Vd: bromoform 2g Siro ơn 20g - Na benzoat 4g Lầu lạc 18g nước. Trộn, iều chỉnh V Codein phosphat 0,2g Nước v 100ml Vd: long não 1g Vận dụng hệ thức Stokes ể giải thích việc thêm dầu lạc là 0,09→ giảm ∆d, V giảm→ nhũ tương bền Glycerol 10g Lưu huỳnh 2g Nước cất v 100ml Cách pha Dầu gồm: bromoform 2%, dầu thực vật 18% cần thiết? trước khi thêm dầu ∆d = 1,8. Sau khi thêm dầu, ∆d = - Nước v 100g iều chế: nghiền khô S, nghiền ướt S với Tween với 1 ít nước. Cho hỗn hợp cồn long não và glycerol vào. Thêm nước v Vai trò và cách phối hợp Na benzoat (4%)? nồng ộ > 0,2% - tủa hoạt chất tạo ra do phản ứng hh: nên ko phải chất bảo quản, là hoạt chất trị ho theo cơ chế long ờm dùng toàn bộ chất dẫn hòa tan dược chất tạo - Cách pha Na benzoat? hòa tan Na benzoat vào nước rồi phối hợp dd nhũ tương ặc thật loãng, sau ó phối hợp dần dần với nhau K2S 40g Cấu trúc nhũ tương trên? cấu trúc nhũ tương (bromoform Vd: ZnSO4 40g ko tan trong nước) + dung dịch (Na benzoat và codein tan trong Nước v 1000ml nước) - Tính lượng gôm arabic thêm vào ể iều chế theo pp keo Phải hòa tan mỗi chất với 450ml ể khô? pha dầu có khối lượng 18+2 = 20g nên lượng gôm là 5g tạo thành dd loãng. Các pp ặc biệt - - Ko lọc sau khi phối hợp vì lọc sẽ tách trộn lẫn 2 pha sau khi un nóng: dùng khi rời hoạt chất và chất dẫn + trong CT có chất cần un chảy (sáp) Pp phân tán và ngưng kết Pha dầu ược un chảy, chất thuộc pha nước ược hòa tan và un cao PbAc2 1g o nhiệt hơn pha Dầu 3-5 C. Trộn 2 pha và phân tán ến khi nguội S kết tủa 2g + ể giảm ộ nhớt 2 pha khi phân tán: khi nhũ tương có thể chất ặc như dầu hạt bông + sulfadiazin - pp xà phòng hóa trực tiếp: áp dụng khi CT có 1 acid béo và NH4Cl 1g Ethanol 70% 10g Glycerol 10g Nước v 100ml Pha loãng dd PbAc2, NH4Cl rồi phối hợp nhau tạo hỗn dịch PbCl2. Điều chế S bằng 1 chất kiềm→ phối hợp: tạo phản ứng xà phòng hóa → chất nhũ pp nghiền ướt. Phối hợp lại Bột hóa cốm pha hỗn dịch: có Vd: dầu lạc thô 20g, nước vôi 20g. Chất nhũ hóa là calci oleat hình Chất iều vị (saccarose, manitol) thành nhũ tương N/D. Nếu pp ơn giản ể x kiểu nhũ tương tạo Td gây treo (gôm xanthan, Na CMC) thành? pp nhuộm màu và soi dưới KHV hay pha loãng với nước vì Td gây thấm dùng chất diện hoạt (coi nhũ tương tan vô hạn trong pha ngoại của nó - pp dùng dung môi chung: dùng khi dm vừa hòa tan pha nội, nhũ hóa và sau ó là pha chừng bọt). Dùng nhiều quá gây khó uống. nội Hay dùng Tween 80 - Thiết bị - cối chày: khi CT có thành phần có ộ nhớt nhất ịnh - máy 2 dạng trình bày khuấy cơ học (chân vịt, tuabin): khi hỗn hợp có ộ nhớt ≤ ộ nhớt glycerol - + + phân của dược chất) 2 cách óng gói + ơn liều sẽ chịu lực cắt rất mạnh tạo hệ phân tán ồng ều Bảo quản Kiểm nghiệm hỗn dịch lỏng (sẵn sàng sd) bột, cốm pha hỗn dịch (tránh ược sự thủy máy xay keo: hỗn hợp ược ép qua 1 khe giữa stator và rotor - chất bảo quản nếu a liều (phosphalugel) + a liều thiết bị ồng nhất hóa: iều chế nhũ tương bằng phương tiện khác rồi cho qua máy ồng nhất hóa ể ược nhũ tương mịn có (malox). ộ ổ ịnh cao V chai lớn hơn V thuốc, có nhãn lắc kỹ Chất chống nấm cho pha Nước (Nipagin, Nipazol cho nhũ tương dùng trong, benzalkonium clorid, cloresol cho nhũ tương dùng ngoài) và chất chống oxh dành cho pha Dầu (tocoferol, BHT) truốc khi dùng. Có ký hiệu quy ịnh lượng nước. Sử dụng 3-7 ngày Cảm quan, ộ ồng nhất, tính ổn ịnh Xác ịnh kiểu nhũ tương - PP pha loãng: nhũ tương D/N sẽ trộn lẫn với nước và nhũ tương N/D sẽ trộn lẫn với Dầu PP o ộ dẫn iện: nhũ tương có môi trường phân tán thân nước dẫn iện và môi trường thân dầu ko dẫn iện PP nhuộm màu: dựa vào tính tan trong nước hay dầu của chất màu → ko nhận biết ược nhũ tương kép→ quan sát KHV Hệ số lắng: F = . Độ lắng F%, F càng lớn, lắng càng chậm, hỗn dịch càng tốt 𝑉𝑢 𝑉𝑜 Sự tái phân tán: quay ít vòng thì tái phân tán tốt hơn Phân bố kích thước các tiểu phân: dải phân bố hẹp tốt hơn Đánh giá nhanh bằng pp shock nhiệt TÁ DƯỢC THÂN DẦU Dầu, mỡ, sáp dẫn chất 1. TÁ DƯỢC THUỐC MỠ Dầu mỡ ộng thực vật: triglycerid của acid béo cao Dầu lạc: phối hợp ể iều chỉnh thể chất, tăng ộ thấm, giúp dễ nghiền mịn, pha D trong các 2. 3. + glycerin nhũ tương Ưu: dịu với da Dầu vừng: dịu da và niêm mạc nhanh hơn các loại khác Nhược: 1. trơn nhờn, kỵ nước, bẩn Dầu thầu dầu: tan trong cồn 95o do có OH ở C12. Dùng trong thuốc dùng ngoài chứa chất sát trùng cản trở h sinh lý bình thường của da Dầu cá: dầu v duy nhất. Dùng bôi lên vết bỏng, nhằm thúc ẩy lên da do chứa vit.A, D dễ bị oxh→ gây kích ứng da 4. giải phóng hoạt chất kém 2. Sáp: acid béo cao + alcol béo cao/alcol thơm Dạng rắn hoặc dẻo→ ít bị biến chất, ôi khét, dùng phối hợp ể iều chỉnh thể chất, tăng ộ chảy, tăng ộ cứng Sáp ong: tăng ộ cứng, ộ chảy, ể tăng khả năng nhũ hóa của 1 số tá dược khác Spermaceti: chất trắng cá voi chứa cetyl palmitat Lanolin: acid béo +alcol béo cao + alcol thơm có nhân steroid (như cholesterol) Lanolin khan: dẻo, quánh, hút nước, thường phối hợp với vaselin ể làm thuốc mỡ KS do khó bám thành lớp Lanolin ngậm nước: mềm giống vaselin, khả năng nhũ hóa + hút nước mạnh. Dùng 1 mình làm tá dược thuốc mỡ nhũ tương kiểu N/D. Nhược: dễ ôi khét 3. Dẫn chất thu ược bằng hydrohen hóa: tạo thể chất Thường từ Lanolin như Hydrolan, Hydeps, Laocerin thích hợp, bền vững, tăng khả năng nhũ hóa chất phân cực Ưu: bền, ko bị ôi khét, biến chất. Nhũ hóa mạnh hơn chất béo thiên nhiên 4. Dẫn chất polyoxyethylen glycol hóa - dầu PEG hóa hay glycerid PEG hóa: alcol hóa dầu thực vật bằng PEG 200-400. Ưu: thân nước, khả năng thấm cao. Hòa tan trong parafin, ether, ethanol (t o). Ko tan trong các alcol, dễ phân tán trong nước. 5. Các chất phân lập từ dầu, mỡ sáp và dẫn chất Lanolin PEG hóa (lanolin tan trong nước, Aqualose, Solutan). Dễ tan trong nước, làm dịu, dùng trong thuốc mỡ nhũ tương D/N Acid béo Acid stearic dùng ể tăng ộ ặc, cứng; kết hợp kiềm, amin tạo chất nhũ hóa xà phòng Acid oleic: tăng tính thấm qua da Dẫn chất của acid béo: chất diện hoạt, kiểu nhũ tương Ester với alcol: Isopropyl myristat, isopropyl palmitat. Ưu: bền, ộ nhớt thấp, hòa tan nhiều chất, nhũ hóa cả chất lỏng phân cực, ko gây dị ứng D/N Ester của alcol isopropylic với lanolin (Lavesta, Isopropylen): thấm cao, dịu da Ester với glycerol: ko tan trong nước, tan trong dm hữu cơ. Glyceril mono stearate: Dẫn chất của acid béo: chất diện hoạt, kiểu nhũ tương D/N - phối hợp với 10% xà phòng/alcol sulfat làm tăng KN nhũ hóa, tá dược nhũ tương D/N - ester với alcol - ester với glycerol - ester với glycol - phối hợp xà phòng K stearate (Galabase): tăng KN nhũ hóa, nhũ tương D/N có pH>7,8 - phối hợp Na lauryl sulfat (Galacid): tăng KN nhũ hóa, thuốc mỡ nhũ tương D/N có pHlactose tinh giảm chảy qua phễu có kích quá mức, 1 số thể) Lực bám dính: giữa 2 td xấu, dễ hút Hiện dùng dạng phun sương tạo tiểu phân hình cầu mặt khác nhau (tiểu ẩm Hiện dùng dạng siêu mịn thước xác ịnh, o ộ cao khi tạo hạt - thay ổi hình dạng hạt (tạo hình cầu) - và k d. tanα=2h phânthành phễu). Xảy ra thay ổi kích bột mịn, thêm bột thô, tốc chảy h - giảm lk tiểu phân bằng cách sấy d o 25-30 : chảy tốt khô bột o bột chảy qua phễu. Khắc >65 : dính, ko chảy OR thêm chất chống phục: tá dược chống dính Lực tĩnh iện: làm tăng sức hút liên tiểu phân→ bột khó chảy, dễ lk hơn < 25o: chảy rất tốt ẩm (MgO) OR tá dược 30-60o: cải thiện ộ chảy trơn 15-30’) khoảng 30’. Hoạt chất ể Nhét vào hốc răng sau khi hổ răng ể giảm au, cầm máu, kháng sinh chống ho, giảm au, KS: Dx alcol benzylic, menthol, nystatin, dextromethopan Viên sủi Viên rã nhanh Phóng thích kéo dài Viên cấy dưới da Nhanh rã Acid hữu cơ (citric, fumaric, Rã trong 3’ ở nước 19-21o Dùng tá dược polimer Hình trụ, que ở pH = malic, tatric) + NaHCO3, Tá dược: NaHCO3, PVP, (loại ko tan ể tạo cơ Yêu cầu: hòa tan và 4,5. Tá Na2CO3, CaCO3, Gly-carbonat croscarmellose, gôm chế khuếch tán hay phóng thích dược Yêu cầu: ko cho phản ứng giữa Arabic, vecgum dùng là lactose 2 thp trong sx và bảo quản Áp dụng cho hoạt chất khác nhau ể hòa tan ở tháng Sx: xát hạt từng phần, rồi mới liều lớn ể PO hay kích ứng thời iểm khác PP ép khuôn với tá phối hợp và xử lý thành cốm niêm mạc tiêu hóa, nhau), dùng chất tạo dược thích hợp và hỗn hợp và dập viên. PP xát phải hòa tan trước khi sd phức (nhựa trao ổi vô trùng hạt nóng chảy, hay với dm Thích hợp cho người già, ion), thiết kế ặc biệt khan như EtOH. Phải khử ẩm, trẻ em (viên bơm thẩm thấu) bảo quản kín và thêm chất Ưu: phân liều chính xác, hoạt chất ổn ịnh, dễ bảo quản, ít cần nước khi sd Áp dụng: hoạt chất có chống ẩm (silicagel). Viên tan trong 5’ loại polimer có ộ tan chậm, kéo dài vài Áp dụng: testosterone, estradiol T1/2 ngắn, sd thuốc kéo dài và liên tục Tá dược ộn 9. Tá dược Tinh bột: tinh bột biến tính, dextrin, cylodextrin Starch sodium octenyl succinate, acetylated distarch adipat là tá dược a năng: ộn, dính, trơn chảy Đường: lactose, glucose, saccarose, mannitol Cellolose: cellulose vi tinh thể (Avicel): tá dược ộn a năng (dính, rã, trơn) dùng dập thẳng NaCMC (natri carboxy methyl cellulose), CaCMC: tá dược rã Methyl cellulose: tá dược dính, rã CaCO3, CaSO4: ộn, hút ẩm. Làm cứng viên, hấp phụ dầu, chất thơm, dùng xử lý cao thuốc, dịch chiết. Tính trơn chảy hạn chế, làm viên khó rã. Td dược lý riêng Kaolin Al2Si2O5(OH)4: ưu: hút ẩm, làm cứng viên. Nhược: hoạt chất giải phóng kém do hấp phụ mạnh NaHCO3, Na2CO3: tá dược ộn-rã trong viên sủi MgCO3: loai nặng và loại nhẹ, hút ẩm, hấp phụ dầu, chất thơm, dùng xử lý cao thuốc, dịch chiết. Dùng dập thẳng do ộn, dính tốt. Td dược lý riêng Ca-HPO4: khan và ngậm 2H2O hoặc Ca3(PO4)2: ộn trong viên xát hạt khô, ướt. Nhược: làm giảm tốc ộ phóng thích, ngăn cản hấp thu 1 số chất như tetracyclin, phenytoin, aspirin.. Tá dược dính Na salicylate, Na-benzoat trong viên cafein, NaCl trong viên hòa tan EtOH và EtOH+H2O: phối hợp tá dược dính ể xát hạt ướt. Hòa tan 1 số chất, lk bột thuốc thành hạt, tạo ộ ẩm, giúp dập viên dễ. Dùng chung lactose, tinh bột, Avicel, cao khô, vit, glucose Hồ tinh bột (5-25%) tá dược dính trong xát hạt ướt. Thêm gôm Arabic, gelatin, PVP ể tăng dính Tinh bột thủy giải từng phần (pregelatinized starch): tá dược ộn + dính Glucose, Saccarose: bột mịn/ viên nén hòa tan, viên ngậm, viên ổ khuôn. Dịch ậm ặc dùng xát hạt ướt Sorbitol, maltose, mannitol, lactose, xylitol: viên ặt dưới lưỡi, viên hòa tan Gelatin (bột min hay dd 10-20%) ưu: dẻo, dai. Nhược: khó rã→ phối hợp hồ tinh bột, saccarose Gôm Arabic (bộ mịn hay dd 1-5%) làm viên khó rã. Dùng cho các viên cần rã chậm như viên ngậm, nhai PVP (0,5-5%): ộ dính cao, tan trong nước và ethanol, thích hợp xát hạt ướt, xát hạt khan nước. PVP dễ tan, giải phóng hoạt chất nhanh Crospovidon (1-5%): tá dược dính rã ể nén trực tiếp, xát hạt ướt, xát hạt khô NaCMC, methyl cellulose: dd 2-5 % trong nước, cồn. Et-cellulose, hydroxyl propyl cellulose, hudroxy propyl methyl cellulose dùng dd cồn, dạng hạt Tá dược rã Dx alginic: Na alginate (1-5%) tan trong nước, nở mạnh giúp viên rã nhanh Rã là quá trình khởi ầu ể thuốc ược phóng thích hòa tan→ ảnh hưởng SKD. 2 cơ chế rã - Trương nở (tinh bột, dx, bentonite, pectin, acid alginic, dx PVP và dx cellulose) và hòa tan (NaCl, natri alginate, các loại ường) - sinh khí và sủi bọt: tạo khí CO2, O2 (do Mg2O2). Các bọt khí chuyển ộng mạnh lên trên, ẩy nhanh quá trình rã, vỡ và hòa tan viên thuốc Tinh bột và dx: càng khô, hút nước, trương nở càng mạnh. Tinh bột khoai tây (nở 200%), Na starch glyconat dùng cho nén trực tiếp Dx cellulose: cellulose vi tinh thể, NaCMC, CaCMC ko tan/nước, vừa làm tá dược rã + dính. Cellulose biến tính do thủy phân cũng dùng PVP và dx: PVP, Kollidon CL, Kollidon CLM tá dược dính rã tốt Acid alginic, Ca alginate, Na alginate (2-10%) cho dung dịch nhớt Keo dioxid silic (Aerosil): dạng bột rất mịn, tá dược rã + tá dược trơn, chống dính Ma-Al silicate (2-10%): ko tan nhưng trương nở mạnh trong nước Tá dược trơn bóng Làm trượt chảy: giúp hạt chảy dễ dàng vào cối của máy dập viên Chống dính: ko dính bột thuốc vào bề mặt phễu, chày, thành cối, giúp việc ẩy viên ra dễ Làm trơn: làm cho bề mặt viên thuốc chắc chắn, giúp viên ko bị xướt vỡ bề mặt Làm bóng: khả năng tập trung lượng lớn lên bề mặt, ko vỡ thành bụi khiến bề mặt viên nhẵn, bóng láng Nhóm thân nước, tan trong nước: acid boric, Na lauryl sulfat, Na benzoat, PEG 4000, 6000 dùng cho viên phân tán, viên hòa tan, viên sủi Td hút CaCO3, MgCO3, MgO, kaolin trộn với chất lỏng thích hợp ể tạo cốm dập viên. Vit A, tinh dầu thơm bám lấy td dính trở thành bột tơi. Nếu chất dầu dễ bay hơi thì phải phun vào bột, hạt thuốc trước khi dập viên Tá dược ẩm Nhóm ko tan trong nước: Talc, acid streric, Mg-stearat, keo silic dioxid, tinh bột, bơ cacao, dầu thực vật hydrogen hóa, dầu pararfin Na2SO4, glycerin, triethanolamin, PEG 6000, Na lauryl sulfat, propylen glycol PP xát hạt ướt: nước hay dùng nhất. Nếu hoạt chất ko thích hợp, dùng EtOH, isopropanol, nhưng phải loại sạch vết các chất này Làm ẩm tới ộ ẩm tối ưu ể dễ dập viên: lực mao dẫn do các chất lỏng tạo ra góp phần hình thành viên nén pH) Na2CO3, CaCO3, citrat, gluconat, acid malic, acid citric, acid tatric Td màu Td ệ m (chỉnh Làm ẩm ể viên dễ rã, hút niêm dịch nhanh, giải phóng hoạt chất tốt Ngăn ảnh hưởng pH hình thành do nước hiện diện trong thuốc tùy công oạn, nhất là xát hạt ướt Bảo vệ hoạt chất trong ường tiêu hóa, ngăn t của hoạt chất tới niêm mạc dạ dày, tạo môi trường vi pH thuận lợi cho hòa tan, hấp thu Màu trắng (TiO2, CaCO3), màu ỏ (Erythrosin, Red 2G, Carmin), Màu xanh (patent V, Indigotine), Vang2 (flavoxanthin, Tartrazine, Curcumin, -caroten), Nâu (caramel, sắt oxid) Yêu cầu: viên phải ồng nhất màu sắc. Chọn màu thích hợp: màu phải ổn ịnh với pH, ộ ẩm, nhiệt Sử dụng kỹ thuật trộn hợp lý: tronng xát hạt ướt, phân tán hoặc hòa tan màu trong tá dược dính lỏng ể trộn vào. Cũng dùng dung môi, chất dẫn hòa tan, phân tán màu và phun lên bột cốm khô. Trong xát hạt khô nên Chất iề u vị Chất thơm trộn bột kép tới ồng nhất Tinh dầu bạc hà, cam chanh, vanila, mùi chocolat, cacao Che mùi vị của các chât chứa S, vit A, D, acid amin, kháng sinh Trộn hoặc phun dưới dạng dd trong ethanol trước khi dập viên, thường khoảng 0,5% so với khối lượng viên Vị ngọt: Saccarose, aspartam, glycyrrhizin, K acesultame, sucralose, alitame, stevioside, glucose, xylitol Vị chua: acid citric, tartric, malic, fumaric Acid gentisic tạo phức với cafein ể khử vị ắng của cafein trùng Chất sát Dùng cho viên ngậm, ặt dưới lưỡi, viên nhai và viên hòa tan trước khi uống Acid sorbic, Ca, Na sorbat, acid benzoic, nipa ester. Khi dùng, hòa tan trong tá dược dính ướt hoặc trộn khô vào giai ọan thích hợp ị nh phóng thích Chất ổn Đ. chỉ nh Ổn ịnh chống biến màu vit C, B1, E, acid amin có thể dùng chất chống oxy hóa như muối bisulfit, acid sorbic, BHA, BHT. Sd bao bì kín tránh oxy hóa và bảo quản chống ánh sáng và nhiệt ộ cao Phóng thích hoạt chất nhanh: tá dược trợ tan như Tween 20, Tween 80, các lauryl sulfat, PEG 400, 1500, PVP Phóng thích hoạt chất chậm: làm viên ko rã, hòa tan chậm hoặc tạo thành màng xốp, khung xốp ko tan kiểm soát phóng thích hoạt chất. Dx polymer của crylic, cellulose vinylic, sáp ong, sáp carnauba Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 1. 2. 3. 4. Bào chế 2 – Phần 1. Trang 1 Dược 2008 Soạn: Bảo Trâm – Dược 2008 THUỐC ĐẶT Sự hấp thu thuốc qua niêm mạc trực tràng và âm đạo. Các yếu tố ảnh hưởng. a. Sự hấp thu thuốc: - Dược chất -> niêm mạc trực tràng -> tĩnh mạch trĩ dưới + tĩnh mạch trĩ giữa -> tĩnh mạch chủ dưới -> hệ tuần hoàn. - Hoặc Dược chất -> niêm mạc trực tràng -> tĩnh mạch trĩ trên -> tĩnh mạch cửa -> gan -> hệ tuần hoàn b. Các yếu tố ảnh hưởng: - Hệ tĩnh mạch trực tràng: lưu lượng máu 30ml/ph -> ý nghĩa trong hấp thu thuốc. - Dịch tràng: vai trò trong hấp thu. Các bệnh lý mất nước (RLTH, táo bón, tiêu chảy…) -> giảm + chậm hấp thu. - pH của dịch tràng (7,5; đệm yếu): chất có tính acid hay base yếu, ít phân ly hấp thu nhanh hơn -> sd muối đệm thay đổi pH dịch tràng để chất ít phân ly nhất. - Lớp chất nhầy: ngăn cản + làm chậm khuếch tán thuốc đến nơi hấp thu -> giảm tốc độ và mức độ hấp thu. - Sự vận động của trực tràng: ảnh hưởng SKD. Làm thuốc lan tỏa rộng, tăng S hấp thu -> tăng độ hấp thu. Nguyên tắc chọn tá dược Tính tan trong Dầu Tính tan trong Nước Tá dược được chọn Thấp Cao TD thân dầu Cao Thấp TD thân nước Thấp Thấp Không xđ Ưu nhược điểm của thuốc đạn Ưu điểm: o Có thể điều chế quy mô nhỏ hoặc quy mô công nghiệp o Thích hợp BN tổn thương đường tiêu hóa, nôn mửa, hôn mê... không thể sử dụng thuốc bằng đường uống o BN quá trẻ, quá già hay RL tâm thần dùng dễ dàng hơn thuốc uống. o Tránh được các bất lợi: tác dụng phụ trên ống tiêu hóa, không bền pH dịch vị, nhảy cảm enzyme ống tiêu hóa, chuyển hóa lần đầu qua gan, mùi vị khó chịu… o Một số thuốc gây nghiện, gây ảo giác - Nhược điểm o Hấp thu đôi khi chậm và không hoàn toàn, thay đổi nhiều giữa các cá thể và ngay cả cùng 1 cá thể o Đôi khi gây viêm trực tràng. o Khó đảm bảo tuổi thọ thuốc, khó bảo quản ở vùng nhiệt độ cao o Cách sử dụng bất tiện Tá dược thuốc đạn - Tá dược thân dầu o Nhóm dầu mỡ sáp: bơ ca cao và các chế phẩm o Dẫn chất của dầu mỡ sáp:  Dầu hydrogen hóa: dầu dừa, dầu cọ, dầu đậu nành, dầu phộng… July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 2 Dược 2008  Các triglyceride bán tổng hợp: Witepsol H,W,S,E - Tá dược thân nước o Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên: glycerolgelatin, thạch o Các TD thân nước tổng hợp: PEG, TD xà phòng 5. Tính toán hệ số thay thế - HSTT thuận (E) của một chất so với tá dược là lượng chất đó chiếm một thể tích tương đương 1g tá dược khi đổ khuôn. - HSTT nghịch (F=1/E) của một chất so với tá dược là lượng tá dược chiếm thể tích tương đương 1g chất đó khi đổ khuôn. - Công thức: o HSTT: = () , ̅: klg 12 viên tá dược, : klg 12 viên tá dược+dược chất, p: lượng dược chất trong 12 viên (vd: tỉ lệ DC 10% -> p=0,1y) - lượng tá dược: = × , n: số lượng viên, a: klg 1 viên (=̅), b: −× lượng dược chất cho 1 viên. - VD: Tính nguyên liệu điều chế 10 viên thuốc đạn cho đơn sau: o Sulfathiazol 0,5g o Bơ ca cao vđ 2g o HSTT thuận của sulfathiazole so với bơ ca cao E=1,6 Tính: o Lượng sulfathiazole điều chế 10v = 10 x 0,5=5g o Lượng bơ ca cao = 10 x 2 − , =16,88g , - Nếu không tính toán hệ số thay thế, E>1 thì viên sẽ thừa hàm lượng và ngược lại. Vì khi E>1, cùng chiếm 1 thể tích cần khối lượng DC > khối lượng TD, nên khi lấp đầy khuôn, khối lượng DC sẽ lớn hơn lượng trong công thức -> thừa hàm lượng. - HSTT quan trọng với trường hợp o Đun chảy đổ khuôn thủ công o Tá dược và hoạt chất có khối lượng riêng khác nhau o Lượng dược chất >0,05g/viên - Trường hợp không cần tính HSTT (vì điều chỉnh theo khối lượng chứ không phải thể tích) o Bao bì thuốc bằng chất dẻo. o Đổ khuôn tự động. o Quy mô CN 6. Các phương pháp điều chế thuốc đạn: 3pp - Nặn - Ép khuôn (không dùng nhiệt – khó phân tán DC đều) - Đun chảy đổ khuôn (dùng nhiệt độ thích hợp – thông dụng nhất) có thể thêm 1-3% sáp ong 7. Các công thức thuốc đạn để thể chất thuốc không bị 1. Tá dược Gelatine Gelatin mềm. ĐC = đun chảy đổ 10% khuôn. Glycerin 60% Cloral hydrat 0,5g Nước 30% Witepsol vd 3g 2. Thuốc mỡ dung dịch vì E Witepsol=1,3; Điều chế 10v Cloral hydrat tan trong dầu, July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 3 Dược 2008 ĐA: 26,15g TD + 5g DC ĐA: Para 3g + Witepsol 17,62g 3. Thuốc đạn nhũ tương N/D Colargol là bạc keo chỉ có tác dụng ở djang 6. Aspirin 0,2g dung dịch nước -> dùng lượng nước Witepsol vđ 1,5g tối thiểu hòa tan Colargol, dùng 8. Tiêu chuẩn chất lượng thuốc đạn: Lanolin khan đồng lượng với lượng E Witepsol = 1,3; Điều chế 10v nước. ĐC: đun chảy Witepsol + ĐA: Aspirin 2g+ Witepsol 13,46g Lanolin; Hòa colargol – nước; Phối 7. Thuốc đạn kiểu dung dịch ĐC: hợp; Đổ khuôn. Phenol + lượng vừa đủ Colargol 0,2g Glycerin( + Witepsol vd 3g 4. Thuốc đạn nhũ Belladon, khuấy đều (1). ĐC TD tương N/D ĐC: Gelatine-Glycerin theo nguyên tắc Hòa Procain vào dd Adrenalin, (2). Cho (1) vào (2), khuấy đều, cho đổ khuôn. Cao Belladon 0,15g Belladon vào trộn đều, thêm Phenol 0,014g Lanolin đồng lượng hỗn hợp TD Gelatine-Glycerin vđ 1v trên để nhũ hóa, Đổ khuôn. 8. Thuốc đạn kiểu hỗn dịch: ĐC = Procain clohydrat 0,03g trộn đều đơn giản Cloramphenicol Cao mềm Belladon 0,02g 0,25g DD Adrenalin 0,1% 2 giọt Sulfathiazol 0,25g Witepsol vd 2g TD Gelatine-Glycerin vđ 1v E Procain = 1,2g 9. Clotrimazol 100mg Clindamycin E Belladon = 1,1g ; Điều chế base (dùng dạng hydrolorid) 20mg 10v Calcium lactac pentahydrat ĐA : 0,25g Belladon + 19,57g 77,3mg Witepsol + 0,3g Procain Gelatin 250mg 5. Thuốc đạn kiểu hỗn dịch: Do Nước tinh khiết 250mg Para không tan trong Witepsol. Glycerol 1250mg ĐC = trộn đều đơn giản: Nghiền Viên thuốc trứng 2g Para, cho 1 ít Witepsol đã đun Tính nguyên liệu và đề nghị cách chảy vào, trộn đều. Cho vào ĐC 20v lượng Witepsol còn lại, đổ ĐA:khối lượng nhỏ -> ko tính inh khuôn. Paracetamol 0,3g dược chất ngoài viên. HSTT. ĐC: Witepsol vđ 2g đổ khuôn 2g. E Witepsol =1,26; Điều chế 10v - Hình thái bên ngoài: bề mặt viên mịn, láng, không có vết nứt, không có đốm trắng hoặc sự kết tinh dược chất trên bề mặt viên. Khi cắt dọc hay cắt ngang, mặt cắt phải thuần nhất, không có hiện tượng đóng cục hay lắng đọng dược chất. - Độ đồng đều khối lượng: không vượt quá 5% KLTB viên/20 viên. Có thể có 2 đvị vượt quá KLTB nhưng không có đơn vị nào vượt gấp đôi. - Thời gian tan rã: tá dược thân nước: không quá 60ph, thân dầu, không quá 30ph. - Độ cứng. July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 4 Dược 2008 - Định lượng dược chất theo chuyên luận riêng - Độ phóng thích dược chất in vitro và hấp thu in vivo o In vitro: Pp hòa tan trực tiếp. Pp khuếch tán qua màng bán thấm. o In vivo: Xđ nồng độ dược chất trong máu sau khi đặt thuốc ở từng khoảng tgian xác định. Xđ nồng độ dược chất trong nước tiểu. Quan sát các hiệu quả trị liệu mong muốn. THUỐC BỘT- THUỐC CỐM 1. Phân biệt: - Nếu trong công thức thuốc bột có dược chất ở dạng lỏng thì tỷ lệ chất lỏng không quá 10% so với DC rắn. - Thuốc bột hoàn chỉnh không được chứa quá 9% nước (hay hàm ẩm qđ 95%) khối lượng Bộ thô Bột nửa thô 710/250 bột qua rây số lớn. 355/180 lượng - Không được có quá 40% ( ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy và lực liên kết của khối bột. Tiểu phân hình cầu: tăng độ trơn chảy, giảm lực liên kết. - Lực liên kết: o Lực kết dính: tiểu phân – tiểu phân (Van der Waals) -> giảm độ trơn chảy. o Lực bám dính: tiểu phân – thành phễu -> dùng tá dược chống dính. o Lực tĩnh điện: dược chất ion hóa bề mặt -> bột khó chảy. - Độ trơn chảy của khối bột -> ảnh hưởng khả năng phân phối thuốc vào bao bì. 7. Kỹ thuật điều chế: a. Thuốc bột: - Với thuốc bột đơn: phân chia cơ học: chuẩn bị -> nghiền tán -> rây. July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 - Bào chế 2 – Phần 1. Trang 5 Dược 2008 Với thuốc bột kép: nghiền bột đơn -> trộn bột kép. o Nghiền bột đơn: nghiền riêng từng chất. Chất có klg lớn nghiền trước. Có tỷ trọng lớn nghiền mịn hơn. o Trộn bột kép: dùng cối chày có dung tích gấp 5 lần lượng bột nếu bột có tỉ trọng trung bình và gấp 10 lần nếu bột có tỉ trọng nhỏ. b. Thuốc cốm: - 2 pp chính: xát hạt (khô và ướt) và phun sấy (xem bài Hòa tan chiết xuất). - 5 gd của xát hạt ướt: o Nghiền và trộn bột kép. July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 6 Dược 2008 Tạo khối ẩm. o Xát hạt qua rây thích hợp. o Sấy hạt ở 40-70oC o Sửa hạt qua rây quy định. - 3 gd của xát hạt khô: o Nghiền và trộn bột kép. o Dập viên thô. o Nghiền qua máy nghiền với cỡ rây thích hợp. 8. Tiêu chuẩn chất lượng Thuốc bột Thuốc cốm 1. Hình thức. 1. Hình thức. 2. Độ ẩm: không quá 9% nước. 2. Kích thước hạt. 3. Độ mịn. 3. Độ ẩm. 4. Độ đồng đều hàm lượng. 4. Tính hòa tan hay phân tán. 5. Độ đồng đều khối lượng. 5. Độ đồng đều hàm lượng. 6. Giới hạn nhiễm khuẩn (với thuố 6. Độ đồng đều khối lượng. có nguồn gốc dược liệu) 7. Định tính, định lượng. 7. Độ vô khuẩn. (khi nhãn ghi vô khuẩn) 8. Độ hòa tan (với thuốc bột sủi bọt). 9. Định tính, định lượng 9. Các thí dụ: 1. Bột nồng độ atropine sulfat 1% Atropin sulfat 1g Đỏ carmin 0,5 g Lactose VĐ 100g 2. Thuốc bột chứa chất lỏng là dầu, glycerin: Lưu huỳnh kết tủa 1g Kẽm oxyd 1g Dầu paraffin 1,5g Mg carbonat 2g Talc 5g - Dầu, glycerin làm thuốc dễ bắt dính trên da và dịu da, thường phối hợp với các chất có tính hút như: kaolin, tinh bột, Mg oxyd, Mg carbonat, Ca carbonat… - Vì lượng chất lỏng trong CT không được quá 10% -> giảm lượng dầu paraffin còn 1g, trộn với Mg carbonat rồi điều chế theo kỹ thuật chung. 3. Thuốc bột chứa chất lỏng là cồn thuốc, cao thuốc hay các dung dịch khác. Bismuth nitrat kiềm 0,3g Benzonaphtol 0,1g Cồn thuốc phiện 4 giọt - Cách thủy để bốc hơi dung môi của cồn thuốc phiện rồi trộn. 4. Thuốc bột chứa các chất tạo hỗn hợp eutectic (hh có t o chảy thấp hơn to chảy từng chất -> bột ẩm, nhão, chảy lỏng -> bao riêng từng chất bằng bột có tính trơ) Menthol 0,5g Long não 0,5g Talc 10g July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 7 Dược 2008 o - Nghiền long não với cồn, trộn talc(1). Nghiền methol, trộn talc(2). Trộn (1) và (2). 5. Thuốc bột chứa dược chất dễ giải phóng nước kết tinh (-> thay muối ngậm nước bằng muối khan tương ứng hoặc sấy khô trước khi trộn) Na sulfat dược dụng 15g Mg sulfat dược dụng 15g 6. Thuốc bột chứa các chất háo ẩm (-> sấy khô dược chất, sấy nóng cối chày, thêm td có tín hút tốt, điều chế nhanh, đóng gói kín) Cafein 0,03g Na bromid 0,3g Na hydrocarbonat 0,3g - Na bromid rất háo ẩm -> trộn với Na hydrocarbonat rồi điều chế. 7. Thuốc bột chứa các chất sinh hơi (-> sấy khô, điều chế trong không khí khô, đóng gói chống ẩm, hoặc điều chế thành dạng cốm) Aspirin 0,2g Na hydrocarbonat 0,55g Acid tartric 0,3g Acid citric 0,2g 8. Thuốc bột chứa chất oxy hóa và chất khử (-> có thể gây nổ -> nghiền riêng, trộn nhẹ nhàng) Kali clorat 0,6g (c.oxh mạnh) Tanin 0,5g (c.khử) Saccarose 0,5g (c.khử) 9. Thuốc bột chứa kháng sinh (điều chế tránh ẩm và vô khuẩn) Penicillin 100.000 UI Lactose 0,2g THUÔC VIÊN NÉN 1. Ưu nhược điểm viên nén: Ưu điểm Nhược điểm - An toàn, ít nhầm lẫn Tá dược >> hoạt chất Hạn chế: không áp dụng được cho hoạt - Tiện dùng và mang theo chất chảy nhão… - Liều lượng chính xác Khó nuốt: bệnh nhân tâm thần, trẻ em… - Đường dùng đa dạng: uống, ngậm, đặt… Tương tác thuốc với thức ăn - Sản xuất công nghiệp: giá rẻ SKD < các dạng cốm, bột, tiêm, đặt trực - Hoạt chất ổn định > lỏng tràng… 2. Sinh khả dụng thuốc viên: - Quá trình phóng thích hoạt chất July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 - Bào chế 2 – Phần 1. Trang 8 Dược 2008 Các yếu tố ảnh hưởng sinh khả dụng viên nén: Các yếu tố dược học  Dược chất: tính chất hoạt chất ảnh hưởng hòa tan và hấp thu.  Thành phần công thức và kỹ thuật bào chế dạng viên nén: Thành phần công thức, loại tá dược, tỷ lệ tá dược ảnh hưởng tính xốp, độ rã, độ hòa tan… Pp sx, thiết bị xát hạt và dập viên, lực nén ảnh hưởng cấu trúc viên. Dạng viên: nén trần rã nhanh hơn nén bao, viên dập mỏng, d lớn tan nhanh hơn viên dập dày. o Các yếu tố sinh học: sự thay đổi pH từ dạ dày qua ruột, thời gian đẩy thuốc khỏi dạ dày, sự hiện diện của các men tiêu hóa, của hệ vsv, nhu động dạ dày ruột, sự chuyển hóa lần đầu qua ruột và gan, ảnh hưởng thức ăn…  Viên ngậm, Viên nhai nhưng không nuốt: td tại chỗ, hấp thu tùy thời gian.  Viên đặt dưới lưỡi: cơ chế lọc và khuếch tán thụ động: qua niêm mạc dưới lưỡi -> tĩnh mạch dưới lưỡi -> tĩnh mạch cổ -> tim, không qua gan.  Viên uống bằng cách nuốt: hấp thu chủ yếu ở ruột non -> tĩnh mạch cửa -> gan, chuyển hóa lần đầu -> hệ tuần hoàn. Chịu nhiều tác động. 3. Mục tiêu của việc xát hạt: (-> đa 6. Phương pháp xát hạt: số phải làm cốm mới Chuẩn bị nguyên liệu dập viên được) Chuẩn bị nguyên liệu - Trơn chảy tốt -> nạp phễu tốt, đồng Trộn bột kép đều khối lượng, Trộn bột kép (HC + TD độn, - Chống ma sát với thành cối, không dính, trơn) Làm ẩm dính máy - Ngăn được sự phân lớp Dập viên to tạm thời (d=20Làm cốm ướt - Ngắn được sự bay bụi 25mm) - Lưu ý dập thẳng: do người ta bán sẵn Sấy tá dược dập thẳng dạng hạt, chỉ cần Nghiền viên và sửa hạt thêm hoạt chất + tá dược dính, không cần xát hạt. Sửa hạt 4. Áp dụng pp dập thẳng khi: Thêm TD trơn bóng - Hoạt chất có dạng tinh thể (K Thêm tá dược trơn bóng permanganate, NaCL, Aspirin), kích thước hạt 100-600 µm, tính kết dính Dập viên hoàn chỉnh (d=7-9mm) Dập viên tốt (hoặc thêm td dính). July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 9 Dược 2008 o - Viên liều nhỏ, tỉ lệ hoạt chất ít hơn 30% 5. 3 pp dập viên: xát hạt ướt, xát hạt Xát hạt ướt Xát hạt khô khô, dập thẳng. 7. Nếu sử dụng bột mịn trong công thức sẽ ảnh hưởng đến quá trình dập viên như thế nào? Ảnh hưởng đến độ cứng trong quá trình dập viên. 8. Viên sủi bọt: - TD thường dùng: A.citric + Na bicarbonate ( KHCO3 với ng suy thận, cao HA) -> CO2 - PP điều chế: xát hạt ướt từng phần: acid, base (để tránh mất CO 2) - Thời gian rã quy định: 5 phút 9. Vai trò từng tá dược: ST Tên gọi Mục đích Chất thường dùng Ghi chú 1. TD độn Giúp viên đạt hình dạng, kích - Ko tan: tinh bột Lượng ít nhất, tối thước, khối lượng - Tan: lactose thiểu 2. TD dính L/k các thành phần, giúp viên đạt Dịch PVP, gôm Liên quan đến độ độ cứng arabic, avicel cứng của viên 3. TD rã Giúp viên rã trong nước, đường Các TD độn, Na Quan trọng nhất tiêu hóa laurylsulfat 4. TD trơn Giúp hạt chảy đều vào cối. Talc-Mg stearat(9:1, Thêm vào sau cùng bóng Ko dính cối chày -> đẩy hay 7:3), aerosil, PEG, trước khi dập viên Na benzoat, sáp, viên ra dễ- Làm trơn, chống ma TB bắp sát, bề mặt viên bóng, đẹp 5. TD hút Khi công thức chứa hàm ẩm cao MgCO3, avicel 6. TD làm ẩm Dùng khi hạt khô, ko đạt độ ẩm Glicerin, Tween HH dập viên có độ để dập viên ẩm 5-7% 7. TD màu Phân biệt các viên cùng hoạt chất, Đỏ: erytrosine khác HL, cảm quan đẹp Trắng: titan oxit 8. TD hương Che dấu mùi vị khó chịu, tạo mùi, Mùi: TD, vanillin vị vị mong muốn của dạng thuốc Vị: saccarose 9. TD đệm Giúp h/c bền với dịch tiêu hóa Glycocolle Bền với pH trong bảo quản Giảm kích ứng dạ dày 10. 2 nhóm tá dược trơn: (tỉ lệ cao sẽ ảnh hưởng độ rã và độ hòa tan) - Nhóm thân nước, tan được trong nước: a.boric, Na benzoate, PEG4000… hay dùng cho viên phân tán, hòa tan, sủi bọt. - Nhóm không tan trong nước: Talc, Mg stearate, tbột, dầu paraffin… dùng cho nhiều loại viên 11. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm bán thành phẩm thuốc viên 1. Tỷ trọng biểu kiến (=klg hạt(g)/V biểu kiến hạt(cm 3)) và độ xốp của hạt (độ xốp (%) =(1ể ế ỷ ) 100) ỷ July 3, 2013 ọ ậ Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. 2. Lưu tính của hạt (đo độ chảy hoặc góc nghỉ)(tốc độ chảy = ) ố ượ ảế Trang 10 Dược 2008 ạ( ) ố ạ() 3. Hình dạng (soi kính lúp, kính hiển vi) và kích thước hạt (rây) 4. Tính chịu nén của hạt (biểu thị khả năng kết dính tạo thành viên ổn định sau khi được nén trên máy, thương đánh giá thông qua tỷ trọng ( Phân suất nén = ỷ ể ế ự ệỷ ọ ể ế đầ 100 ỷ ọ ể ế ự ệ 12. Cách xác định góc nghỉ - Có 3 cách xd góc nghỉ: o PP tạo khối chóp: đổ hạt chảy liên tục để tạo khối chóp và xác định góc nghỉ α, biết tgα= với h là chiều cao khối bột, D là đường kính đáy. - o PP trụ quay. o PP hộp nghiêng. Ý nghĩa: góc nghỉ α càng nhỏ thì hạt càng có lưu tính tốt và chảy càng tốt, lưc ma sát nhỏ. o α < 20o : rất hiếm gặp o α = 20-25o : độ trơn chảy rất tốt α = 25-30o : độ trơn chảy tốt o α = 30-40o : có khả năng trơn chảy, nhưng cần thêm tá dược trơn o α >40o: hạt khó trơn chảy, dễ dính máy - TD trơn chảy thường dùng: Talc, MG stearate, tinh bột,… phải có kích thước rất mịn ( khối lượng trung bình. Đạt yêu cầu nếu không quá 2 viên ngoài độ lệch, ko v nào lệch gấp đôi 2. Hàm lượng và độ đồng đều hàm lượng - Hàm lượng: Định lượng hoạt chất mẫu 20 viên -> hàm lượng trung bình. So sánh giới hạn cho phép. - Độ đồng đều hàm lượng (bắt buộc với hoạt chất ≤ 2mg/viên hoặc nồng độ hoạt chất < 2% - trừ viên chứa nhiều vitamin và chất khoáng) o Chỉ tiến hành khi đã đạt giới hạn cho phép về hàm lượng o 10 viên bất kỳ, xác định hàm lượng từng viên, phải nằm trong khoảng 85115% hàm lượng trung bình 3. Độ rã viên (dùng máy thử độ rã). 4. Độ hòa tan của viên (dùng máy thử độ hòa tan, kiểu giỏi quay hoặc cánh khuấy). Thời gian quy định: o Viên phóng thích tức thời:sau 45ph thử nghiệm độ hòa tan tối thiểu là 75% o Viên phóng thích kéo dài: tiến hành đo 3 thời điểm July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 11 Dược 2008 o  Giờ thứ 1: mt acid, phóng thích từ 30-60%  Giờ thứ 3: mt đệm, phóng thích từ 55-85%  Giờ thứ 6: mt đệm, phóng thích ko ít hơn 70%. 5. Độ cứng của viên. (dùng máy đo độ cứng) 6. Độ mài mòn của viên - Cân 20 viên, cho vào máy quay 25 vòng/phút trong 4 phút. Cân lại. - Viên nén thông thường ≤3%, viên nén để bao đường, bao phim ≤0,5%. 14. Các thông tố kỹ thuật của bột, hạt thuốc cần kiểm soát STT Thông số kỹ thuật bột, cốm Vai trò, ảnh hưởng đến chế phẩm 1 K/thước & phân bố k/thước Phù hợp với khối lượng viên, lưu tính, khả hạt năng chịu nén, đồng đều khối lượng. 2 Tỉ trọng biểu kiến Độ xốp & khả năng chịu nén, tỉ trọng viên 3 Độ xốp của cốm Lực né, độ cứng, độ rã, độ hòa tan 4 Tốc độ chảy – Lưu tính Đồng đều khối lượng, hàm lượng 5 Tính chịu nén Lực nén, độ cứng 6 Độ ẩm Tính dính, lưu tính, độ cứng & độ ổn định 7 Nồng độ HC và độ đồng đều Khả năng phân liều chính xác và đồng đều hàm lượng viên 15. Các công thức viên nén: xem trang 218,219,220 sách BC 2 16. Phân loại viên theo đặc tính phóng thích hoạt chất: - Viên phóng thích hoạt chất tức thời (viên quy ước): phóng thích nhanh và hoàn toàn hoạt chất ngay sau khi uống hoặc viên được hòa tan, dùng như dung dịch thuốc. Thường đơn liều, tác dụng ngắn trong 4-8h. - Viên phóng thích hoạt chất trễ: HC cần 1 thời gian nhất định hoặc điều kiện phù hợp đến trễ hơn mới phóng thích nhanh tương tự viên phóng thích tức thời. Vd: viên tan trong ruột. - Viên phóng thích hoạt chất biến đổi: Sự giải phóng HC được kiểm soát. o Phổ biến là viên phóng thích kéo dài, chứa lượng HC tương ứng nhiều liều, dạng thuốc như một kho dự trữ HC làm kéo dài tác động gấp nhiều lần và giảm số lần sử dụng (tối thiểu là 2 lần so với viên quy ước) o Có thể kết hợp phóng thích nhanh phần liều khởi đầu với phóng thích chậm và từ từ liều duy trì, hoặc phóng thích từng đợt, lặp lại. 17. Phân biệt tá dược rã nội và tá dược rã ngoại Thêm lần 1 trước khi tạo hạt gọi là tá dược rã nội và thêm lần 2 trước khi dập viên gọi là tá dược rã ngoại. 18. Muốn tăng khối lượng khi dạp viên phải thay đổi gì? Thay chày dưới. 19. ĐN độ tan rã của viên. Là thời gian viên rã thành các tiểu phân khi đặt trong môi trường thử nghiệm hay nước của thiết bị mô phỏng và nhu động ruột – dạ dày. THUỐC VIÊN BAO 1. So sánh viên bao đường và bao phim 2. July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Viên bao đường Tốn thời gian Lớp bao không chịu: nhiệt, ẩm Bào chế 2 – Phần 1. Trang 12 Dược 2008 Mục đích của bao viên: - Che dấu mùi, vị, màu sắc. Viên bao phim Nhanh. Đọc được ký hiệu trên viên. Lớp bao bền với nhiệt, ẩm, ánh sáng. Bao được nhiều hình dạng, kích thước viên. Tan trong dd ruột, td kéo dài… - - Bảo vệ hoạt chất Tránh tác động các yếu tố dạ dày, ruột Thay đổi sự phóng thích hoạt chất Khác phục tương kỵ giữa các thành phần 3. Các giai đoạn bao đường STT Giai đoạn Mục đích 1. Bao cách ly Tránh ẩm 2. Bao nền Lấp góc cạnh khuyết 3. Bao dày Bề dày mong muốn 4. Bao nhẵn Lớp bao nhẵn, c/bị bao màu Lưu ý Dùng ít sáp, shellac Dùng siro đơn N0 cao + Talc hoặc CaCO3 Dùng siro đơn + Talc hoặc CaCO3, 6 - 7h Dùng siro đơn loãng + Talc hoặc CaCO3 (ít) Nhạt đến đậm dần Chuyển sang nồi đánh bóng 5. Bao màu Tạo màu 6. Đánh bóng Tạo bóng 4. Thành phần của lớp bao phim: - Chất tạo màng: dẫn chất cellulose (Hydroxy propyl methyl cellulose HPMC,-dạ dày/HPMC pthalate – ruột), dẫn chất acid acrylic (Eudragit L30D), chất phối hợp khác (PVP, PEG 4000, PEG 6000, shellac) - Dung môi: nước, alcol ethylic, aceton - Chất hóa dẻo: PEG, glycerin, DEP diethyl phtalat - Chất khác: trơn bóng (talc, Mg stearate, titan oxid), phá bọt (PEG, simethicon), màu (tan hoặc không tan trong nước) 5. Một số công thức tá dược: - Bao đường bao bột Dung dịch bao cách ly nhân Diethylphtalat 1g CT1: CT2: Shellac 15g Cellulose acetophtalat: 175g Methanol 4g Propylen glycol 50g July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Ethanol vđ 200ml Dung dịch bao nền Gelatin 50g Gôm Arabic 45g Siro đơn 1350g Nước 1000g 1. 2. 3. 4. Bào chế 2 – Phần 1. Trang 13 Dược 2008 Saccharose 12g Siro bao màu Hỗn hợp bột bao nền 200g Siro đơn 100g Nước 500g Màu vđ Dung dịch đánh bóng Sáp Carnauba 50g Sáp ong 40g Parafin 10g Ether ethylic 3000ml Bột bao nền Kaolin 2g Dextrin 10g Ca carbonat 5g - Bao phim Bao tan trong dạ dày Bao tan trong ruột Cellulose acetat phtalat 5% Eudragit L100 8,5% Sorbitanmono oleat 0,1% Propylen glycol 2,5% Aceton vd 100% Aceton 15% PEG 8000 10% Cellulose acetat phtalat 1,5% Titan oxid 0,5% Titan oxid, chất màu, chất phụ chống bọt, chất ổn định vđ Ethanol vđ 100% VIÊN TRÒN Ưu nhược điểm thuốc hoàn Ưu điểm: o Kỹ thuật bào chế: dễ bào chế, phù hợp mọi quy mô, giá thành rẻ o Cách sử dụng: tiện dụng, khối lượng thể tích vừa phải, che dấu dc mùi vị o Tính ổn định: hoạt chất dễ ổn định - Nhược điểm o Chất lượng: khó rả, dễ nhiễm vi sinh o Tiêu chuẩn hóa: khó xâ dựng tiêu chuẩn chất lượng. Kỹ thuật bào chế viên tròn 4 phương pháp chính: chia viên, bao bồi, nhỏ giọt, dập viên. - Chia viên: Chuẩn bị -> tạo khối dẻo (trộn đều, thêm td dính) -> chia viên -> hoàn thiện viên (vo tròn, áo viên, bao viên) -> đóng gói, bảo quản - Bao bồi: chuẩn bị hỗn hợp bột thuốc, tá dược dính lỏng -> gây nhân d 1mm -> bao bồi d 1-5mm -> bao áo viên -> đóng gói bảo quản. - Nhỏ giọt: tá dược rắn, nóng chảy được hoà tan dược chất -> nhỏ giọt vào chất hứng viên -> viên tròn đông tụ -> lấy ra làm khô. Kiểm nghiệm viên tròn - Định tính, định lượng hoạt chất, hình dạng và sự đồng nhất cấu trúc viên. - KLTB viên: viên hoàn không bao: 20v, ±10% so với công thức trên nhãn. - Độ rã: không quá 60ph - Viên hoàn mềm: độ ẩm 11-15%. Viên hoàn mềm để uống (nhai) không thử độ rã. Một số công thức July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Viên tròn Terpin codein Terpin 0,5g Codein 0,1g Vit D2 250 IU Vit B1 1mg Vit B2 1mg Vit C 10mg Vit PP 1mg Tá dược vđ Hoàn mềm thập toàn đại bổ Đảng sâm 100g Bạch linh 65g Bào chế 2 – Phần 1. Trang 14 Dược 2008 Nhựa thông tinh chế 0,3g Viên tròn polyvitamin Vit A 350 IU Bạch truật 65g Cam thảo 12g Thục địa 100g Bạch thược 60g Xuyên khung 30g Đương quy 60g Hoàng kỳ 45g Quế nhục 24g Mật ong vđ 1000g VIÊN NANG 1. Thành phần vỏ nang cứng và vỏ nang 2. Thành phần tá dược vỏ nang mềm: cứng - Vỏ Độn: Lactose, nang cứng Avicel Vỏ nang mềm - Gelatin Trơn bóng: stearate, stearate A + Mg Gelatin B Ca Gelatin Nước, chất hóa Nước - Làm ẩm: Na lauryl sulfat Hút: dẻo Chất cản quang MgCO3, MgO Chất cản (Titan dioxid) Chất bảo quản quang Chất (Nipagin), màu bảo quản, 3. Yêu cầu hoạt chất đóng nang màu, mùi Viên nang cứng Viên nang mềm Khối lượng >10mg - Lỏng, mềm, hỗn dịch, bột khô Thành phần trơn chảy tốt: độn, - Tan hoặc không tan rã, trơn, diện hoạt - pH = 2,5-7,5 4. Tính toán cỡ nang Hạt sau khi xát có tỷ trọng biểu kiến 0,90g/ml, hàm lượng HC trong hạt là 80%. Cần điều chế viên nang có hàm lượng 250mg/nang, Tá dược độn có tỷ trọng biểu kiến là 0,85gml. Tính toán: - Khối lượng hạt tương ứng hàm lượng 250mg: 250 × Thể tích tương ứng: , = 312,5 = 0,3125 - = 0,347 -> chọn cỡ nang 2 (0,35ml) , - Thể tích thừa sau khi đóng thuốc: 0,35 − 0,347 = 0,003 - Lượng tá dược độn cần: 0,85 × 0,003 = 0,0255 = 2,55 - Vậy dùng cỡ nang 2, cần trộn theo tỉ lệ HC: tá dược độn là 312,5:2,55 5. Sinh khả dụng viên nang - Thường cao hơn viên nén, vì dược chất chưa bị nén nên có S tx lớn, dễ hòa tan. Vỏ nang rất dễ tan. Gồm 2 giai đoạn. - Gđ mở vỏ nang: vỏ nang dễ rã trong môi trường dịch vị, thường mất 3-5ph. Thời gian rã phụ thuộc: o Vỏ nang càng lớn thời gian rã càng dài. o pH dịch vị: pH càng acid, vỏ nang càng dễ rã -> uống khi đói. July 3, 2013 Folder: https://app.sugarsync.com/iris/wf/D6095127_70565656_39140 File: https://www.sugarsync.com/pf/D6095127_70565656_684217 Bào chế 2 – Phần 1. Trang 15 Dược 2008 o Tương tác vỏ nang và dược chất. Vd:Asprin tương tác chậm làm vỏ nang cứng dần -> thời gian rã tăng o Sự già hóa và thời gian bảo quản: bảo quản lâu -> già hóa -> khó rã. o Vỏ nang có bao chống ẩm, bằng chống giả mạo sẽ rã lâu hơn. - Gđ thấm ướt và khuếch tán của dược chất: phụ thuộc các yếu tố sau: o Bản chất của dược chất: thân nước hay sơ nước (-> chất gây thấm) o Độ xốp của khối bột: càng bị nén -> khả năng hòa tan dược chất càng kém. o Thành phần khối bột thuốc trong nang: tá dược độn (DC tan tốt chọn bột bắp, tan kém chọn lactose), tá dược trơn (sơ nước ->thêm chất diện hoạt), tá dược điều hòa sự chảy. 6. Ưu nhược điểm viên nang cứng - Ưu điểm o Che dấu mùi, vị tốt. Hình dạng dễ nuốt. Có thể sx quy mô nhỏ hay CN, pha chế tại bệnh viện. o Thường được lựa chọn khi thử nghiệm các dược chất mới. o Bào chế không phức tạp như viên nén, thành phần đơn giản hơn. o SKD cao hơn viên nén cùng hoạt chất. - Nhược điểm: o Giá thành cao. Có thể bị giả mạo hoặc thay đổi dược chất bên trong. o Khó bảo quản. 7. Yêu cầu thời gian rã với các loại viên STT Loại viên Thời gian rã (trong vòng) 1. Viên nén 15 phút 2. Viên nén hòa tan, phân tán nhanh 3 phút 3. Viên sủi bọt: rã và hòa tan hoàn toàn / nước, ở 15 - 25 0C 5 phút 4. Viên bao đường tan trong dạ dày, viên tròn 60 phút 5. Viên bao phim tan trong dạ dày 30 phút 6. Viên bao tan trong ruột: ở pH = 1 ở pH = Bền trong 120 phút 6,8 Rã trong vòng 60 phút 7. Vỏ nang gelatin 3 - 7 phút 8. Nguyên tắc thiết kế công thức thuốc viên. Thí dụ. ?????? July 3, 2013

×

Report "bcbaoche2.docx"

Your name Email Reason -Select Reason- Pornographic Defamatory Illegal/Unlawful Spam Other Terms Of Service Violation File a copyright complaint Description Close Submit Our partners will collect data and use cookies for ad personalization and measurement. Learn how we and our ad partner Google, collect and use data. Agree & close