Brucella: Triệu Chứng, Chẩn đoán, điều Trị

Bệnh Brucella là một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn thuộc chi Brucella gây ra. Bệnh lây truyền từ động vật sang người và đặc trưng bởi biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ sốt kéo dài và đổ mồ hôi đêm đến tổn thương hệ cơ xương, hệ thần kinh trung ương và nội tâm mạc. Nếu không được điều trị, bệnh có thể tái phát và biến chứng nặng. [1]

Tác nhân gây bệnh là trực khuẩn cầu khuẩn gram âm, ký sinh nội bào tùy ý. Chìa khóa cho sự tồn tại thành công của chúng là khả năng sống sót và sinh sôi bên trong đại thực bào, tránh bị tiêu diệt. Điều này giải thích xu hướng nhiễm trùng trở nên mãn tính và cần điều trị kháng sinh kết hợp lâu dài. [2]

Ở các nước công nghiệp, bệnh này hiếm gặp, nhưng các đợt bùng phát cục bộ vẫn tiếp diễn, bao gồm cả việc tiêu thụ sữa thô và pho mát thủ công. Ở các vùng lưu hành bệnh ở Địa Trung Hải, Trung Đông, Châu Á và Châu Phi, bệnh brucella vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng kể. [3]

Đối với các phòng thí nghiệm, tác nhân gây bệnh có nguy cơ gia tăng do xu hướng lây truyền qua khí dung trong quá trình thao tác nuôi cấy. Các biện pháp an toàn sinh học cấp độ 3 được khuyến nghị khi xử lý các mẫu nghi ngờ. [4]

Nguyên nhân, phân loại và cấu trúc của tác nhân gây bệnh

Chi Brucella bao gồm một số loài, trong đó những loài quan trọng nhất đối với con người là Brucella melitensis, Brucella abortus, Brucella suis và Brucella canis. Chúng khác nhau về nguồn chứa chính, độc lực và địa lý. B. melitensis là loài gây bệnh nhiều nhất cho con người. [5]

Các yếu tố độc lực chính bao gồm lipopolysaccharide thành tế bào có độc tính nội bào thấp và hệ thống tiết VirB loại IV, đảm bảo sự hình thành các không bào nội bào và ức chế cơ chế diệt khuẩn của thực bào. Những đặc điểm này cho phép mầm bệnh tồn tại lâu dài trong cơ thể. [6]

Kiểu hình lipopolysaccharide trơn và thô tương tác khác nhau với hệ thống miễn dịch và ảnh hưởng đến sự vận chuyển nội bào. Một số loài tự nhiên vẫn giữ kiểu hình "thô" trong khi vẫn duy trì độc lực ở vật chủ. [7]

Brucella là một sinh vật hiếu khí hoàn toàn và phát triển tốt trong môi trường giàu dinh dưỡng, mặc dù chậm. Chẩn đoán dựa trên nuôi cấy đòi hỏi thời gian ủ bệnh kéo dài và các biện pháp phòng ngừa an toàn được tăng cường, hạn chế việc sử dụng thường quy và chuyển trọng tâm sang các phương pháp phân tử và huyết thanh học. [8]

Bảng 1. Các loài Brucella, nguồn chứa chính và đặc điểm gây bệnh

Xem	Các hồ chứa chính	Tính gây bệnh cho con người	Ghi chú
B. melitensis	Cừu, dê	Cao	Một nguyên nhân phổ biến gây bệnh ở người dân Địa Trung Hải
B. phá thai	Gia súc, bò rừng bison	Trung bình	Bệnh này phổ biến hơn nhưng ít khi gây ra những biến chứng nghiêm trọng.
B. suis	Lợn, lợn rừng	Cao	Liên quan đến săn bắn và chế biến thịt
B. canis	Chó	Thấp-trung bình	Có thể lây nhiễm cho con người thông qua tiếp xúc gần
Nguồn: đánh giá về phân loại và khả năng gây bệnh. [9]

Dịch tễ học

Bệnh brucella rất hiếm gặp ở Liên minh Châu Âu và Khu vực Kinh tế Châu Âu: 199 trường hợp được xác nhận đã được báo cáo vào năm 2022, với tỷ lệ báo cáo chung là 0,04 trên 100.000 dân. Tỷ lệ cao nhất là ở Hy Lạp. Hầu hết các trường hợp đều cần nhập viện và không có trường hợp tử vong nào được báo cáo. [10]

Trên toàn cầu, tỷ lệ mắc bệnh thực tế có thể vượt xa số liệu chính thức do tình trạng phát hiện chưa đầy đủ và báo cáo không đầy đủ. Rủi ro lớn nhất vẫn nằm ở các vùng nông thôn có ngành chăn nuôi phát triển và mức độ bao phủ thú y thấp. [11]

Tính thời vụ thay đổi và thường tương quan với chu kỳ sinh sản và đẻ bê. Các trường hợp nhập cảnh ở các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh thấp thường liên quan đến việc đi lại và tiếp xúc với thực phẩm ở các vùng lưu hành bệnh.[12]

Bảng 2. Bệnh brucella ở các nước châu Âu năm 2022

Chỉ số	Nghĩa
Các trường hợp được xác nhận	199
Mức độ thông báo chung	0,04 trên 100.000
Các quốc gia có đóng góp lớn nhất	Pháp, Đức, Hy Lạp, Ý, Bồ Đào Nha, Tây Ban Nha
Mức tối đa theo quốc gia	Hy Lạp - 0,33 trên 100.000
Nhập viện trong số những kết quả đã biết	70%
Nguồn: Báo cáo thường niên của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Châu Âu. [13]

Đường lây truyền và các yếu tố nguy cơ

Con đường lây nhiễm chính là qua thực phẩm: tiêu thụ sữa thô và các sản phẩm từ sữa chưa tiệt trùng, đặc biệt là pho mát mềm, cũng như thịt nấu chưa chín kỹ. Thanh trùng tiêu diệt hiệu quả mầm bệnh và ngăn ngừa nhiễm trùng. [14]

Rủi ro nghề nghiệp rất cao đối với nông dân, bác sĩ thú y, công nhân lò mổ và nhân viên phòng thí nghiệm. Trong phòng thí nghiệm, khí dung là yếu tố quan trọng khi làm việc với các mẫu nuôi cấy hoặc vật liệu được làm giàu, do đó, khuyến nghị áp dụng các biện pháp an toàn sinh học cấp độ 3. [15]

Sự lây truyền có thể xảy ra thông qua tiếp xúc giữa da hoặc niêm mạc bị tổn thương với vật liệu sinh học bị nhiễm bệnh. Các trường hợp lây truyền trong gia đình và lây truyền qua đường tình dục hiếm gặp đã được mô tả, nhưng chúng không được coi là có ý nghĩa dịch tễ học quan trọng. [16]

Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ nhiễm trùng

Nhân tố	Mức độ bằng chứng	Bình luận
Tiêu thụ sữa thô và phô mai chưa tiệt trùng	Cao	Con đường lây truyền chính trong thời bình
Tiếp xúc chuyên nghiệp với động vật	Cao	Nông dân, bác sĩ thú y, công nhân lò mổ
Phòng thí nghiệm trưng bày	Cao	Yêu cầu thực hành an toàn sinh học cấp độ 3
Săn bắt và giết mổ động vật hoang dã	Trung bình	Đặc biệt là khi tiếp xúc với máu và nội tạng
Nguồn: CDC, ECDC, tài liệu an toàn sinh học. [17]

Sinh bệnh học và phản ứng miễn dịch

Sau khi xâm nhập, tác nhân gây bệnh bị đại thực bào thực bào, nhưng thông qua hệ thống tiết VirB, nó vận chuyển thể thực bào vào một không bào "brucellosis" đặc biệt, ngăn chặn sự phá hủy và hợp nhất của axit với lysosome. Điều này tạo ra một hốc cho sự tồn tại lâu dài và lan truyền giữa các tế bào. [18]

Brucella lipopolysaccharide làm giảm độc tính nội bào và kích hoạt miễn dịch bẩm sinh ở mức độ thấp hơn. Sự khác biệt giữa kiểu hình trơn và kiểu hình nhám ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển nội bào và giải phóng cytokine, điều này tương quan với sự khác biệt về mặt lâm sàng giữa các loài. [19]

Bệnh mãn tính được duy trì thông qua việc thay đổi quá trình apoptosis và chuyển hóa của tế bào chủ, cũng như ức chế phản ứng thích nghi. Sự đóng góp của việc thay đổi quá trình chuyển hóa và phản ứng với tình trạng thiếu oxy vào khả năng chống chịu stress của vi khuẩn đã được chứng minh. [20]

Hình ảnh lâm sàng

Thời gian ủ bệnh thường là 5-30 ngày. Các triệu chứng điển hình bao gồm sốt thay đổi thất thường, đổ mồ hôi, khó chịu, đau cơ, đau khớp và sụt cân. Một số bệnh nhân bị tổn thương gan, lách và nổi hạch. [21]

Các dạng khu trú phổ biến nhất là viêm xương khớp: viêm khớp cùng chậu, viêm cột sống và viêm khớp ngoại vi. Nam giới cũng bị viêm mào tinh hoàn - tinh hoàn, đôi khi hình thành áp xe. Bệnh thần kinh do brucella và viêm nội tâm mạc ít phổ biến hơn, nhưng chúng quyết định mức độ nghiêm trọng và tiên lượng. [22]

Quá trình bệnh được chia thành cấp tính, bán cấp và mãn tính. Tái phát có thể xảy ra ngay cả sau khi điều trị đúng cách, đặc biệt là với các liệu trình ngắn, đơn trị liệu hoặc bắt đầu điều trị muộn. [23]

Bảng 4. Các hội chứng lâm sàng thường gặp ở bệnh brucella

Hội chứng	Tần suất gần đúng theo đánh giá	Các tính năng chính
Sốt, đổ mồ hôi đêm	Rất thường xuyên	Dòng chảy như sóng, mỏi
Tổn thương xương và khớp	10-85%	Viêm khớp cùng chậu, viêm cột sống, viêm khớp
Gan lách to	Lên đến 50%	Phân hủy tế bào và ứ mật vừa phải
Viêm mào tinh hoàn	Biến	Đau và sưng bìu, nguy cơ áp xe
Bệnh brucella thần kinh	Hiếm khi	Viêm màng não, bệnh lý rễ thần kinh
Viêm nội tâm mạc	Hiếm khi, nhưng khó	Một nguyên nhân phổ biến gây tử vong nếu không phẫu thuật
Nguồn: Đánh giá có hệ thống về các biến chứng và dạng viêm xương khớp. [24]

Biến chứng và hậu quả

Các dạng viêm xương khớp bao gồm viêm khớp cùng chậu và viêm cột sống. Chụp cộng hưởng từ cho thấy tổn thương đĩa đệm và áp xe quanh đốt sống. Nếu không có liệu pháp phối hợp lâu dài và nếu cần thiết, phẫu thuật có thể dẫn đến mất ổn định, chèn ép tủy sống và tàn tật. [25]

Viêm mào tinh hoàn - tinh hoàn có thể phức tạp do hình thành áp xe và cần can thiệp phẫu thuật nếu điều trị bằng thuốc không hiệu quả. Phát hiện sớm và dùng kháng sinh đầy đủ giúp giảm nguy cơ mất chức năng. [26]

Viêm nội tâm mạc là biến chứng nghiêm trọng nhất liên quan đến tỷ lệ tử vong cao khi chỉ điều trị bằng thuốc. Sự kết hợp giữa điều trị kháng khuẩn và phẫu thuật tim tái tạo làm giảm nguy cơ tử vong so với điều trị bảo tồn. [27]

Chẩn đoán

Việc xác nhận nuôi cấy vẫn là "tiêu chuẩn vàng", nhưng đòi hỏi thời gian ủ bệnh kéo dài và các biện pháp phòng ngừa an toàn nghiêm ngặt. Nuôi cấy máu không phải lúc nào cũng cho kết quả dương tính, trong khi nuôi cấy tủy xương nhạy cảm hơn. Do nguy cơ nhiễm bẩn trong phòng thí nghiệm, việc nuôi cấy được thực hiện theo quy trình an toàn sinh học cấp độ 3. [28]

Xét nghiệm huyết thanh là cơ sở của chẩn đoán thường quy: xét nghiệm ngưng kết, xét nghiệm Rose Bengal và xét nghiệm miễn dịch enzyme. Nồng độ chẩn đoán và động lực của chúng được đánh giá kết hợp với các phát hiện lâm sàng. Xét nghiệm miễn dịch enzyme làm tăng độ nhạy trong các trường hợp mãn tính. [29]

Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) phát hiện DNA của tác nhân gây bệnh trong máu, dịch não tủy và mô, hữu ích cho việc điều trị kháng sinh sớm hoặc cho các dạng khu trú. Chụp cộng hưởng từ (MRI) và xác minh phân tử các mẫu sinh thiết có giá trị thông tin cho bệnh viêm cột sống dính khớp. [30]

Siêu âm tim là bắt buộc nếu nghi ngờ viêm nội tâm mạc. Đường vào qua thực quản làm tăng độ nhạy phát hiện sùi, áp xe gốc động mạch chủ và rò quanh van tim. [31]

Bảng 5. Phương pháp chẩn đoán bệnh brucellosis

Phương pháp	Vật liệu	Ưu điểm	Hạn chế
Gieo trồng văn hóa	Máu, tủy xương, mô	Xác nhận nguyên nhân	Tăng trưởng chậm, yêu cầu an toàn sinh học
Huyết thanh học	Huyết thanh	Khả năng tiếp cận, tính năng động của phụ đề	Phản ứng chéo, các trường hợp mãn tính rất phức tạp
Phản ứng chuỗi polymerase	Máu, dịch não tủy, sinh thiết	Nhanh, nhạy cảm với vị trí	Tính không đồng nhất của các bảng, chuẩn hóa
Chụp cộng hưởng từ cột sống	Xương sống	Hình dung sớm, theo dõi điều trị	Hình ảnh không có tính đặc hiệu nếu không được xác minh
Siêu âm tim	Van tim	Phát hiện các khối u và áp xe	Đôi khi cần phải tiếp cận qua thực quản
Nguồn: Đánh giá và hướng dẫn về chẩn đoán và hình ảnh. [32]

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh sốt cấp tính kèm theo đau cơ và đau khớp đòi hỏi phải loại trừ sốt rét du lịch, sốt Q, thương hàn và bệnh leptospira. Các dạng viêm xương khớp phải được phân biệt với viêm cột sống do lao và các bệnh thoái hóa cột sống. Việc giải thích chính xác các xét nghiệm huyết thanh và phân tử, kết hợp với chẩn đoán hình ảnh, giúp tránh sai sót. [33]

Trong trường hợp tổn thương van tim, cần phân biệt với viêm nội tâm mạc không có tác nhân khác. Trong những trường hợp gây tranh cãi, xét nghiệm huyết thanh học Brucella, tiền sử tiếp xúc với thực phẩm và nghề nghiệp, và chụp chiếu nhiều lần là những yếu tố quyết định. [34]

Sự đối đãi

Nguyên tắc cơ bản là liệu pháp phối hợp kéo dài đủ để tiêu diệt mầm bệnh nội bào và ngăn ngừa tái phát. Các phác đồ cổ điển bao gồm doxycycline kết hợp với rifampicin trong 6 tuần hoặc doxycycline kết hợp với aminoglycoside khi bắt đầu liệu trình trong 6 tuần. Các phân tích tổng hợp và đánh giá mạng lưới xác nhận hiệu quả tương đương hoặc vượt trội của phác đồ doxycycline kết hợp với gentamicin và doxycycline kết hợp với streptomycin so với liệu pháp đơn trị và một số phương pháp thay thế. [35]

Đối với bệnh brucella thần kinh, liệu pháp ba thuốc với ceftriaxone tiêm được chỉ định trong vài tuần đầu, sau đó duy trì liệu pháp kép trong vài tháng. Thời gian điều trị được điều chỉnh để đạt được sự thuyên giảm về mặt lâm sàng và xét nghiệm, dựa trên sự thoái triển của tổn thương trên hình ảnh và sự bình thường hóa các dấu hiệu viêm. [36]

Viêm nội tâm mạc do bệnh Brucella đòi hỏi điều trị tích cực. Kết quả tốt nhất được chứng minh bằng sự kết hợp giữa liệu pháp kháng khuẩn đa trị liệu dài hạn và phẫu thuật tim khi có chỉ định. Điều trị bằng thuốc đơn độc có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể. [37]

Doxycycline chống chỉ định ở phụ nữ mang thai. Rifampicin được coi là thuốc lựa chọn. Phối hợp rifampicin, trimethoprim và sulfamethoxazole thường được sử dụng, nhưng nên tránh phối hợp này sau 36 tuần thai do nguy cơ vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh. Trong một số trường hợp, rifampicin và ceftriaxone được sử dụng. Chiến lược điều trị được phối hợp giữa bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm và bác sĩ sản khoa. [38]

Ở trẻ em dưới 8 tuổi, doxycycline được thay thế bằng trimethoprim cộng với sulfamethoxazole, phối hợp với rifampicin hoặc aminoglycoside khi cần thiết. Thời gian điều trị không được ngắn hơn 6 tuần, ngay cả trong trường hợp không biến chứng. [39]

Bảng 6. Phác đồ điều trị gần đúng cho người lớn

Tình hình lâm sàng	Chế độ dòng đầu tiên	Các lựa chọn thay thế và bình luận
Bệnh brucella không biến chứng	Doxycycline 100 mg, 2 lần/ngày trong 6 tuần cộng với rifampicin 600-900 mg, 1 lần/ngày trong 6 tuần	Doxycycline 6 tuần cộng với gentamicin 7-10 ngày hoặc streptomycin 14-21 ngày
Bệnh brucella thần kinh	Ceftriaxone tiêm trong 4 tuần cộng với doxycycline và rifampin, sau đó duy trì liệu pháp kép trong 4-6 tháng	Nếu không dung nạp ceftriaxone, hãy dùng doxycycline cộng với rifampicin cộng với trimethoprim cộng với sulfamethoxazole theo chỉ định
Viêm nội tâm mạc	Liệu pháp phối hợp ban đầu bằng aminoglycoside kết hợp với doxycycline và rifampin. Cân nhắc phẫu thuật sớm.	Kết hợp điều trị và phẫu thuật làm giảm tỷ lệ tử vong
Mang thai	Rifampin trong 6 tuần; trimethoprim cộng với sulfamethoxazole thường được thêm vào cho đến 36 tuần thai kỳ	Có thể kết hợp với ceftriaxone; chống chỉ định dùng doxycycline
Nguồn: CDC, đánh giá và phân tích tổng hợp các phác đồ điều trị. [40]

Phòng ngừa và kiểm soát

Biện pháp chính cho người dân là chỉ tiêu thụ các sản phẩm sữa đã tiệt trùng. Việc tiệt trùng có thể tiêu diệt vi khuẩn Brucella một cách đáng tin cậy và ngăn ngừa các đợt bùng phát dịch bệnh do thực phẩm. Khi mua phô mai thủ công và các sản phẩm nông trại, cần kiểm tra xem chúng có được tiệt trùng hay không. [41]

Các chương trình thú y bao gồm tiêm vắc-xin cho động vật bằng các chủng giảm độc lực như RB51 và Rev-1, đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ mắc bệnh ở vật nuôi và gián tiếp ở người. Vắc-xin cho người vẫn chưa được cấp phép và nghiên cứu vẫn đang được tiến hành. [42]

Các phòng thí nghiệm được yêu cầu tiến hành đánh giá rủi ro và giám sát sau phơi nhiễm sau các sự cố. Đối với một số trường hợp phơi nhiễm nhất định, có thể xem xét điều trị dự phòng sau phơi nhiễm bằng rifampicin và doxycycline theo các giao thức đánh giá rủi ro. [43]

Bảng 7. Phòng ngừa bệnh brucella

Mức độ	Đo
Cá nhân	Tránh sữa tươi và pho mát chưa tiệt trùng, xử lý nhiệt thịt và đeo găng tay bảo hộ khi làm việc với động vật
Chuyên nghiệp	Thiết bị bảo hộ cá nhân, đào tạo, kiểm soát đàn thú y, thử nghiệm trên động vật
Phòng thí nghiệm	Làm việc trong tủ an toàn sinh học, thực hành cấp độ 3, quy trình rõ ràng trong trường hợp phơi nhiễm
Nguồn: CDC, WOAH, hướng dẫn an toàn sinh học. [44]

Dự báo và quan sát

Với chẩn đoán sớm và kết hợp kháng sinh đúng cách, tỷ lệ thành công rất cao. Nguy cơ tái phát tăng lên khi điều trị ngắn ngày, đơn trị liệu và các dạng khu trú không đủ thời gian. Việc theo dõi bao gồm đánh giá lâm sàng, động lực học nồng độ huyết thanh và, trong trường hợp ổ bệnh, chụp lại hình ảnh. [45]

Sau các dạng phức tạp, chẳng hạn như viêm cột sống dính khớp hoặc viêm nội tâm mạc, cần phải theo dõi lâu dài, có thể có suy giảm chức năng còn sót lại và cần phải phục hồi chức năng. [46]

Câu hỏi thường gặp

Virus có thể lây truyền từ người sang người không? Đây là ngoại lệ, không phải là quy luật. Các trường hợp riêng lẻ đã được mô tả, bao gồm lây truyền qua đường tình dục và lây truyền trong gia đình. Các con đường chính là thực phẩm và tiếp xúc với động vật. [47]

Có cần thiết phải dùng kháng sinh trong trường hợp phơi nhiễm ngẫu nhiên trong phòng thí nghiệm không? Ủy ban an toàn sinh học sẽ quyết định dựa trên đánh giá rủi ro. Đối với các trường hợp phơi nhiễm có nguy cơ cao, có thể điều trị dự phòng bằng rifampin và doxycycline, đồng thời theo dõi huyết thanh học trong tối đa 24 tuần. [48]

Có vắc-xin nào dành cho người không? Hiện chưa có vắc-xin nào được cấp phép dành cho người. Vắc-xin được sử dụng trong thú y và giúp giảm bệnh tật ở động vật, từ đó giảm nguy cơ cho con người. Nghiên cứu về các ứng cử viên mới đang được tiến hành. [49]

Điều trị kéo dài bao lâu? Các dạng không biến chứng được điều trị ít nhất 6 tuần. Các dạng khu trú, bệnh brucella thần kinh và viêm nội tâm mạc cần thời gian điều trị dài hơn và thường phải dùng phác đồ ba lần với một giai đoạn tiêm. [50]

Sữa thô có nguy hiểm không? Có. Sữa và các sản phẩm từ sữa chưa tiệt trùng là yếu tố nguy cơ hàng đầu. Việc tiệt trùng giúp sữa an toàn và không làm giảm lợi ích sức khỏe của sữa. [51]