Các Thuốc điều Trị Hạ Acid Uric Hiện Nay được Cục Quản Lý Thực ...

04:44 PM 27/03/2019 Gút là một bệnh lý rối loạn chuyển hóa với đặc trưng là tăng acid uric máu có triệu chứng và lắng đọng các tinh thể monosodium urate trong khớp và tổ chức phần mềm do sự mất cân bằng của tổng hợp, dẫn nhập và bài tiết acid uric. Tần số mắc bệnh tại các nước phát triển gần đây có dấu hiệu gia tăng. Kiểm soát nồng độ acid uric máu là một trong những mục tiêu điều trị bệnh.

Có rất nhiều thuốc hạ acid uric được chấp thuận trong điều trị và được chia thành 03 nhóm như sau: (1) Nhóm giảm tổng hợp acid uric (ức chế men Xanthine Oxidase); (2) Nhóm tăng thải trừ acid uric; (3) Nhóm tiêu hủy acid uric.

1. NHÓM THUỐC GIẢM TỔNG HỢP ACID URIC (ỨC CHẾ MEN XANTHINE OXIDASE - XO)

1.1. Allopurinol được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa kỳ (Food and Drug Administration, viết tắt FDA) chấp thuận sử dụng điều trị hạ acid uric ở bệnh gút từ năm 1966 cho tới nay.

Allopurinol là thuốc ức chế men XO và nhanh chóng chuyển hóa thành oxypurinol để thải trừ qua thận. Trên lâm sàng, allopurinol được sử dụng để giảm nồng độ acid uric nhất là do viêm khớp gút và sỏi thận. Những chỉ định khác gồm tăng acid uric máu trong Hội chứng Lesch-Nyhan và trong bệnh đa u tủy xương.

Liều khởi đầu khuyến cáo hiện này của Allopurinol ở Mỹ là 100mg/ ngày và sẽ tăng dần liều sau mỗi 2-4 tuần tới liều 800mg/ ngày (đối với khuyến cáo châu Âu liều tối đa là 900mg/ ngày) cho đến khi đạt được nồng độ acid uric máu mục tiêu <6mg/dl.

Allopurinol khi sử dụng có thể gặp những tác dụng phụ sau: kích ứng dạ dày ruột, ban đỏ và Hội chứng Steven-Johnson. Ngoài ra còn có Hội chứng tăng nhạy cảm với Allopurinol (AHS) mặc dù hiếm gặp nhưng nguy cơ tử vong ở những BN này là 2-8%. Những biến chứng này có thể gặp với tỉ lệ cao hơn nếu BN có tình trạng suy thận, do đó cần chỉnh liều thuốc khi bệnh nhân có suy thận. Khi dùng cùng ampicillin hoặc amoxicillin có thể làm tăng tác dụng phụ của Allopurinol.

1.2. Febuxostat là một thuốc XO chọn lọc không purine được FDA chấp thuận năm 2009, thuốc được chỉ định điều trị tăng acid uric máu ở bệnh nhân có gút, nhưng không chỉ định cho những trường hợp tăng acid uric máu không triệu chứng, tại Mỹ chấp thuận liều điều trị 40-80 mg/ngày, tại Châu Âu liều dùng của thuốc có thể lên tới 120 mg/ngày và 10-60 mg/ngày ở Nhật Bản để đạt nồng độ acid uric máu dưới 6 mg/dL. Thanh thải febuxostat chủ yếu qua gan và dùng được với những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Cơn gút cấp xuất hiện trong thời gian điều trị thường hay gặp với febuxostat hơn là allopurinol.

Trong khi febuxostat được chỉ định điều trị hạ acid uric máu khi bệnh nhân dị ứng với allopurinol, nhưng cũng cần thận trọng ở bệnh nhân có bệnh lí tim mạch. Sử dụng febuxostat trên lâm sàng vẫn còn thấp vì giá thành của nó cao hơn nhiều so với allopurinol.

1.3. Topiroxostat là một thuốc ức chế XO chọn lọc và không purin được chấp huận điều trị tại Nhật Bản từ năm 2013. Thuốc có hàm lượng 20, 40, 60 mg và được khuyến cáo khởi trị với liều 20 mg x 2 lần/ngày và liều tối đa là 80 mg x 2 lần/ngày. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu chứng minh thấy liều hiệu quả trên lâm sàng là 120 mg/ngày kiểm soát được nồng độ acid uric mục tiêu. Topiroxostat cho thấy hiệu quả ức chế xanthine oxidase thông qua chuyển hóa hydroxylated 2 – pyridine tạo thành cầu nối molybdenum thông qua oxy và cũng tương tác với các đầu amino acid trong kênh hòa tan.

2. NHÓM THUỐC TĂNG THẢI ACID URIC

Nhiều nghiên cứu cho thấy, tăng acid uric máu ở một số bệnh nhân còn có thể là do giảm đào thải acid uric qua thận. Điều này gợi ý tới việc đưa các thuốc thải acid uric vào điều trị hạ acid uric máu. Nhóm thuốc này được lựa chọn như hàng thứ hai để giảm acid uric máu khi không đạt hiệu quả đối với thuốc ức chế men XO. Phối hợp hai nhóm thuốc này cho thấy hiệu quả hạ acid uric máu nhanh và giải quyết được các hạt Tophi. Không chỉ định nhóm thuốc tăng thải acid uric cho những bệnh nhân có sỏi thận.

Các thuốc thuộc nhóm này gồm: probenecid, benzbromarone, lesinurad. Một vài thuốc khác cũng có tác dụng tăng thải acid uric nhưng chưa rõ cơ chế như fenofibrate và losartan… và chưa được chấp thuận.

2.1. Probenencid là thuốc ức chế men URAT1. Thuốc không có tính chọn lọc và tương tác với nhiều thuốc vì vậy nó chưa được sử dụng nhiều trên lâm sàng.

2.1. Benzbromarone được đưa ra sử dụng từ những năm 1970, và là thuốc đầu tiên được sản xuất với mục đích hạ acid uric. Cơ chế dược lý cho thấy thuốc có tác dụng ức chế men URAT1 (IC50 22nM).

Thuốc có hiệu quả trong đơn trị liệu hạ acid uric máu ở 92% bệnh nhân gút đạt nồng độ urate 200 mg/ngày. Cũng giống như allopurinol, benzbromarone cần phải chỉnh liều 50 tới 200 mg mỗi ngày đề đạt tới liều điều trị hiệu quả. Có thể chỉ định benzbromarone ở những bệnh nhân có suy chức năng thận. Cần chú ý rằng, các thuốc thải acid uric được sử dụng để tăng đào thải acid uric qua thận, vì vậy cần chú ý với những bệnh nhân có sỏi thận, và những biện pháp kiềm hóa nước tiểu. Tuy nhiên benzbromaronde bị rút khỏi thị trường ở nhiều nước từ năm 2003 do các bằng chứng về độc tính với gan.

2.3. Lesinurad (RDEA594) là thuốc đào thải acid uric đầu tiên được đưa ra thị trường sau benzbromarone, năm 2015. Cơ chế đầu tiên của lesinurad là khả năng ức chế URAT1, và cả tác dụng trên kênh OAT1, OAT3 và OAT4 giúp tránh tương tác thuốc. Năm 2012, lesinurad được đưa vào thử nghiệm pha 3, điều trị phối hợp với các thuốc ức chế men XO (allopurinol hoặc febuxostat) ở những bệnh nhân gút có hạt Tophi. Điều trị phối hợp thuốc ức chế men XO với 200 mg Lesinurad được FDA chấp thuận ở những bệnh nhân không đạt nồng độ acid uric mong muốn sau khi điều trị thuốc ức chế men XO đơn độc. Chống chỉ định đối với những trường hợp có suy chức năng thận, ghép thận, bệnh nhân lọc máu, bệnh nhân có hội chứng ly giải khối u, hội chứng Lesch Nyhan.

3. CÁC THUỐC HỦY URAT

Nhóm thuốc này gồm có Pegloticase và Rasburicase

Ở người, uricase làm biến đổi acid uric thành chất allatonin tan trong nước và được đào thải qua thận. Chính vì vậy biện pháp truyền enzyme uricase tái tổ hợp được sử dụng trong những trường hợp cần hạ nhanh và tức thời acid uric máu đó chính là pegloticase, rasburicase. Thuốc được chấp thuận vào năm 2010 để điều trị gút kháng trị, gút có tophi gây hủy hoại khớp và các biến chứng. Thuốc được truyền 9mg mỗi hai tuần và trong vòng ít nhất 6 tháng. Tuy vậy do tính hạ acid uric máu nhanh, thuốc được biết tới với hệ quả làm tái phát cơn gút nhanh. Thuốc cũng gây kháng thuốc sau một vài tháng điều trị.

Các phản ứng không mong muốn của thuốc gặp ở 26-41% bệnh nhân bao gồm khó thở, đau ngực, bốc hỏa, nặng hơn có thể gặp tan máu, shock phản vệ. Phản ứng xuất hiện nhiều ở nhóm bệnh nhân xuất hiện kháng thể kháng thuốc. Trong các trường hợp này có thể điều trị corticoid, kháng histamine. Tuy nhiên cần thận trọng với bệnh nhân suy tim xung huyết.

Tài liệu tham khảo

1. Caroline L. Benn, Pinky Dua, Rachel Gurrell et al. (2018), Physiology of Hyperuricaemia and Urate-Lowering Treatments, Frontiers in Med., Vol 6, pp. 1-28.
2. Dinesh Khanna, John D. Fitzgerald, Puja P. Khanna et al (2012), Guidelines for management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic therapeutic Approaches to Hyperuricemia, Arthritis Care & Research, Vol. 64, No 10, pp 1431-1446.

TS. BS. Vũ Thị Thanh Hoa

Khoa Nội Thận – Khớp (A15), Bệnh viện TƯQĐ 108