Cập Nhật Chẩn đoán Và điều Trị Bệnh Alzheimer

Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh Alzheimer

Trần Công Thắng

GIỚI THIỆU

Bệnh Alzheimer là một nguyên nhân hàng đầu của bệnh lý sa sút trí tuệ, nó gây ra tình tạng mất trí nhớ, mất các chức năng nhận thức, làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng  sống và làm việc của người bệnh. Triệu chứng lâm sàng của sa sút trí tuệ rất đa dạng tùy giai đoạn của bệnh. Ban đầu là chứng hay quên, rối loạn về ngôn ngữ, giảm khả năng tính toán, quản lý, rối loạn định hướng dẫn đến bị đi lạc,…kế tiếp là các biểu hiện nặng thêm như rối loạn hành vi, hoang tưởng, trầm cảm,… và cuối cùng người bệnh sẽ mất dần các chức năng quan trọng của con người, không còn tự ăn uống tiêu tiểu được và tử vong do suy kiệt, bệnh lý nhiễm trùng hoặc tai nạn. Thời gian sống trung bình của bệnh Alzheimer khoảng 5-15 năm tùy vào tuổi khởi phát bệnh.

Bệnh Alzheimer là hậu quả của quá trình thoái hóa gây ra chết tế bào thần kinh. Hai hình ảnh giải phẩu học chính là  các mảng Amyloid và các đám rối sợi thần kinh.

DỊCH TỂ HỌC

Ca bệnh Alzheimer đầu tiên được mô tả vào năm 1906. Từ đó đến nay, số lượng bệnh Alzheimer được báo cáo ngày càng gia tăng, đặc biệt khi tuổi thọ của con người ngày càng gia tăng. Theo số liệu thống kê năm 2015 của The World Alzheimer Report 2015, số ca bệnh sa sút trí tuệ mới là 3 ca/ 1 giây, hiện có khoảng 46,8 triệu người bị sa sút trí tuệ, trong đó khoảng 60% là bệnh Alzheimer. Tỉ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi, từ khoảng 5% của người dưới 75 lên đến 40-50% của người sau 85 tuổi. Việt Nam chúng ta đương nhiên cũng không thể nào thay đổi khác hơn các nước này, tỉ lệ sa sút trí tuệ thống kê được khoảng 5% dân số trên 60 tuổi và tăng dần theo tuổi.Bệnh Alzheimer luôn đi kèm với một khoảng ngân sách điều trị khổng lồ và một gánh nặng về thể chất cũng như tinh thần lên bệnh nhân và người thân của họ.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Mười biểu hiện báo hiệu bệnh Alzheimer (Theo hiệp hội Alzheimer Hoa Kỳ):

• Mất trí nhớ gần
• Khó khăn trong việc thực hiện các công việc quen thuộc
• Có các vấn đề về ngôn ngữ
• Rối loạn định hướng
• Giảm khả năng đánh giá nhận xét
• Có các vấn đề về tư duy
• Quên chỗ để đồ vật
• Thay đổi khí sắc
• Thay đổi cá tính
• Mất tính chủ động

Đánh giá thay đổi chức năng thần kinh nhận thức

Dùng các test tầm soát để phát hiện suy giảm chức năng nhận thức. Các test MMSE, Mini-Cog và MoCA thường được sử dụng.

Thang điểm MMSE có điểm cắt chẩn đoán SSTT là 26. Ngoài biểu hiện lâm sàng, có thể chẩn đoán giai đoạn bệnh theo thang điểm MMSE (theo NICE 2011):

–          Bệnh Alzheimer nhẹ: MMSE 21–26

–          Bệnh Alzheimer trung bình: MMSE 10–20

–          Bệnh Alzheimer trung bình nặng: MMSE 10–14

–          Bệnh Alzheimer nặng: MMSE dưới 10

Các test đánh giá chuyên biệt thường được sử dụng để xác định chi tiết từng chức năng nhận thức như trí nhớ, ngôn ngữ, chức năng điều hành, thị giác cấu trúc, chú ý tập trung.

Đánh giá hoạt động sống hàng ngày

Đánh giá hoạt động sống hàng ngày để đánh giá việc sự ảnh hưởng chức năng nhận thức lên hoạt động hàng ngày. Các thang đánh giá hoạt động sống cơ bản (ADL- Activity of Daily Living) và nâng cao (IADL- Instrumental Activity of Daily Living) thường được sử dụng.

Đánh giá hành vi tâm thần

Hơn 80% bệnh nhân Alzheimer có biểu hiện rối loạn hành vi tâm thần như trầm cảm, ảo giác, hoang tưởng, lãnh đạm, kích động.

Thang điểm đánh giá trầm cảm người già GDS (Geriatric Depression Scale) thường được dùng để tầm soát khả năng bệnh nhân bị trầm cảm.

Một bộ đánh giá trạng thái tâm thần kinh chi tiết và có giá trị thường được dùng trong các nghiên cứu là bộ NPI (Neuropsychiatric Inventory) và bộ câu hỏi thu gọn NPI-Q (Neuropsychiatric Inventory Questionnaire) thường được dùng trên lâm sàng.

 

CÁC THAY ĐỔI CẬN LÂM SÀNG

Vai trò của Beta-amyloid và Tau-protein trong chẩn đoán:

Từ khi xác định được vai trò của amyloid b42 và tau-protein trong sinh bệnh của Alzheimer, nhiều nghiên cứu tiến hành tìm kiếm mối tương quan giữa chúng với bệnh. Beta-amyloid là những protein hòa tan được tạo ra trong quá trình chuyển hóa của tế bào não và được tiết vào trong dịch não tủy. Trong khi đó, bA42 là một protein không hòa tan, phần lớn sẽ kết tụ với nhau để tạo thành mảng amyloid sinh ra bệnh Alzheimer. Đó là lý do, bA42 có ít trong dịch não tủy.

Từ đó đến nay, sự thay đổi của các chất đánh dấu này trong dịch não tủy trở thành mục tiêu chứng minh của nhiều nghiên cứu và hiện nay nó được dùng trong các chẩn đoán và nghiên cứu bệnh Alzheimer như tiêu chuẩn chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer của IWG-2 năm 2014.

Vai trò của di truyền học trong chẩn đoán:

Sự thay đổi về gien làm gia tăng sự tạo nên protein b amyloid ở những bệnh nhân Alzheimer có tính chất gia đình. Đó là đột biến gien tạo bAPP ở NST 21 làm tăng sản xuất amyloid b-42 ở các bệnh nhân Alzheimer khởi bệnh sớm; tương tự như vậy ở đột biến gen presinilin-1 (PS-1) ở NST 14 và PS-2 ở NST 1. Từ đó chỉ định xét nghiệm gen đột biến bAPP, PS-1, PS-2 được chỉ định cho các trường hợp sa sút trí tuệ sớm dạng Alzheimer khởi bệnh sớm để giúp chẩn đoán xác định (tiêu chuẩn chẩn đoán IWG-2 năm 2014).

Hình ảnh học trong chẩn đoán:

Vai trò của MRI

CT Scan não chỉ dùng để chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác bệnh Alzheimer như tụ máu dưới màng cứng…

MRI với ưu thế về nhu mô não và dịch đã trở thành chỉ định thường quy khi nghi ngờ bệnh Alzheimer. Mục đích MRI là để đánh giá teo não lan tỏa của bệnh Alzheimer, đặc biệt phát hiện teo thùy thái dương trong trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm. Các lát cắt T1 ở tư thế coronal đi qua hải mã thường được sử dụng để đánh giá.

Vai trò của PET scan

Ở các bệnh nhân Alzheimer, sự suy giảm sử dụng glucose, được xác định bởi FDG PET, có tính chất tiến triển, liên quan với mức độ nặng của sa sút trí tuệ.

Chất đánh dấu gắn kết với bA42 trong nhu mô não được xác định bằng PET giúp phát hiện sớm sinh bệnh học của bệnh Alzheimer. Hiện nay FDA đã công nhận florbetapir F-18, flutametamol F18 và florbetaben F18 là các chất đánh dấu mảng beta-amyloid trong não trên PET scan.

 

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

Tiêu chuẩn chẩn đoán sớm (IWG-2 năm 2014)

Trước những thành tựu nêu trên trong nghiên cứu sa sút trí tuệ, một tiêu chuẩn chẩn đoán Alzheimer mới đã được các chuyên gia đầu ngành sa sút trí tuệ đề ra, đặc biệt để ứng dụng trong nghiên cứu để có một chẩn đoán bệnh Alzheimer một cách chính xác.

Sau đây là bảng tiêu chuẩn chẩn đoán sớm Alzheimer 2007 và đã được sửa đổi năm 2014:

A. Kiểu LS đặc trưng

Biểu hiện giảm trí nhớ tình tiết sớm và nổi bật (đơn thuần hoặc đi kèm với các thay đổi nhận thức hay hành vi khác) với các đặc tính sau:

            * Tiến triển giảm trí nhớ từ từ tăng dần, được ghi nhận bởi người thân hơn 6 tháng.

            * Có bằng chứng của hội chứng giảm trí nhớ kiểu vùng hải mã (thường rõ trong AD giai đoạn sớm), được dựa trên các test trí nhớ tình tiết xây dựng riêng cho bệnh Alzheimer, như các test nhớ lại có gợi ý (ví dụ: test 5 từ, test 7 phút)

1. Bằng chứng của bệnh học Alzheimer(một trong những bằng chứng sau)

            * Giảm Aβ1-42 đi cùng với tăng T-tau hoặc P-tau trong DNT.

               * Hình ảnh amyloid PET

            * Hiện diện đột biến gien trội trên NST thường của bệnh AD (PSEN1, PSEN2. hoặc APP)

 

Tiêu chuẩn chẩn đoán có thể bệnh Alzheimer của NIA-AA 2011 (the National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association)

Bao gồm các đặc điểm sau:

●Ảnh hưởng đến công việc hoặc hoạt động sống hàng ngày.

●Chức năng hoạt động sống giảm hơn so với trước đây.

●Không do sảng hoặc các rối loạn hành vi tâm thần gây ra.

●Ghi nhận giảm chức năng nhận thức qua các thông tin của người bệnh hoặc người thân chăm sóc; và các test tầm soát  nhận thức hoặc khám chức năng nhận thức tại bệnh phòng.

●Ảnh hưởng ít nhất 2 trong các chức năng nhận thức sau:

•giảm khả năng học nhớ thông tin mới

•giảm khả năng lý giải hoặc thực hiện các công việc phức tạp, khả năng đánh giá kém

•giảm khả năng thị giác không gian

•giảm chức năng ngôn ngữ

•thay đổi cá tính hoặc hành vi tâm thần

Bao gồm thêm các tiêu chuẩn lâm sàng khác:

●Khởi phát từ từ

●Bệnh sử ghi nhận khoảng thời gian biểu hiện suy giảm chức năng

●Thường khởi đầu và nổi trội các biểu hiện sau:

•Mất trí nhớ về thông tin mới xảy ra

•Giảm các chức năng khác trí nhớ như diễn đạt ngôn ngữ, khó tìm ra từ phù hợp, giảm chức năng thị giác không gian, chức năng điều hành, lý giải đánh giá giải quyết vấn đề

●Không có bằng chứng của các sa sút trí tuệ nguyên nhân khác như sa sút trí tuệ thể Lewy, thể trán-thái dương, bệnh lý mạch máu não,….

 

Chẩn đoán phân biệt với sa sút trí tuệ mạch máu và các sa sút trí tuệ thoái hóa thường gặp khác (SSTT thể Lewy, SSTT trán thái dương)

• SSTT mạch máu là loại sa sút trí tuệ do sang thương mạch máu hoặc rối loạn hệ tuần hoàn não gây ra. Bệnh thường có diễn tiến từng bậc, có dấu thần kinh khu trú và có sang thương hình ảnh học mạch máu trên não

● SSTT thể Lewy (DLB) đứng hàng thứ hai sau bệnh Alzheimer trong nhóm bệnh lý thoái hóa thần kinh gây SSTT. Bệnh khác với bệnh Alzheimer với các biểu hiện: nhận thức dao động theo sự thay đổi của sự chú ý và sự thức tỉnh, ảo thị tái phát (thường chi tiết, có hình dạng rõ) và biểu hiện parkinson nhẹ (nhưng ít biểu hiện run)

●SSTT trán thái dương (Frontotemporal dementia -FTD) là bệnh teo thùy trán khu trú và/ thuỳ thái dương. Nó bao gồm mất chức năng thuỳ trán, có thể kèm theo bệnh lý neuron vận động và mất ngôn ngữ tiên phát.

 

THUỐC ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG NHẬN THỨC

Thuốc kháng men cholinesterase

Hiệu quả của các thuốc ức chế men cholinesterase (ChEIs) như galamtamine, dopenezil và rivastigmine trong điều trị Alzheimer giai đoạn nhẹ đến trung bình đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng (Grade 2A). Do đó, ChEIs là thuốc được đề nghị sử dụng hàng đầu khi có chẩn đoán Alzheimer (FDA công nhận). Tuy vậy, thuốc chỉ có tác dụng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh và hiệu quả càng cao khi bệnh được điều trị càng sớm. Nhóm donepezil và rivastigmine (dán) có nhiều nghiên cứu ghi nhận hiệu quả của thuốc trong điều trị bệnh Alzheimer giai đoạn nặng.

Các thuốc ức chế men cholinesterase và liều dùng:

Thuốc	Liều khởi đầu	Liều duy trì	Chú ý
Donepezil	5mg	Có thể tăng lên 10mg sau 4-6 tuần. Liều 23mg/ngày dùng cho thể nặng	Dùng 1 lần trong ngày
Rivastigmine	1.5mg 2 lần/ngày	Tăng 3mg/2-4 tuần, có thể đến tối đa 6mg 2 lần/ngày	Tác động lên butyl-cholinesterase
Rivastigmine dán	4,6mg/ngày	9,5mg/ngày sau khởi đầu 4 tuần.

Liều 13,3mg dùng cho thể nặngGalantamine4mg 2 lần/ngàyTăng 8mg/ngày mỗi 4 tuần. Liều tối đa 12mg 2 lần/ngàyĐiều hòa thụ thể nicotinic

Cần chú ý tác dụng phụ của nhóm thuốc kháng men khi điều tri như mệt mỏi, nôn ói, tiêu chảy, và chậm nhịp tim.

Memantine

Memantine là một chất có ái lực trung bình với thụ thể NMDA, có tác dụng điều hòa dẫn truyền thần kinh. Hiện nay, memantine được FDA công nhận để điều trị Alzheimer giai đoạn trung bình đến nặng (Grade 2B). Liều dùng 10mg hai lần mỗi ngày.

Ginkobiloba (EGb761)

Ginkobiloba (EGb761) đã được nghiên cứu rất nhiều trong điều trị bệnh Alzheimer. Với kết quả cải thiện chức năng nhận thức, hành vi tâm thần và hoạt động sống hàng ngày trên bệnh nhân Alzheimer (Ihl et al. 2010;Napryeyenko and Borzenko 2007) rõ rệt so với giả dược, đi kèm tác dụng phụ không đáng kể, Ginkobiloba (EGb761) đã được World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) đưa vào trong hướng dẫn điều trị bệnh Alzheimer 2011. Liều khuyến cáo của Ginkobiloba (EGb761) là 240mg/ngày.

Các thuốc điều trị suy giảm nhận thức khác

Các thuốc statin, kháng viêm non-steroid và liệu pháp estrogen thay thế được đề cập trong các hướng dẫn điều trị năm 2007 nhưng các nghiên cứu lớn đến 2011 về vai trò statin, vai trò kháng viêm non-steroid và vai trò của liệu pháp estrogen thay thế đều không ghi nhận hiệu quả rõ rệt lại đi kèm nhiều tác dụng phụ. Do đó, các hướng dẫn điều trị hiện nay không nêu vai trò của statin, kháng viêm non-steroid và liệu pháp estrogen thay thế trong điều trị bệnh Alzheimer.

Vai trò thuốc hạ áp. Các nghiên cứu ghi nhận điều trị hạ áp nguyên phát có thể ngăn chặn phát triển sa sút trí tuệ hoặc làm chậm tiến triển bệnh. Trong hưởng dẫn 2011 của AHA và ASA về yếu tố nguy cơ mạch máu của sa sút trí tuệ, ổn định huyết áp làm giảm nguy cơ sa sút trí tuệ sau đột quỵ (Class I, Evidence B), có ích trong phòng ngừa sa sút trí tuệ tuổi già (Class IIa, Evidence B).

Vai trò của điều trị miễn dịchnhằm loại bỏ yếu tố gây bệnh và vai trò của điều trị ức chế men β-secrectase và Ɣ-secrectase ngăn tạo βA1-42, hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu.

 

ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN HÀNH VI TÂM THẦN (HVTT)

            Xử trí rối loạn HVTT  bắt đầu bằng tìm kiếm cẩn thận các yếu tố kích hoạt và/hay các yếu tố làm nặng hơn bao gồm các tác động môi trường, các rối loạn cơ thể (các nhiễm trùng, táo bón), thuốc và trầm cảm hay rối loạn tâm thần.

            Việc xử trí rối loạn HVTT nên bắt đầu bằng liệu pháp không dùng thuốc (giáo dục, luyện tập, xoa bóp dầu thơm trị liệu, kích thích cảm giác, âm nhạc theo từng người) vì các triệu chứng có thể thoái lui một cách tự nhiên trong một khoảng thời gian ngắn.

            Cả các thuốc chống loạn thần nhóm cổ điển và nhóm mới đều làm giảm rối loạn HVTT, đặc biệt Risperidone đã cho thấy có tác dụng tốt trong kích động/hung hăng và rối loạn tâm thần. Tuy nhiên, các thuốc chống loạn thần có các tác dụng phụ quan trọng và có tiềm năng có hại, đặc biệt nhất là nguy cơ đột quỵ tăng, tỷ lệ tử vong tăng, hội chứng Parkinson và suy giảm nhận thức. Chúng nên được sử dụng một cách thận trọng ở liều thấp, và trong một khoảng thời gian ngắn nhất cần thiết chỉ ở những người có các triệu chứng trung bình đến nặng gây ra đau đớn và sau khi đánh giá đầy đủ nguy cơ và lợi ích và sau khi bàn bạc với người chăm sóc và khi có thể với bệnh nhân. Các liều thấp của các loại thuốc chống loạn thần nên được sử dụng kèm giám sát cẩn thận và các thuốc được kê toa trong một khoảng thời gian tối thiểu cần thiết. Khi rối loạn HVTT đã lắng dịu, các thuốc chống loạn thần có thể được cai trong phần lớn các trường hợp mà không tái phát BPSD, trừ khi các rối loạn hành vi thì vẫn hiện diện.

            Các thuốc chống trầm cảm, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs), có thể có ích đối với trầm cảm trong sa sút trí tuệ và không có các tác dụng kháng cholinergic có hại của các thuốc chống trầm cảm ba vòng cũ.

LIỆU PHÁP KHÁC

Rèn luyện chức năng nhận thức dưới 3 hình thức: tập luyện nhận thức (cognitive training), phục hồi nhận thức (cognitive rehabitation) và kích thích nhận thức (cognitive stimulating) là phương phát rèn luyện phối hợp có giá trị rất cao trong gìn giữ và phục hồi chức năng nhận thức.

TIÊN LƯỢNG

–          Diễn tiến trung bình của bệnh là từ 5 đến 15 năm sau khi khởi phát triệu chứng.

–          Hầu hết bệnh nhân tử vong do các biến chứng nội khoa, bao gồm viêm phổi và nguyên nhân tim mạch.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer’s disease. The National Institute on Aging, and Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer’s Disease. Neurobiol Aging 1997; 18:S1
2. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria. The Lancet Neurology, Vol 13, June 2014.
3. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, et al. Stroke Association for Healthcare Professionals  From the American Heart Association/American Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia : A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011, 42:2672-2713.
4. Hort J, O’Brienb JT, Gainotti G, et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. European Journal of Neurology 2010, 17: 1236–1248.
5. Ihl R, Bachinskaya N, Korczyn AD, Vakhapova V, Tribanek M, Hoerr R, Napryeyenko O. Efficacy and safety of a once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial (GOTADAY Study). Int J Geriatr Psychiatry 2010; 26(11):1186–1194.
6. Ihl R, et. al. Efficacy and Safety of a Once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial (GOTADAY Study). International Journal of Geriatric Psychiatry (2010).
7. Ihl R, Frolich L, Winblad B, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; 12: 2–32.
8. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2011; 7:263.
9. NICE technology appraisal guidance 2011. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer’s disease.
10. Rabins PV, Rovner BW, Rummans T, et al. Guideline watch (october 2014): practice guideline for the treatment of patients with alzheimer’s disease and other dementias. APA Guideline Watch.
11. Sadowsky CH, Galvin JE. Guidelines for the Management of Cognitive and Behavioral Problems in Dementia. J Am Board Fam Med 2012; 25:350–366.