Chỉ định Xét Nghiệm đông Máu Hợp Lý

Mở đầu

Có rất nhiều loại xét nghiệm đông máu; Và rất nhiều bệnh có biểu hiện `rối loạn đông máu với các mức độ khác nhau. Chỉ định xét nghiệm thế nào để có thể chẩn đoán chính xác được bệnh? Đồng thời vừa tiết kiệm thời gian, vừa tiết kiệm hóa chất và công sức của các cán bộ phòng xét nghiệm? … Đó là những câu hỏi luôn được đặt ra cho các thầy thuốc lâm sàng đứng trước một trường hợp có xuất huyết/chảy máu.

Nhằm giải quyết những vấn đề kể trên hiện nay trên thế giới rất phổ biến cách sử dụng các xét nghiệm vòng đầu (first-line tests) như một biện pháp chỉ định xét nghiệm đông máu hợp lý. Từ kết quả có được qua các xét nghiệm vòng đầu có thể sơ bộ phân nhóm các bệnh lý gây ra rối loạn đông máu bệnh nhân đó; Tiếp theo mới tiến hành thực hiện các thăm dò vòng hai (second-line investigations)

Các xét nghiệm vòng đầu bao gồm 4 test sau:

1. Thời gian prothrombin (PT) (Thời gian Quick): Là xét nghiệm để đánh giá đông máu theo con đường ngoại sinh.

2. Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) (TCK: thời gian cephalin kaolin)

Là xét nghiệm để đánh giá tổng quát đông máu theo con đường nội sinh.

(Trong trường hợp không làm được xét nghiệm APTT thì có thể thay bằng xét nghiệm thời gian Howell hay thời gian cephalin (PTT); Tuy nhiên cần lưu ý rằng các xét nghiệm này không nhạy bằng (APTT)).

3. Thời gian thrombin (TT)

Là xét nghiệm đánh giá giai đoạn cuối của quá trình đông máu: Fibrinogen chuyển thành fibrin dưới tác dụng xúc tác của thrombin.

4. Số lượng tiểu cầu

Là xét nghiệm có ý nghĩa rất lớn để phát hiện các rối loạn quá trình cầm máu.

Cả 4 xét nghiệm kể trên – nói chung – rất dễ làm, thông dụng, hầu hết các labo đông máu đều có thể làm được.

Từ các kết quả xét nghiệm vòng đầu người thầy thuốc dễ dàng phân tích, đánh giá để loại trừ bớt bệnh lý có gây ra rối loạn đông máu; chỉ khu trú vào một bệnh hoặc một nhóm nhỏ các bệnh lý nào đó và do vậy và có thể chỉ định thăm dò vòng hai cụ thể cần thiết và hợp lý hơn.

Một quy trình tổng quát để chẩn đoán bệnh lý rối loạn đông máu trong đó có thực hiện chỉ định xét nghiệm hợp lý (sơ đồ 1).

Lưu ý: Các thăm dò vòng hai là gồm tất cả các loại xét nghiệm về cầm máu-đông máu-tiêu fibrin với mức độ sâu hơn, chuyên khoa hơn; Đồng thời bao gồm cả các thăm dò hoặc xét nghiệm của các chuyên khoa khác nếu cần; và không loại trừ việc tìm hiểu tiền sử bệnh tật, tiền sử gia đình, tiền sử sử dụng thuốc, hóa chất …của bệnh nhân.

Quy trình chẩn đoán có thực hiện chỉ định xét nghiệm hợp lý kể trên rất có lợi trong việc sàng lọc các bệnh lý đông máu mới gặp, tạo điều kiện thuận lợi cho các thầy thuốc-đặc biệt là thầy thuốc không chuyên khoa huyết học, thầy thuốc trẻ có thể tìm ra một chẩn đoán đúng.

Dưới đây chúng tôi xin cụ thể hóa hai bước để chẩn đoán một rối loạn đông máu có thực hiện chỉ định xét nghiệm đông máu hợp lý (xét nghiệm vòng đầu và các xét nghiệm vòng hai).

Sơ đồ 1: Quy trình tổng quát để chẩn đoánBệnh lý rối loạn đông máu.

I. BƯỚC MỘT: THỰC HIỆN CÁC XÉT NGHIỆM VÒNG ĐẦU

Là tiến hành 4 xét nghiệm: PT, APTT, TT và số lượng tiểu cầu.

Rồi từ các kết quả có được sơ bộ phân chia các bệnh lý gây ra rối loạn đông máu thành các nhóm nhỏ. Các kết quả và xét nghiệm vòng đầu và các nhóm bệnh lý có thể được tóm tắt trong bảng .

II. BƯỚC HAI: THỰC HIỆN THÊM CÁC THĂM DÒ VÒNG HAI (SECOND-LINE INVESTIGATIONS)

Trên cơ sở phân tích các kết quả vòng đầu, để đưa ra một nhận định sơ bộ về bệnh lý gây ra chảy máu đối với bệnh nhân cụ thể đó. Tiếp đến là sẽ làm thêm các xét nghiệm hoặc thăm dò khác để có thể đưa ra một chẩn đoán đúng.

Cụ thể như sau:

1. Nhóm một: Là nhóm có kết quả xét nghiệm vòng đầu như sau:

PT, APTT, TT và số lượng tiểu cầu đều bình thường nhưng trên lâm sàng bệnh nhân có xuất huyết/chảy máu.

Nên nghĩ đến các nguyên nhân sau:

a) Một bệnh lý chức năng tiểu cầu nào đó:

- Bệnh lý chức năng tiểu cầu có thể gặp là:

+ Bệnh lý tiểu cầu thể tạng: bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann, bệnh loạn dưỡng tiểu cầu xuất huyết (Jean Bernard-Soulier), bệnh kho dự trữ…

+ Bệnh lý tiểu cầu mắc phải: hội chứng rối loạn sinh tủy, hội chứng tăng sinh tủy, bệnh huyết sắc tố, thiếu máu ác tính Biermer. Hoặc trong bệnh lý không phải của chuyên khoa huyết học như: bệnh collagen, bệnh suy thận, bệnh tim bẩm sinh…, hoặc do uống một số thuốc như: aspirin, phenylbutazon và các thuốc kháng viêm không steroid khác.

Bảng 1: Kết quả của các xét nghiệm vòng đầu (first-line tests).

Nhóm	Xét nghiệm				Bệnh lý có thể là
	PT	APTT	TT	Tiểu cầu
1	Bình thường	Bình thường	Bình thường	Bình thường	- Bệnh lý chức năng tiểu cầu. - Thiếu hụt yếu tố XIII. - Bệnh lý đông máu do mạch máu. - Tình trạng đông máu bình thường.
2	Dài	Bình thường	Bình thường	Bình thường	- Thiếu hụt yếu tố VII. - Mới dùng thuốc chống đông đường uống.
3	Bình thường	Dài	Bình thường	Bình thường	- Thiếu hụt VIII: C, IX, XI, XII, Prekallikrenin, HMWK; - Bệnh von-Willebrand. - Có chất kháng đông lưu hành.
4	Dài	Dài	Bình thường	Bình thường	- Thiếu vitamin K. - Dùng thuốc chống đông đường uống. - Thiếu hụt II, V, VII, X.
5	Dài	Dài	Dài	Bình thường	- Đang sử dụng heparin. - Bệnh gan. - Thiếu Fibrinogen. - Tăng tiêu hủy fibrin.
6	Bình thường	Bình thường	Bình thường	Thấp	- Giảm tiểu cầu.
7	Dài	Dài	Bình thường	Thấp	- Truyền nhiều máu lưu trữ lâu - Bệnh gan
8	Dài	Dài	Dài	Thấp	- Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC); - Bệnh gan cấp.

Cần tiến hành làm thêm các xét nghiệm vòng hai: xét nghiệm về các chức năng tiểu cầu như: độ dính tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu (với ADP, collagen, ristocetin, adrenalin, thrombin, acid arachidonic) , nghiên cứu về các hạt nội tiểu cầu và sự phóng thích các hạt đó, chỉ số tiêu thụ prothrombin của tiểu cầu, thời gian máu chảy…

Hiện nay ở nước ta tại một số trung tâm huyết học lớn đã tiến hành xét nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu, đây là một xét nghiệm tốt, đặc biệt la trong việc phát hiện và chẩn đoán phân biệt một số bệnh lý về chức năng tiểu cầu (xem bảng 2)

Bảng 2: chẩn đoán phân biệt các bệnh lý về chức năng tiểu cầu

Bệnh lý	Tiểu cầu		Xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với
	Số lượng	Kích thước	ADP	Col.	Ri	AA	F VIII
Suy nhược tiểu cầu	N	N	O	O	Ab	O	Ab
H.C Bernard-Soulier	Cao	To	N	N	O	N	O
Bệnh kho dự trữ	N	N	1	Ab	1/0	1/0	1/0
Thiếu cyclo-oxygenase	N	N	1/N	Ab	N	Ab	-
Thiếu thromboxan synthetase	N	N	1/N	Ab	N	Ab	-
Uống aspirin	N	N	1	Ab	N/Ab	Ab	N/Ab
Hội chứng Ehler-Danlos	N	N	N	Ab	N	N	-
Bệnh von-Willebrand	N	N	N	N	O	N	N

Chú thích:

+ N: (Normal) bình thường+ Col: collagen; + Ri: Ristocetin

+ O: Không (ngưng tập)+1: Chỉ ở sóng thứ nhất

+ Ad: (Abnormal) bất thường + AA: Acid aracchidonic

+ F VIII: Phức hợp yếu tố VIII lợn / fibrinogen bò

b) Do thiếu hụy yếu tố XIII: Để xác định chính xác nên làm thêm các xét nghiệm vòng hai, như: co cục máu, am trong đàn hồi cục máu đó (TEG).

c) Bệnh lý mạch máu:

Có thể gặp ở một số bệnh như viêm thành mạch dị ứng (Schonlein Henoch), bệnh giãn mạch xuất huyết di truyền (Rendu- Osler), ban xuất huyết ở người già…

Trong đó cần chú ý là bệnh viêm thành mạch dị ứng (Schonlein- Henoch). Cần tiến hành làm dấu hiệu dây thắt, khám xét lâm sàng… và nếu cần thì điều trị thử một phác đồ gồm kháng sinh, corticoid và vitamin C.

d) Ngoài ra có thể gặp trong một số bệnh lý khác như: Đái đường tăng ure huyết, dị ứng thuốc, sử dụng corticoid…Cần làm các xét nghiệm thăm dò khác (đường máu, ure máu…) hoặc khai thác tiền sử để chẩn đoán.

e) Có thể tình trạng đông máu của bệnh nhân là hoàn toàn bình thường; Dấu hiệu xuất huyết/ chảy máu không phải do rối loạn cầm- đông mà do các thương tổ thực thể, như đứt, dập cơ, mạch máu; hoặc do sang chấn gây bầm tím …

f) Cần lưu ý thêm: Có thể có một bệnh lý đông máu nhẹ mà các xét nghiệm thông thường kể trên không đủ nhạy để phát hiện như: Thiếu nhẹ yếu tố VIII (chỉ giảm<30% bình thường), yếu tố IX hoặc ở một số trường hợp bệnh von – Willebrand.

Các xét nghiệm vòng hai để phát hiện rõ nét các bệnh này là: Định lượng yếu tố VIII, IX; các xét nghiệm tìm hiểu yếu tố von-Willebrand, thời gian máu chảy…

2. Nhóm hai: Là nhóm có các kết quả xét nghiệm vòng đầu biểu hiện như sau:

PT kéo dài, còn APTT, TT và số lượng tiểu cầu đều ở số lượng bình thường.

Như vậy ở đây chỉ có biểu hiện rối loạn đông máu của con đường ngoại sinh, do có thể có hai nguyên nhân sau:

Thiếu hụt yếu tố VII: xét nghiệm vòng hai sẽ là định lượng yếu tố VII, thử nghiệm P và P( prothrombin and proconvertin test), thrombotest…

Hoặc do bệnh nhân có dùng thuốc chống đông đường uống trong vòng 12-36 giờ: Các thuốc chống đông đường uống (như warfarin…) đã tác động lên con đường đông máu ngoại sinh; ở giai đoạn sớm biểu hiện trên xét nghiệm chỉ là kéo dài thời gian prothrombin.

Việc cần thiết là cần tìm hiểu bệnh nhân có sử dụng các thuốc chống đông đường uống (các thuốc kháng vitaminK) không?

3. Nhóm ba: Các xét nghiệm vòng đầu biểu hiện như sau:

Xét nghiệm APTT kéo dài; còn các xét nghiệm PT, TT và số lượng tiểu cầu ở trong giới hạn bình thường. Ở đây có các rối loạn đông máu theo con đường nội sinh, do đó chỉ thể hiện kéo dài thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (APTT).

Có thể do những nguyên nhân sau:

Thiếu hụt các yếu tố VIII, IX, XI, XII, prekallikrein và kininogen có trọng lượng phân tử cao (HMWK). Các xét nghiệm vòng hai là: Định lượng các yếu tố VIII, IX, XI, XII…, tìm hoạt độ của hệ thống tiếp xúc, nghiệm pháp sinh thromboplastin.

Bệnh von-Willebrand: Cần làm thêm xét nghiệm thời gian máu chảy, định lượng yếu tố VIII: C, định lượng v-WF; v-WF:Ag…

Một nguyên nhân rất thường gặp gây kéo dài APTT là do heparin, có thể do điều trị hoặc do heparin bị nhiễm ngay tại các dụng cụ lấy bệnh phẩm (bơm kim lấy máu, ống tube đựng máu…). Tuy nhiên nếu có thì thường làm kéo dài cả TT và PT, vì các xét nghiệm này khá nhạy vơi heparin.

Có thể đang có chất kháng đông/chát ức chế lưu hành trong tuần hoàn. Cần làm thêm các xét nghiệm để phát hiện chất không đông lưu hành.

Chú ý: nên mở rộng tìm hiểu thêm đó là loại chất kháng đông tác dụng ngay (immediately acting inhibitor), hay đó là chât kháng đông phụ thuộc thời gian (time-dependent inhibitor) bằng xét nghiệm sàng lọc chất kháng đông dựa trên kỹ thuật APTT.

Trong các chất kháng đông cần lưu ý nhất là kháng đông lupus ban đỏ, với các đặc tính sau:

+ Đó là nhựng globulin miễn dịch thuộc loại IgG và IgM. Chúng không tác động lên các yếu tố đông máu mà tác động vào phospholipid trong phức hợp tham gia vào việc biến đổi prothrombin thành thrombin, bằng việc làm kết tủa các phospholipid anion này.

+ khi có kháng đông lupus ban đỏ lưu hành trong máu, nói chung những xét nghiệm phụ thuộc phospholipid (phospholipid-dependent tests) là hay bị biến đổi, như: APTT, thời gian Stypven và PT; trong đó APTT biến đổi là rõ nhất, còn PT thì thay đổi không rõ và không ổn định.

+ Khoảng 10% bệnh nhân lupus bang đỏ rải rác là có chất kháng đông lưu hành.

+ Lưu ý: ở một số bệnh nhân có chất kháng đông lupus thì có thể có VDRL dương tính giả ; phụ nữ có thai thì hay bị sẩy thai hoặc bị huyết khối, tắc mạch.

4. Nhóm bốn: Là nhóm có kết quả xét nghiệm vòng đầu như sau:

PT và APTT kéo dài, còn TT và tiểu cầu trong giời hạn bình thường.

Có thể vì các lí do sau:

- Thiếu vitamin K : Lúc này PT thường bị rối loạn hơn APTT. Cần tìm hiểu thêm các nguyên nhân làm giảm vitamin K (như nuôi dưỡng bằng ngoài đường tiêu hóa, điều trị kháng sinh kéo dài...). Có thể điều trị thử vitamin K sau đó vài ngày kiểm tra lại PT và APTT.

- Đang sử dụng các chất chống đông đường uống (các thuốc kháng vitamin K); xét nghiệm PT rối loạn rõ hơn APTT. Cần tìm hiểu việc sử dụng thuốc của bệnh nhân.

5. Nhóm năm: Kết quả các xét nghiệm vòng đầu là:

PT, APTT và TT đều kéo dài, chỉ có số lượng tiểu cầu là ở giới hạn bình thường.

Có thể là một trong số các nguyên nhân sau:

Bệnh nhân đang sử dụng heparin: Cần khai thác tiền sử dùng thuốc, đều này không khó khăn lắm, vì xét nghiệm chỉ thay đổi nếu có dùng heparin trong 6 giờ. Tuy nhiên để chắc chắn, sau 6 giờ nên kiểm tra lại APTT.

Cần lưu ý: nếu sử dụng heparin kéo dài cũng có thể gây ra giảm tiểu cầu.

Do giảm hoặc loạn fibrinogen máu (hypofibrinogenemia or dis-fibrinogenemia): Nên định lượng fibrinogen, xét nghiệm thời gian reptilase.

Trong một số bệnh gan: vì hầu hết các yếu tố đông máu theo con đường nội sinh, ngoại sinh đều do gan tổng hợp nên. Nếu bị bệnh gan, các yếu tố đông máu bị thiếu hụt, dẫn đến rối loạn tất cả các xét nghiệm PT, APTT và TT. Nên kiểm tra chức năng gan, siêu âm… để phát hiện một bệnh lí nào đó về gan.

Hoặc do tăng tiêu hủy fibrin (hyperfibrinolysis) có thể do một bệnh lý ác tính, bệnh lý gan, hoặc tiên phát không rõ nguyên nhân; Hiện nay phổ biến nhất là do dùng các thuốc tiêu fibrin (streptokinase, urokinase, t-PA…). Các xét nghiệm trong vòng hai cần làm sẽ là:

+ Định lượng FDPs trong huyết tương.

+ Thời gian tiêu euglobulin hoặc thời gian tiêu cục máu toàn phần v.v…

6. Nhóm sáu: Kết quả các xét nghiệm vòng đầu như sau:

PT, APTT và TT bình thường, còn số lượng tiểu cầu giảm.

Lý do gây xuất huyết ở bệnh nhân là do giảm tiểu cầu. Chẩn đoán giảm tiểu cầu thì không khó. Vấn đề đặt ra là phải chẩn đoán nguyên nhân gây giảm tiểu cầu. Muốn vậy thì cần phải làm thêm các xét nghiệm như tủy đồ, tìm kháng thể kháng tiểu cầu… để xác định đó là bệnh xuất huyết do giảm tiểu cầu có nguyên nhân miễn dịch (ITP), suy-giảm tủy xương, hay là lơxêmi cấp…

Ngoài ra cần làm xét nghiệm miễn dịch để tìm kháng thể chống tiểu cầu trong bệnh ITP.

7. Nhóm bảy: Là nhóm có kết quả các xét nghiệm vòng đầu như sau:

PT và APTT kéo dài, số lượng tiểu cầu giảm, nhưng TT vẫn bình thường. Có thể là do:

Sau khi truyển một lượng lớn máu lưu trữ, trong đó fibrinogen còn khá nhiều, nhưng không còn các yếu tố VIII, V và tiểu cầu.

Cần tìm hiểu tiền sử truyền máu của bệnh nhân.

Hoặc có thể gặp ở một số bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính, đặc biệt là xơ gan. Cần kiểm tra bệnh lý về gan của bệnh nhân.

8. Nhóm tám: Kết quả các xét nghiệm vòng đầu biểu hiện:

Rối loạn tất cả bốn xét nghiệm: PT, APTT, TT đều kéo dài; số lượng tiểu cầu giảm, có thể do:

Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC): Do hiện tượng tiêu thụ quá mạnh các yếu tố máu và tiểu cầu cho nên rối loạn thể hiện rất rầm rộ.

Cần làm thêm: Nghiệm pháp ethanol; thời gian tiêu euglobulin , FDPs,…

Hoặc do hoại tử gan cấp kèm theo DIC: Lâm sàng thể hiện rất nặng. Cần làm thêm các xét nghiệm về DIC và kiểm tra bệnh lý về gan.

*Tóm lại:

Với bốn xét nghiệm vòng đầu PT, APTT, TT, số lượng tiểu cầu người thầy thuốc đã cơ bản định hướng một cách nhanh chóng cho việc tiếp tục làm thêm xét nghiệm/thăm dò gì để có thể đưa ra một chẩn đoán chính xác kịp thời cho các trường hợp bị xuất huyết trên lâm sàng.

Hiện nay ở một số labo đông máu thường xây dựng một tập hợp các xét nghiệm đông máu, gọi là “Đông máu toàn bộ” hay “Chức năng đông máu toàn bộ”.

Danh sách các xét nghiệm có thể khác nhau ở từng labo, tuy nhiên thông thường vẫn là các xét nghiệm của ba giai đoạn: cầm máu, đông máu và tiêu fibrin. Bao gồm:

Thời gian chảy máu.

Số lượng tiểu cầu.

Dấu hiệu dây thắt.

Co cục máu.

Thời gian máu đông.

Thời gian phục hồi calci (Thời gian Howell).

Thời gian prothrombin (PT) (Thời gian Quick).

Thời gian cephalin-kaolin (APTT).

Nghiệm pháp ethanol. (Nghiệm pháp rượu).

Thời gian tiêu euglobulin. (Nghiệm pháp von-Kaulla).

Định lượng fibrinogen.

Một số cơ sở có điều kiện, có thể làm thêm: Định lượng FDP; hoặc trước đây có khi còn làm xét nghiệm đàn hồi cục máu đồ (TEG)…

Với tổ hợp xét nghiệm đông máu toàn bộ kể trên cho phép phát hiện ra phần lớn các rối loạn đông máu trên lâm sàng. Tuy nhiên, ở đây có một số vấn đề chưa hợp lý do việc phải làm quá nhiều các xét nghiệm:

+ Tốn kém hóa chất và mất nhiều máu của bệnh nhân;

+ Mất nhiều thời gian và công sức của các cán bộ làm xét nghiệm;

+ Đặc biệt các xét nghiệm chồng chéo lẫn nhau (Ví dụ: ý nghĩa của ba xét nghiệm thời gian máu đông, thời gian Howell và thời gian cephalin-kaolin là như nhau), do vậy dễ làm cho người thầy thuốc bị rối khi phân tích các xét nghiệm;

+ Bên cạnh đó thì vẫn có những xét nghiệm rất cần thiết nhưng chưa được chú ý (như: thời gian thrombin…)

Bởi vậy hiện nay trên thể giới để chẩn đoán một trường hợp xuất huyết trên lâm sàng, các thầy thuốc thường tiến hành chỉ định thành 2 bước: Các xét nghiệm vòng đầu-với bốn xét nghiệm APTT, PT, TT và số lượng tiểu cầu; Rồi sau đó dựa trên kết quả của bốn xét nghiệm này sẽ làm tiếp các thăm dò vòng hai như chúng tôi đã giới thiệu ở trên.