CHUYÊN ĐỀ SÂU: CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

Homo BQ - Phương pháp kiểm soát XVĐM - CHUYÊN ĐỀ SÂU: CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

CHUYÊN ĐỀ SÂU: CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH 5/5 - (1 bình chọn)

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vữa xơ động mạch (VXĐM) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn phế. Vai trò của vữa xơ động mạch  đã được xác định trong các bệnh l‎ý về tim mạch (thiếu máu cơ tim cục bộ, tăng huyết áp, phồng bóc tách quai động mạch chủ), bệnh đột quỵ não, nhồi máu phổi và bệnh động mạch ngoại vi… Vữa xơ động mạch có cơ chế bệnh sinh rất phức tạp, bệnh liên quan đến nhiều chuyên ngành nội và ngoại khoa. Tiến trình vữa xơ động mạch là một qúa trình liên tục và thầm lặng, chịu tác động của nhiều yếu tố nguy cơ như: tuổi, giới tính, chủng tộc, di truyền; tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc lá, thừa cân, giảm vận động thể lực… Trong vài thập niên gần đây, người ta đã phát hiện thêm yếu tố nguy cơ mới gây VXĐM đó là tăng nồng độ homocystein máu.

Để góp phần làm sáng tỏ thêm luận án “ Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ homocystein với vitamin B12 và acid folic huyết tương ở bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não giai đoạn cấp”, chúng tôi đi sâu phân tích chuyên đề về:

“ Cơ chế bệnh sinh của vữa xơ động mạch. Vai trò của homocystein, vitamin B12, vitamin b6 và acid folic huyết tương trong cơ chế bệnh sinh của đột quỵ nhồi máu não”.

1. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH.

1.1. Định nghĩa và các yếu tố nguy cơ  của vữa xơ động mạch.

Xơ cứng động mạch (arteriosclerosis) là một bệnh của thành động mạch, trong đó thành động mạch trở nên dày và xơ cứng bởi các mảng vữa xơ, gây mất tính đàn hồi của những động mạch vừa và lớn. Các mảng vữa xơ hay mảng bám (plaque), được tạo nên từ cholesterol và các lipid khác, các tế bào viêm và lắng đọng canxi. Các mảng vữa xơ có thể làm chậm dòng chảy của máu trong lòng động mạch, và nếu mảng vữa xơ bị vỡ thì dòng chảy có thể bị tắc nghẽn hoàn toàn [3],[17],[29].

Vữa xơ động mạch (atherosclerosis) là một hình thức cụ thể của xơ cứng động mạch, trong đó thành động mạch dày lên như kết quả của sự tích tụ canxi và các chất béo như cholesterol và triglyceride. Nó làm giảm tính đàn hồi của thành động mạch và do đó cho phép ít máu đi qua. Điều này cũng làm tăng huyết áp. Nó là một hội chứng ảnh hưởng đến các lớp áo động mạch, một phản ứng viêm mạn tính trong các thành động mạch, gây ra phần lớn là do sự tích tụ của các đại thực bào, tế bào bạch cầu và thúc đẩy bởi lipoprotein phân tử lượng thấp (LDL, protein huyết tương mang cholesterol và triglycerides), mà không có đầy đủ các chất béo và cholesterol từ các đại thực bào của lipoprotein phân tử lượng cao (HDL).

Thuật ngữ  vữa xơ động mạch (atheroscrleosis) có nguyồn gốc từ tiếng Hy Lạp, với từ ”athero” có nghĩa là cháo hồ, tương ứng với vòng lõi hoại tử ở phần nền của mảng  vữa xơ và từ “ scrleosis”  có nghĩa là cứng, dùng để chỉ phần vỏ xơ phía bờ trong lòng của mảng vữa xơ. Các mảng vữa xơ được chia làm ba phần riêng biệt: các mảng xơ vữa đó là sự tích tụ của một nốt màu vàng ở trung tâm của mảng vữa xơ, bao gồm các đại thực bào ở gần lớp nội mạc động mạch nhất; khu vực cơ bản của tinh thể cholesterol và sự vôi hóa của những tổ chức hình thành lâu hơn[3],[17],[29],[46],[47].

 Như vậy xơ vữa động mạch là hiện tượng thành động mạch bị thâm nhiễm, dầy lên và xơ vữa, tạo thành mảng vữa xơ và huyết khối. Hậu quả làm thành động mạch bị mất khả năng đàn hồi, đồng thời lòng động mạch bị hẹp dần rồi tắc nghẽn, gây cản trở hoặc tắc nghẽn lưu thông của động mạch. Vữa xơ động mạch là bệnh của thành mạch do nhiều nguyên nhân như: rối loạn chuyển hoá lipid, tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì, nghiện thuốc lá, tăng homocystein máu…

Những mô tả bệnh học sớm nhất của các tổn thương vữa xơ là sự thay đổi hình thái học của những vệt mỡ đến các cục vữa xơ và các mảng vữa xơ tiến triển, biến chứng gây chảy máu, calci hóa, loét và gây nghẽn mạch.

   Các yếu tố nguy cơ làm phát triển mảng xơ vữa[2],[29]:

Có nhiều YTNC, với hai YTNC làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch gấp bốn lần. Tăng mỡ máu, tăng huyết áp và hút thuốc lá cùng kết hợp làm tăng nguy cơ vữa xơ động mạch gấp bảy lần. – Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: + Tăng huyết áp: Tăng cả trị số tối đa và tối thiểu làm tăng nguy cơ vữa xơ động mạch ở cả nam và nữ.

+ Bệnh tiểu đường. + Rối loạn lipid máu: Nồng độ cao trong huyết thanh của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), và hoặc lipoprotein tỷ trọng rất thấp ( VLDL ). Nồng độ huyết thanh thấp của hoạt động lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). + Hút thuốc lá , làm tăng nguy cơ 200% sau nhiều năm. Có mối liên quan trực tiếp giữa số lượng thuốc lá, hút thường xuyên quá nhiều với nguy cơ bệnh tim mạch, thể hiện qua sự giảm HDL-cholesterol, tăng nồng độ LDL-cholesterol, co mạch.

+ Nồng độ trong huyết thanh cao C-reactive protein. + Thiếu vitamin B6, B12 và acid folic. + Chế độ ăn uống thiếu hụt Iod và suy giáp, gây cao cholesterol huyết thanh và lipid peroxy.

– Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được:

+ Tuổi: Xơ vữa phát triển theo tuổi, chủ yếu trên 40 tuổi.

          + Giới: Nam có khuynh hướng mắc bệnh nhiều hơn nữ. Sau thời kỳ mãn kinh, nữ có tỷ lệ mắc bệnh tương tự nam.

          + Tiền sử gia đình: Xơ vữa mạch thường gặp ở những thành viên cùng gia đình, tuy nhiên sự liên quan này chưa được biết rõ.

– Các yếu tố nguy cơ ít hoặc không chắc chắn: Các yếu tố sau có tầm quan trọng tương đối thấp hơn, không chắc chắn: + Béo phì: béo phì trung tâm đặc biệt, còn được gọi là béo bụng hoặc nam loại béo phì. + Tăng đông máu. + Thiếu estrogen sau mãn kinh. + Lượng cao chất béo bão hòa: có thể tăng toàn bộ và LDL cholesterol và giảm HDL cholesterol. + Lượng carbohydrate cao. + Nồng độ cao triglycerides + Nồng độ cao của homocystein huyết thanh. + Nồng độ cao của acid uric. + Nồng độ fibrinogen trong huyết thanh cao + Viêm hệ thống mãn tính, được phản ánh bởi tăng nồng độ bạch cầu và, hs-CRP  cao.

+ Cường giáp: tuyến giáp hoạt động quá mức. + Nồng độ insulin huyết thanh. + Thời gian ngủ ngắn. + Nhiễm khuẩn Chlamydia pneumoniae. + Ô nhiễm không khí, hạt mịn nhỏ hơn 2,5 mm đường kính , có liên quan đến sự dày lên của động mạch cảnh .

1.2. Bệnh nguyên của vữa xơ động mạch.

          Cho đến nay bệnh nguyên của vữa xơ động mạch vẫn chưa được biết rõ, nhưng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển của mảng vữa xơ, đây thực chất là những yếu tố nguy cơ của VXĐM. Những yếu tố này bao gồm cả yếu tố di truyền và yếu tố mắc phải. Trong đó có những yếu tố có thể can thiệp được và các yếu tố không can thiệp được. Rối loạn đông máu, viêm, rối loạn chuyển hoá lipid, tổn thương nội mạc mạch máu và tăng sinh tế bào cơ trơn. Những yếu tố này có thể ức chế hoặc làm tăng thêm vữa xơ động mạch. Tăng lipid máu thúc đẩy sự thâm nhiễm đại thực bào vào nội mạc mạch máu, là một trong những thay đổi bệnh lý sớm nhất[13][14]. Chính vì điều đó mà nhiều tác giả cho rằng vữa xơ động mạch là một bệnh lý viêm[15][21][25].

1.2.1. Yếu tố di truyền

– Nghiên cứu cho thấy có liên quan tỷ lệ cholesterol trong máu của cơ thể mà chất này thực tế phụ thuộc vào chế độ ăn uống nuôi dưỡng và cả một số yếu tố về “gen”.

– Vì tỷ lệ chất cholesterol liên quan tới chế độ ăn uống, nên bệnh VXĐM thường gặp ở người dân các nước Tây Âu vì ở đây người ta có chế độ ăn uống, có tỷ lệ chất béo cao hơn.

1.2.2. Lối sống, chế độ ăn uống

Hút thuốc lá, không vận động thể dục đều đặn, tăng huyết áp và tình trạng thừa cân béo phì.

1.2.3. Tuổi tác

1.3. Cơ chế của vữa xơ động mạch và vai trò của lớp nội mạc mạch máu.

1.3.1. Các giả thuyết hình thành cơ chế xơ vữa động mạch

­– Virchow (1856): giả thuyết mỡ trong lòng mạch lắng đọng xuống thành động mạch gây một quá trinh viêm nhẹ (low- grad inflammation).

– Rokitansky sau đó là Duguid khẳng định¸các chất trong máu lắng đọng xuống thành động mạch tạo huyết khối bề mặt thành mạch, các huyết khối bị tổ chức hóa tạo thành các mảng xơ vữa.

– Thuyết “Đáp ứng tổn thương” (Response to Injury) của Ross và Glomset (1976, 1986) nhận được sự chấp nhận rộng rãi nhất: tổn thương lớp nội mạc làm tăng kết dính các monocyste với nội mạc, sau đó chúng chui vào lớp áo trong thực bào các lipid tạo vết mỡ (fatty streaks), các diễn biến tự phát của quá trình xơ vữa tiếp tục sau đó là do các dòng chảy gây nên, nhất là ở chỗ phân chia mạch máu. Các đại thực bào tiết các chất kết dính hóa học, các yếu tố sinh trưởng nguồn gốc tiểu cầu kích thích sinh tế bào cơ trơn từ lớp áo giữa vào lớp áo trong tạo thành lớp phủ xơ (fibrous cap).

– Thuyết “Đáp ứng ứ đọng” (Response to Retention) của Williams và Tabes: theo các tác giả, ứ đọng low-density lipoproteine (LDL), sự xâm nhập của LDL vào thành mạch và tăng tính thấm thành mạch đã khởi nguồn cho quá trình vữa xơ. Dòng chảy xoáy (turbulent blood flow) làm tăng quá trình bứt xé proteoglycans và các men hủy mỡ (lipoprotein lipase) làm tăng ứ đọng LDL.

– Giả thuyết vế ti lạp thể: Các men ti thể tế bào ở thành mạch có thể gây thoái hoá và tích tụ mỡ ở tế bào cơ trơn nhất là men cholesterol ester hydrolase.

– Giải thuyết đơn dòng: Tại nơi tổn thương nội mạc động mạch sản sinh những dạng isozyme kích thích phát triển tế bào cơ trơn của thành mạch giống cơ chế tạo u lành tính, sau đó là quá trình tạo vữa xơ.

– Ngoài ra hiện nay nhiều tác giả còn đưa ra giả thuyết mới về cơ chế bệnh sinh xơ vữa liên quan đến vai trò nhiễm trùng như Helicobacter pylori, Clamydia pneumonia, Cytomegalovirus.

1.3.2. Cơ chế chính hình thành xơ vữa động mạch

Nồng độ Homocystein máu cao có thể góp phần dẫn đến các mạch máu dễ bị thương tổn do các phản ứng oxy hoá. Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hoá có hại và tình trạng không ổn định của các collagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng vữa xơ [15].

Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc mạch máu. Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do cholesterol-LDL, các gốc tự do, tăng huyết áp, đái tháo đường, Homocystein, hoặc các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn nhân trong máu và lympho T dính chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và thường di trú dưới nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại thực bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương được gọi là giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá hướng động từ các tế bào nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, từ đó hình thành một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội mạc mạch máu bị tổn thương và giải phóng các yếu tố hoá hướng động và tiếp tục phát triển vữa xơ. Từ mảng tổn thương vữa xơ động mạch có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ.

Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, điểm mấu chốt trong cơ chế suy giảm NO dấu hiệu gián tiếp bên trong thành mạch (sơ đồ 1.7). Gần đây, một cơ chế hấp dẫn đã được công nhận gây sự chú ý bao gồm ức chế tổng hợp NO do tăng mức ADMA, ức chế nội sinh tổng hợp NO. Tăng Homocystein máu làm giảm hoạt tính CAT-1 (chất vận chuyển L-arginin, chất nền cho tổng hợp NO), tăng caveolin-1, một protein ức chế hoạt tính tổng hợp NO. Hoạt tính của tổng hợp NO cũng có thể bị ức chế do ADMA. Homocystein máu gia tăng mức superoxid (O2–) do hoạt hoá oxy hoá khử NAD(P)H và ức chế tổng hợp NO cũng như ức chế chức năng không biến đổi O2– ngoài tế bào (EC-SOD), mà bình thường được biến đổi O2– tạo ra peroxid hydrogen (H2O2). O2– phản ứng có hiệu quả cực độ với NO tạo ra ONOO–, có thể oxy hoá tetrahydrobiopterin (BH4) và hoạt hoá PARP. Tăng Homocystein máu gia tăng yếu tố hoại tử khối u α (TNFα), có thể hoạt hoá yếu tố rB nhân (NF-rB) kết quả gia tăng ức chế tổng hợp NO. Đáng chú ý các sản phẩm trung gian của các thụ thể được hoạt hoá tăng nhanh peroxisome (PPARs) cũng có thể bị suy giảm. Còn O2–, H2O2 và ONOO– có thể gây ra sự co mạch, thay đổi sự phát triển cơ trơn mạch máu, cũng như gây ra tổn thương tế bào[15], [62], [67], [75].

Kể từ khi thành phần này được phát hiện bằng kính hiển vi cho đến những năm đầu thập niên 1980, nội mạc mạch máu chỉ được xem như một hàng rào chắn giữa dòng máu và thành mạch. Tuy nhiên, trong gần ba thập niên qua, đã có nhiều bằng chứng cho thấy nội mạc mạch máu không chỉ đơn thuần là một lớp hàng rào bao phủ bên trong lòng mạch, mà nó còn đóng vai trò chính trong việc điều hòa cấu trúc và trương lực mạch máu [24].

Sự ổn định về cấu trúc và chức năng của tế bào nội mạc mạch máu rất quan trọng để đảm bảo chức năng của hệ tuần hoàn. Nội mạc mạch máu có tính bán thấm và nó điều hòa sự vận chuyển của các phân tử lớn và nhỏ. Tế bào nội mạc mạch máu luôn luôn động và có cả chức năng tổng hợp lẫn chuyển hóa.

Ở trạng thái sinh lý, nội mạc mạch máu tổng hợp và sản xuất các chất trung gian hóa học, có tác dụng ức chế sự kết dính tiểu cầu và bạch cầu với bề mặt thành mạch, duy trì sự cân bằng giữa tác dụng tiêu sợi huyết và tác dụng tiền đông. Chức năng đa diện của nội mạc mạch máu giúp duy trì sự cân bằng vận mạch (đảm bảo sự lưu thông của dòng máu), và đảm bảo sự hằng định nội môi mạch mạch máu [24]. Vì thế nội mạc mạch máu không còn là một cơ quan “bất hoạt” như người ta nghĩ trước đây, mà nó hoạt động như một cơ quan tự tiết, cận tiết và nội tiết.

Những hiểu biết mới về bệnh sinh của vữa xơ động mạch cho thấy các tình trạng có xu hướng gây vữa xơ như tăng cholesterol máu, tăng huyết áp, tăng đường máu, hút thuốc lá, tăng homocystein máu…có liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, tạo ra kiểu hình tiền viêm và tiền đông của nội mạc mạch máu. Nhiều nghiên cứu gần đây gợi ý rằng các thay đổi về chức năng nội mạc mạch máu có thể đóng vai trò chủ yếu trong sự phát triển và tiến triển của VXĐM và các biến chứng lâm sàng của nó. Ở giai đoạn tiền lâm sàng của VXĐM, thay đổi cấu trúc mạch máu sớm nhất có thể thấy được trên siêu âm, đó là hiện tượng tăng độ dày lớp nội trung mạc. Tuy nhiên, tổng hợp từ nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy rối loạn chức năng nội mạc mạch máu hiện diện từ rất sớm, trước khi có thay đổi về độ dày lớp nội trung mạc và nó tồn tại qua tất cả các giai đoạn tiến triển của VXĐM [19],[27],[28]. Như vậy, phải chăng rối loạn chức năng nội mạc mạch máu là biểu hiện sớm nhất của tiến trình  vữa xơ động mạch.

   1.4. Phân loại tổn thương của vữa xơ động mạch [16].

   Phân loại theo AHA, gồm 6 loại khác nhau:

   Tuyp I: dày nội mạc mạch máu thích ứng.

   Tuyp II: vệt mỡ.

   Tuyp III: các tổn thương trung gian hoặc chuyển tiếp.

   Tuyp IV: mảng vữa tiến triển.

   Tuyp V: u vữa xơ hoặc u vữa với bao xơ dày.

   Tuyp VI: mảng vữa xơ biến chứng với khuyết bề mặt và hoặc tụ máu xuất huyết, và hoặc nghẽn mạch.

   Một phân loại mới của AHA đưa ra các mô tả chi tiết hơn về hình thái của tổn thương vữa xơ. Trong phân loại mới này, các tổn thương từ type I tới type V của AHA được thay bằng thuật ngữ mô tả, gồm: dày nội mạc mạch máu thích ứng, u vàng nội mạc mạch máu, dày nội mạc mạch máu bệnh lý và mảng vữa xơ . Phân loại mới này được trình bày trong bảng sau:

Tổn thương	Mô tả	Nghẽn mạch
Các tổn thương nội mạc mạch máu không vữa xơ
Dày nội mạc mạch máu	Tích luỹ bình thường của tế bào cơ trơn ở nội mạc mạch máu mà không có lipid hoặc các tế bào bọt đại thực bào	Không có
U vàng nội mạc mạch máu	Tích luỹ trên bề mặt của các tế bào bọt mà không có lõi hoại tử hoặc lớp vỏ xơ. Dựa vào các dữ liệu ở người và động vật, các tổn thương này thường thoái triển.	Không có
Các tổn thương vữa xơ tiến triển
Dày nội mạc mạch máu bệnh lý	Mảng vữa xơ giàu tế bào cơ trơn với proteoglycan lưới ngoại bào và tích luỹ cục bộ lipid ngoại bào.	Không có
U vữa vỏ xơ	– Hoại tử sớm: thâm nhiễm đại thực bào cục bộ vào vòng lipid với một lớp vỏ xơ bao bên ngoài. – Hoại tử muộn: mất lưới ngoại bào và những mảnh vụn tế bào lan toả với một lớp bao xơ bọc ngoài.	Không có
U vữa xơ vỏ mỏng	Một vỏ xơ mỏng(<65μm) thâm nhiễm bởi các đại thực bào và bạch cầu lympho, (rất ít gặp tế bào cơ trơn), lõi hoại tử bên trong tương đối lớn, lắng đọng fibrin/ xuất huyết nội mảng vữa có thể có.	Không có
Các tổn thương thuyên tắc cấp
Vỡ mảng vữa xơ	– Mảng vữa xơ bị vỡ lớp vỏ bọc. – Cục máu đông lòng mạch ăn thông với lõi hoại tử bên dưới.	Lấp mạch hoặc chưa lấp mạch
Xói mảng vữa xơ	– Sự hình thành mảng vữa xơ như trên. – Không có sự ăn thông của cục máu đông với lõi hoại tử. – Có thể xảy ra trên nền mảng vữa xơ của dày nội mạc mạch máu bệnh lý hoặc u vữa xơ.	Thường không lấp mạch
Nốt calci	Sự lồi ra của các nốt calci với một mảng xơ calci bên dưới mà không có hoặc có rất ít hoại tử.	Thường không lấp mạch
Các tổn thương thuyên tắc lành sẹo
Xơ hoá	Mảng xơ giàu collagen kèm theo có hẹp lòng mạch;	Không có
Xơ calci	Có thể có những vòng lớn calci với vài tế bào viêm, không hoặc có rất ít hoại tử. Các tổn thương này có thể đại diện cho các vùng xói lở hoặc bị vỡ đã liền sẹo.	Không có

 

1.5. Tiến triển của vữa xơ động mạch[16].

1.5.1. Sự tích luỹ và biến đổi của lipoprotein tỷ trọng thấp.

     Tổng hợp các kết quả thử nghiệm trên động vật và các nghiên cứu VXĐM ở người cho thấy vệt mỡ là tổn thương khởi đầu của VXĐM. Dạng tổn thương sớm này có lẽ là do gia tăng sự di trú các LDL ở vùng dưới nội mạc mạch máu. Sự tích luỹ của các phân tử LDL không chỉ đơn thuần do tăng tính thấm, hoặc tạo kẽ hở giữa lớp nội mạc mạch máu bao phủ mà chủ yếu là do các lipoprotein này có thể tập trung ở thành động mạch và chúng gắn với các phần tử của lưới ngoại bào, làm nội mạc động mạch liên quan với các glycosaminoglycan của lưới ngoại bào, sự tương tác này có thể làm chậm thải trừ các phân tử giàu lipid này ra khỏi nội mạc mạch máu. Các phân tử lippoprotein được giữ lại bằng cách gắn với các đại phân tử của lưới ngoại bào và có thể có biến đổi oxy hoá. Có nhiều bằng chứng về vai trò của các sản phẩm lippoprotein oxy hoá trong bệnh sinh của VXĐM. Các lipoprotein bị cô lập khỏi các chất chống oxy hoá ở huyết tương vào khoảng ngoại bào, nội mạc trở nên đặc biệt nhạy cảm với sự biến đổi oxy hoá, làm phát sinh các chất hydroperoxide, lysophospholipid, oxysterol và các sản phẩm thoái giáng aldehydic của acid béo và phospholipid. Sự sản xuất tại chỗ của hypochlorous acid bở myeloperoxidase liên quan tới các tế bào viêm trong mảng vữa tạo nên những mẩu chlorid hoá như chlorotyrosyl moieties.

1.5.2. Sự bắt giữ của bạch cầu.

     Tích luỹ bạch cầu là đặc trưng của sự hình thành các tổn thương vữa xơ sớm. Như vậy từ bước khởi đầu, VXĐM đã bao gồm các yếu tố viêm, một tiến trình mà cho đến nay đã dược chứng minh trong bệnh sinh của VXĐM. Các loại tế bào viêm điển hình tìm thấy trong các cục vữa gồm đại thực bào nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và các tế bào lympho. Một số phân tử kết dính hoặc các thụ thể của bạch cầu trình diện trên bề mặt của tế bào nội mạc động mạch tham gia vào sự bắt giữ của bạch cầu đối với các u vữa mới hình thành. Các thành phần của LDL đã được biến đổi oxy hoá có thể làm tăng trình diện các phân tử kết dính bạch cầu. Điều này giải thích vì sao sự tích luỹ lipoprotein ở nội mạc động mạch có thể liên kết về mặt cơ chế với sự bắt giữ của bạch cầu, một sự kiện chìa khoá cho việc hình thành tổn thương.

     Lực cơ học tác động vào lòng mạch cũng làm tăng sự trình diện của các phân tử kết dính bạch cầu. Điều này giải thích được vì sao tổn thương vữa xơ hay gặp ở những vị trí chia nhánh của động mạch, vì ở tại các vị trí này thường có rối loạn về dòng chảy. Ở mạch máu bình thường, lực đè ép lên lòng mạch làm tăng sản xuất NO bởi tế bào nội mạc mạch máu. Phân tử NO ngoài đặc tính gây giãn mạch, còn có tác dụng kháng viêm tại chỗ ( với nồng độ thấp được sản xuất chủ yếu bởi nội mạc mạch máu): hạn chế sự trình diện của các phân tử kết dính tại chỗ. Điều này giải thích vì sao các lực huyết động có thể ảnh hưởng lên các biến đổi của tế bào làm nền tảng cho khởi đầu tổn thương vữa xơ, cũng lý giải vì sao lực huyết động có thể ảnh hưởng lên các biến đổi của tế bào làm nền tảng cho khởi đầu tổn thương vữa xơ ở nơi có rối loạn lực đè ép lên lòng mạch. Một khi gắn được lên bề mặt của tế bào nội mạc bởi các thụ thể kết dính, các bạch cầu đơn nhân và các bạch cầu lympho xâm nhập vào lớp nội mạc và cư trú ở đó.

1.5.3. Sự hình thành tế bào bọt.

     Khi đã cư trú trong tế bào nội mạc mạch máu, các bạch cầu đơn nhân phát triển thành các đại thực bào và trở thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Các bạch cầu đơn nhân này  gắn với nội mạc mạch máu, di trú vào lớp nội mạc và biến thành các đại thực bào, khởi động cho sự hình thành các vệt mỡ, một yếu tố hình thành mảng vữa xơ.

1.5.4. Sự phát triển mảng vữa xơ và biến chứng.

     Mặc dù vệt mỡ thúc đẩy sự hình thành các mảng vữa xơ tiến triển nhưng không phải tất cả các vệt mỡ đều tạo thành mảng vữa xơ hoàn chỉnh. Bằng cách tiêu thụ lipid từ khoang ngoại bào, các bạch cầu đơn nhân có thể loại bỏ các lipoprotein ra khỏi các tổn thương đang phát triển. Một số đại thực bào giàu lipid có thể rời khỏi vách động mạch trong tiến trình này, vì thế sự hình thành mảng vữa xơ chỉ xảy ra khi lượng lipid đi vào thành động mạch vượt quá khả năng thải loại của các bạch cầu đơn nhân.

     Một số tế bào bọt có thể chết theo chương trình, tạo nên những ổ khu trú giàu lippid gọi là lõi hoại tử nằm trong mảng vữa xơ đã được hình thành. Trong khi sự tích luỹ của các đại thực bào giàu lipid là đặc trưng của vệt mỡ thì việc xây dựng các mảng xơ hình thành bởi lưới ngoại bào là điển hình của tổn thương vữa xơ tiến triển. Một số yếu tố tăng trưởng hoặc các cytokin được phóng thích bởi các bạch cầu đơn nhân có thể kích thích sự tăng sinh và hình thành tế bào cơ trơn ở lưới ngoại bào. Các cytokin tìm thấy ở mảng vữa bao gồm IL1, TNF-α có thể thúc đẩy sự sản xuất tại chỗ các yếu tố tăng trưởng bao gồm các dạng của PDGF, các yếu tố tăng trưởng nguyên bào xơ và những yếu tố khác quy định sự tiến triển và biến chứng của mảng vữa xơ.

     Các mảng vữa xơ tiến triển gây biến chứng chảy máu vi mạch của động mạch, calci hoá, loét và nghẽn mạch.

1.5.5. Sự phát triển của mảng vữa xơ.

     Mặc dù nghiên cứu VXĐM  đã tập trung nhiều vào sự tăng sinh của tế bào cơ trơn, cũng như các đại thực bào, các tế bào cơ trơn cũng trải qua quá trình chết theo chương trình trong mảng vữa xơ. Cục vữa phức hợp thường có đặc tính xơ hoá và thiếu tính cường tế bào ở những tổn thương ít tiến triển. Sự hiện diện hiếm hoi của các tế bào cơ trơn trong các cục vữa xơ tiến triển có lẽ do ưu thế của các chất trung gian như yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β (transforming growth factor β) hoặc interferon-γ ( chúng ức chế sự tăng sinh của tế bào cơ trơn) và cũng do sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn.

     Như vậy, trong thời gian phát triển của mảng vữa xơ, một sự cân bằng phức tạp giữa thu nhận và thải trừ các lipoprotein và bạch cầu, tăng sinh tế bào và chết tế bào, sự sản xuất của lưới ngại bào và sự tái cấu trúc, sự calci hoá và sự tăng sinh mạch quy định nên hình dạng của tổn thương. Ngoài ra, sự gắn kết giữa các yếu tố nguy cơ vữa xơ, viêm, sự thay đổi hành vi của chính các tế bào thành mạch máu và sự thâm nhiễm các bạch cầu là cơ sở bệnh sinh phức tạp của các tổn thương này. Mảng vữa xơ có thể gây biến chứng hoặc tiến triển thành tổn thương lành sẹo ở thành mạch.

1.6. Những biểu hiện của xơ vữa thành động mạch

          + Biểu hiện sớm nhất của XVĐM là vết mỡ, chúng xuất hiện rất sớm trong đời (từ 30 tuổi).

          + Mảng xơ vữa có thể bị vôi hóa, thành động mạch dầy lên và hình thành huyết khối.

417 Bài viết hữu ích ?