Cơ Chế Tác Dộng Ivabradine | Pharmog

Dược lý học: Cơ chế tác dộng Ivabradine ? Tại sao không dùng Ivabradine với Verapamil hoặc Diltiazem? Nếu chỉ làm chậm nhịp tim thì tại sao lại chỉ định trong đau thắt ngực và suy tim?

Cơ chế tác dộng Ivabradine

Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thắt hoặc tới sự co cơ tim.

Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng Ih ở võng mạc mà rất giống với dòng If ở tim. Dòng Ih này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.

Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc Ivabradin ức chế một phần dòng Ih làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường.

Bây giờ chúng ta sẽ giải thích chi tiết

Chúng ta quan sát lại đường biểu diễn của pacemaker potential như hình 1 trong giai đoạn tiền điện thế động (prepotential) từ -60mV đến -40mV được gọi là phase IV hay triền khử cực (rising slope) của điện thế động, dòng ion nhập bào ở đây là Na/iK (inward potassium current) trong khoảng từ -60mV đến -50mV kế đó là dòng Ca++ nhập bào qua kênh calcium loại T (transient acting calcium channel hay low voltage acting calcium channel) như vậy kênh F (funny channel) chính là một kênh trong nhóm HCN channel .

Nhắc lại về HCN channel, đây là một nhóm kênh có vai trò đặc biệt quan trọng thuộc nhóm non-selective của ligand-gated ion channel. Nó biểu hiện trên màng tế bào cơ tim và tế bào não, có vai trò quan trọng trong bệnh động kinh, cho phép ion dương đi qua khi được hoạt hóa. HCN cho phép tạo ra nhịp điện thế động nên còn được gọi là pacemaker channel.

Tại nút xoang nó là HCN channel nhóm I.

Hình trên cho ta thấy vị trí tác động của Ivabradine tại nhóm tế bào phát nhịp của nút xoang có điện thế quá phân cực (hyperpolarization) cực tiểu, nhớ rằng trong nút xoang không phải là những tế bào đồng nhất mà là nhiều nhóm tế bào có điện thế quá phân cực cực tiểu khác nhau, Ivabradine có thể gắn vào kênh F của tất cả các nhóm tế bào này trong khoảng -68mV đến -50mV.

Khoá đường xâm nhập của kênh F như vậy sẽ làm chậm hay có khi triệt tiêu sự thay đổi điện thế đạt đến trị số cho kênh calcium loại T có thể hoạt động.

Các hình trên cho thấy cách mà Ivabradine phong toả kênh F.

Hình dưới cho ta thấy độ dốc của triền khử cực giảm đáng kể dưới tác động của Ivabradine.

Tại sao không dùng Ivabradine với Verapamil hoặc Diltiazem?

Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N – Khử Methyl (S18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất Ivabradin ban đầu. Sự chuyển hóa của chất chuyển hóa có hoạt tính này cũng qua CYP3A4.

Ivabradin có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là Ivabradin đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của Ivabradin trong huyết tương.

Vậy tới đây phải hỏi lại các bạn đã thử tra bảng Flockhart của Pharmog lần nào chưa vậy, nếu chưa hãy thử tra và tìm câu trả lời tại sao nhé:

https://pharmog.com/wp/bang-flockhart/

Phối hợp với Verapamil hoặc Diltiazem là những thuốc ức chế trung bình CYP3A4, do đó có thể làm tăng nồng độ của Ivabradin trong huyết tương và có làm tăng nguy cơ nhịp chậm quá mức kèm theo rối loạn dẫn truyền khác.

Nếu chỉ làm chậm nhịp tim thì tại sao lại chỉ định trong đau thắt ngực và suy tim?

Vấn đề then chót của thiếu máu cơ tim và suy tim là gì? Thiếu máu? Thiếu Oxygen? Cách nói thường thấy của các nhà lâm sàng mang nội hàm gì?

Chỉ có nghĩa là không đủ ATP cho tim và chúng ta nhớ rằng tim dùng tới 85% năng lượng từ sự oxid hoá acid béo mà chính là palmitic acid.

ATP tạo ra từ đây chỉ do mitochondria qua Kreb cycle và chu trình Kreb được ngăn chận hữu hiệu nhất do nồng độ cAMP trong dịch bào tương (cytosol) tăng.

Đây là chu trình Krebs , pyruvate dẫn xuất từ glucose trong khi nhóm acetyl từ acid là kết quả của quá trình beta-oxidation. Khoá kênh F bởi Ivabradine dẫn tới tăng cAMP trong cytosol.

Xem nốt hình cuối cùng chắc là các bạn cũng đã hiểu phần nào rồi chứ nhỉ!

Tài liệu tham khảo:

BS.Phùng Trung Hùng

HDSD Thuốc Procoralan

http://www.onlinejacc.org/content/70/14/1777.full-text.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4671466/