Có Thuốc đặc Trị “cơn Bão Cytokines” ở Bệnh Nhân Nhiễm COVID-19

Cơn bão Cytokine là một phản ứng miễn dịch quá mức đối với các kích thích đối với cơ thể từ bên ngoài. Cơ chế bệnh sinh của cơn bão cytokine rất phức tạp. Chính “cơn bão cytokine” sẽ làm cho bệnh tiến triển nhanh, tỷ lệ tử vong cao. Đã có bằng chứng cho thấy, trong đại dịch COVID-19, diễn tiến nặng ở mức nghiêm trọng ở một số bệnh nhân có liên quan mật thiết đến cơn bão cytokine.

Kinh nghiệm điều trị dịch SARS và MERS cho thấy việc giảm tải lượng vi-rút thông qua các biện pháp can thiệp ở giai đoạn đầu của bệnh và kiểm soát các phản ứng viêm thông qua các chất điều hòa miễn dịch làm ức chế các phản ứng viêm do cytokine/chemokine gây ra là các giải pháp hiệu quả giúp cải thiện tiên lượng các bệnh do nhiễm coronavirus ở người (HcoV). Kết quả mổ tử thi những bệnh nhân nhiễm COVID-19 tại Trung Quốc đã củng cố lý luận trên.

Các giải pháp can thiệp điều trị có tiềm năng đối với “cơn bão cytokines” đang được tiếp tục nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng với hy vọng trong tương lai không xa sẽ có thêm những giải pháp đặc trị cho những bệnh nhân nguy kịch do nhiễm COVID-19. Dưới đây là các thuốc đặc trị “cơn bão cytokines” ở bệnh nhân nhiễm COVID-19 trong tương lai:

1) IFN-λ: Kích hoạt các tế bào biểu mô và làm giảm hoạt động tiền viêm của IFN-αβ qua trung gian các đại thực bào đơn nhân. IFN-λ ức chế sự thu nhận bạch cầu trung tính đến các vị trí viêm. SARS-CoV và MERS-CoV chủ yếu lây nhiễm các tế bào biểu mô phế nang, IFN-λ kích hoạt các gen kháng vi-rút trong các tế bào biểu mô nên IFN có thể là một chọn lựa điều trị lý tưởng. Một số nghiên cứu đã áp dụng interferon pegylated và không pegylated để điều trị HCoV, nhưng hiệu quả thay đổi đáng kể do áp dụng các chế độ điều trị khác nhau. Sử dụng interferon sớm có những lợi ích nhất định trong việc giảm tải lượng virus và cải thiện các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân ở một mức độ nhất định. Tuy nhiên, nó không làm giảm tỷ lệ tử vong.

2) Corticosteroid: Corticosteroid thường được sử dụng để ức chế phản ứng viêm. Trong dịch SARS năm 2003, corticosteroid là một phương tiện chính của điều hòa miễn dịch. Sử dụng corticosteroid kịp thời thường dẫn đến những cải thiện sớm như hạ sốt, giảm thâm nhiễm phổi và cải thiện oxy hóa. Một nghiên cứu hồi cứu trên 401 bệnh nhân mắc SARS nặng cho thấy sử dụng glucocorticoids đúng cách ở những bệnh nhân mắc SARS nặng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và rút ngắn thời gian nằm viện. Tuy nhiên, nghiên cứu sử dụng Corticosteroid trong SARS-CoV-2 lại cho thấy có tác dụng không mong muốn, có thể làm tăng nồng độ vi-rút trong máu (ở những bệnh nhân không nằm ICU), dẫn đến bệnh nặng hơn. Do đó, sử dụng Glucocorticoids thật sự là một thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng, trong đó, thời điểm và liều lượng sử dụng giữ vai trò rất quan trọng đối với những bệnh nhân nặng. Nếu chỉ định quá sớm sẽ ức chế cơ chế miễn dịch phòng thủ của cơ thể làm tăng tải lượng vi-rút và dẫn đến kết quả xấu hơn. Glucocorticoids chỉ sử dụng trong trường hợp bệnh nhân nặng và có cơn bão Cytokines, việc cho Glucocorticoids trong giai đoạn sớm của cơn bão Cytokine sẽ có tác dụng phòng ngừa ARDS và bảo vệ các cơ quan.

3) Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch (IVIG): Phân tích điều trị 99 bệnh nhân nhiễm COVID-19 tại Vũ Hán cho thấy có 27% bệnh nhân này đã được điều trị IVIG. Mục đích của IVIG là muốn tạo hiệu quả kép, vừa thay thế vừa điều hoà miễn dịch. Giá trị của liệu pháp này cần tiếp tục nghiên cứu trong thời gian tiếp theo.

4) Các chất đối kháng với họ IL-1:Trong cơn bão cytokine, 3 cytokines quan trọng nhất trong họ IL-1 là IL-1β, IL-18 và IL-33. Các nghiên cứu tập trung vào việc ức chế IL-1β để làmgiảm cơn bão cytokine đã thu hút hầu hết sự chú ý. Anakinra, một chất đối kháng của IL-1β, có thể được sử dụng để điều trị cơn bão cytokine do nhiễm trùngvàđã chứng minh hiệu quả đáng kể vớitỷ lệ sống sót sau 28 ngày của bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng. Đối với COVID-19, hiện tại chưacó thửnghiệm lâm sàng với việc áp dụng các thuốc chẹn gia đình IL-1. Tác dụng của chúng cần được xác nhận thông qua các thí nghiệm trên động vật và các thử nghiệm lâm sàng trong thời gian tới.

5) Các chất đối kháng với IL-6: Tocilizumab là một chất đối kháng với IL-6, giúp ức chế chức năng của hệ thống miễn dịch. Hiện nay, Tocilizumab chủ yếu được áp dụng trong các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp. Tocilizumab có tác dụng chữa bệnh trong cơn bão cytokine gây ra do nhiễm trùng. Các nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-6 tăng cao trong huyết thanh ở những bệnh nhân nhiễm COVID-19 nặng. Một số nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy Tocilizumab có hiệu quả trong điều trị những bệnh nhân nặng có tổn thương phổi lan toả 2 bên và có IL-6 tăng cao. Liều khuyến cáo là 400mg pha với nước muối 0,9% thành 100 ml, thời gian truyền hơn 1 giờ. Đối với những bệnh nhân có hiệu quả kém của liều đầu tiên, có thể áp dụng liều điều trị thứ hai sau 12 giờ (liều tương tự như trước).

6) Các chất chẹn TNFs: TNFs là yếu tố gây viêm và là tác nhân chủ yếu gây ra cơn bão cytokine, chúng được xem là mục tiêu để kiểm soát cơn bão cytokine. Một phân tích tổng hợp cho thấy liệu pháp chống TNFs đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, xơ vữa động mạch. Nghiên cứu trên mô hình động vật đã chỉ ra rằng TNFs đóng góp đáng kể vào tổn thương phổi cấp tính và làm giảm phản ứng tế bào T ở chuột bị SARS-CoV. Hiện tại, thuốc chẹn TNF chưa được đề xuất trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19, nhưng hiệu quả của thuốc ức chế TNF trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 xứng đáng được khai thác thêm qua các công trình nghiên cứu lâm sàng.

7) Các chất ức chế IFN-αβ: IFN-αβ hạn chế sự nhân lên của vi-rút bằng cách tạo ra gen kích thích IFN. Tuy nhiên, IFN-αβ cũng làm trầm trọng thêm các bệnh thông qua việc tăng cường sử dụng các đại thực bào đơn nhân và các tế bào miễn dịch bẩm sinh khác. Mặc dù phản ứng interferon sớm có tác dụng bảo vệ trên chuột bị nhiễm SARS-CoV, nhưng tín hiệu IFN-αβ bị trì hoãn gây mất cân bằng các phản ứng miễn dịch chống SARS-CoV ở người. Hiện tượng này cho thấy chọn thời gian để điều trị bằng IFN rất quan trọng đối với kết quả của bệnh. Dựa trên những kết quả này, thuốc chẹn thụ thể hoặc thuốc đối kháng IFN-αβ nên được dùng trong giai đoạn sau của bệnh nặng để ngăn ngừa phản ứng viêm quá mức.

8) Chloroquine: Chloroquine có tác dụng ức chế sản xuất và giải phóng TNF và IL-6, điều này cho thấy rằng chloroquine có thể ngăn chặn cơn bão cytokine ở những bệnh nhân bị nhiễm COVID-19. Cloroquine phosphate đã được sử dụng trong điều trị cho người trưởng thành từ 18 đến 65 tuổi ở Trung Quốc. Liều dùng được khuyến cáo như sau: nếu cân nặng hơn 50 kg, mỗi lần 500 mg, 2 lần một ngày, 7 ngày như một liệu trình điều trị; nếu trọng lượng dưới 50 kg, 500 mg mỗi lần vào ngày đầu tiên và thứ hai, hai lần một ngày, 500 mg mỗi lần vào ngày thứ ba đến thứ bảy, một lần một ngày.

9) Ulinastatin: Ulinastatin là một chất chống viêm tự nhiên trong cơ thể. Nó bảo vệ nội mạc mạch máu bằng cách ức chế phóng thích các chất trung gian gây viêm. Ulinastatin được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng để điều trị viêm tụy và suy tuần hoàn cấp tính. Ulinastatin làm giảm nồng độ của các yếu tố tiền viêm như TNF-a, IL-6 và IFN-, và làm tăng nồng độ của yếu tố chống viêm IL-10. Những hoạt động này của Ulinastatin thúc đẩy sự cân bằng giữa các phản ứng tiền viêm và chống viêm ở người, do đó làm gián đoạn cơn bão cytokine. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy tác dụng chống viêm của Ulinastatin liều cao tương đương với nội tiết tố. Tuy nhiên, không giống như Glucocorticoids, Ulinastatin không ức chế các chức năng miễn dịch và không có khả năng gây ra các bệnh như hoại tử đầu xương đùi. Do đó, ulinastatin có triển vọng ứng dụng tuyệt vời trong điều trị COVID-19.

10) Các chất ức chế Oxidized phospholipids (OxPL): Trong mô hình chuột bị nhiễm virut cúm A (IAV), OxPL làm tăng sản xuất cytokine/chemokine của các đại thực bào trong phổi thông qua thụ thể TLR4. Eritoran là một chất đối kháng TLR4. Nó không có hoạt tính chống vi-rút trực tiếp nhưng có chức năng điều hòa miễn dịch mạnh. Eritoran làm giảm hiệu quả việc sản xuất OxPL, các cytokine/chemokine ở chuột bị nhiễm IAV, do đó làm giảm tử vong. Coronavirus gây bệnh ở người cũng gây ra sự tích lũy OxPL cao ở mô phổi. Vì vậy, eritoran và các chất ức chế OxPL khác cũng có thể làm giảm bớt các phản ứng viêm do HCoV gây ra.

11) Điều chế thụ thể của Sphingosine-1-phosphate:Sphingosine-1-phosphate (S1P1) là một lysophospholipid tín hiệu giúp tổng hợp và bài tiết cytokine. Thử nghiệm trên chuột bị nhiễm cúm A, các chất chủ vận cạnh tranh với S1P1 sẽ làm ức chế sự tập trung quá mức các tế bào viêm, ức chế các cytokine và chemokine tiền viêm, và làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của IAV. Do đó, chất chủ vận S1P1 có thể là thuốc điều trị tiềm năng để giảm đáp ứng cytokine và chemokine ở những bệnh nhân HCoV có tế bào tạo ra phản ứng miễn dịch quá mức. Một loại thuốc điều chế thụ thể S1P, có tên là siponimod, đã được phê duyệt vào năm 2019 để điều trị bệnh đa xơ cứng. Tuy nhiên, cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng để xác minh xem liệu siponimod có phải là sự thay thế lý tưởng cho việc điều trị cơn bão cytokine hay không.

12) Điều trị tế bào gốc: Là một thành viên quan trọng của gia đình tế bào gốc, mesenchymal tế bào gốc (MSC) không chỉ có khả năng tự đổi mới và sự khác biệt đa chiều, nhưng cũng có khả năng chống chức năng điều tiết viêm và miễn dịch. MSC có thể ức chế sự kích hoạt bất thường của tế bào lympho T và đại thực bào, và gây ra sự biệt hóa của chúng thành các tập hợp tế bào T điều tiết (Treg) và các đại thực bào chống viêm tương ứng. Nó cũng có thể ức chế sự tiết ra các cytokine gây viêm, như IL-1, TNF-α, IL-6, IL-12 và IFN-, do đó làm giảm sự xuất hiện của cơn bão cytokine.

13) Lọc máu: Ngoài ra, các phương pháp điều trị lọc máu hiện đang được sử dụng trong thực hành lâm sàng có thể loại bỏ các yếu tố gây viêm ở một mức độ nhất định. Hệ thống lọc máu bao gồm trao đổi huyết tương, hấp phụ, tưới máu, lọc máu / huyết tương… có thể loại bỏ các yếu tố gây viêm, ngăn chặn "cơn bão cytokine", làm giảm thiệt hại của phản ứng viêm đối với cơ thể. Liệu pháp này có thể được sử dụng cho những bệnh nhân nặng và nguy kịch ở giai đoạn đầu và giữa của bệnh. Công nghệ gan nhân tạo có thể loại bỏ các yếu tố gây viêm trên quy mô lớn. Công nghệ này cũng đã được sử dụng để chống lại cơn bão cytokine của H7N9 và ứng dụng của nó trên COVID-19 cũng đã đạt được hiệu quả nhất định.

14) Các chất ức chế đại thực bào: Một báo cáo khám nghiệm tử thi của bệnh nhân mắc COVID-19 cho thấy một lượng lớn các đại thực bào xâm nhập vào phổi của người chết. Một cách tiếp cận điều trị có hiệu quả là giảm việc huy động các đại thực bào đơn nhân đến vị trí viêm thông qua việc làm im lặng các thụ thể CCR2 qua trung gian siRNA, đã được chứng minh bằng các thí nghiệm trên động vật để cải thiện kết quả bệnh tật.

15) Cải thiện tính thấm thành mạch: Tăng tính thấm thành mạch cũng là một thay đổi đặc trưng mà xảy ra trong quá trình của một cơn bão cytokine. Nó đã được tìm thấy trong các mô hình nhiễm trùng động vật của nhiễm trùng huyết và virut H5N1 kích hoạt con đường Slit-Robo4 nội mô bằng thuốc cải thiện tính thấm thành mạch, do đó làm giảm sự xuất hiện của cơn bão cytokine trong quá trình nhiễm trùng.

Tóm lại, SARS-CoV-2 gây ra phản ứng cytokine/chemokine quá mức và kéo dài ở một số người bị nhiễm bệnh, được gọi là cơn bão cytokine. Cơn bão cytokine gây ra ARDS hoặc rối loạn chức năng đa cơ quan, dẫn đến tử vong. Kiểm soát kịp thời cơn bão cytokine ở giai đoạn đầu thông qua các biện pháp như điều hòa miễn dịch và đối kháng cytokine, cũng như giảm thâm nhiễm các tế bào viêm ở phổi, là chìa khóa để cải thiện tỷ lệ thành công điều trị và giảm tỷ lệ tử vong của bệnh nhân mắc COVID-19.

(Tài liệu tham khảo: “The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’ in COVID-19” - Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao, Journal of Infection April 13, 2020)

SỞ Y TẾ TP.HCM