ĐẶC ĐIỂM LÝ-HÓA TÍNH CỦA KHÁNG SINH Ppsx - 123doc

Dạng acid nhóm -COOH tự do: - Tạo muối Na, K tan trong nước; dùng pha tiêm; - Tạo với các base hữu cơ procain, benzathin.... phân hủy tiếp acid penicilloic, ví du: Đây là nguyên lý định

ĐẶC ĐIỂM LÝ-HÓA TÍNH CỦA KHÁNG SINH

1 Hình thể: Bột màu trắng Mùi đặc trưng penicillin

Bảng 9-penicillin/dh

2 Dạng acid (nhóm -COOH tự do):

- Tạo muối Na, K tan trong nước; dùng pha tiêm;

- Tạo với các base hữu cơ (procain, benzathin ) sản phẩm không tan/nước: Dùng hỗn dịch tiêm IM, giải phóng chậm hoạt chất

Chú ý: Các thuốc tính base sẽ kết tủa với penicillin

- Tạo ester với alcol: Giải phóng chậm hoạt chất

3 Hấp thụ UV:

Penicillin  MAX (nm) Dung môi

Penicillin V 268 nước

4 Vòng -lactam không bền: Môi trường pH > 8 mở vòng:

- Các ion k/l (Zn, Pb, Hg ) phân hủy tiếp acid penicilloic, ví du:

Đây là nguyên lý định lượng penicillin bằng đo Hg

R

H H CONH

COOH Me

Me N

S

O

OH

O N

S Me Me COOH

C O

H

H2N

( )

Acid penicilloic

HgCl2

H 2 N CH 2 CHO

D penicillamin

(CH 3 ) 2

SH

C

NH2

CH HOOC

Hg

Acid penicilloic

( ) . .

H2N

H O

C

COOH Me

Me N

S

O

++

5 Penicillin + hydroxylamin  Acid hydroxamic:

Acid hydroxamic + FeCl3  Màu đỏ

Acid hydroxamic + CuSO4  Xanh lục

(Xem cơ chế phản ứng ở sách HD II)

6 Phản ứng màu phân biệt các penicillin và cephalosporin

Tiến hành: 2mg/ống nghiệm, thêm 1 giọt nước làm ẩm;

Thêm 2ml TT formaldehyd/H2SO4 96%, trộn đều: Xem màu

Đặt ống nghiệm vào cách thủy 100o C; quan sát đổi màu /1 phút:

Quan sát đổi màu: Khác nhau giữa các chất -lactam

(Xem bảng trang sau)

Bảng 10-penicillin/dh

Bảng Thay đổi màu của các -lactam trong 1 phút

Mẫu penicillin thử TT Formol/H 2 SO 4 TT Formol/H 2 SO 4

t o phòng 100 o C/1 phút

Benzathin penicillin G Không màu Nâu đỏ

Flucloxacillin Vàng xanh lục Vàng

Penicillin V Nâu đỏ Nâu đỏ sẫm

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG PENICILLIN:

1 Phương pháp vi sinh: Là kinh điển, áp dụng cho kháng sinh.

Hàm lượng: Tính theo đơn vị quốc tế (UI = Unité Internationale)

- Penicillin G, thử trên chủng tụ cầu vàng:

1UI = 0,6 g penicillin G natri tinh khiết

= 0,627g penicillin G kali tinh khiết

(1mg penicillin G natri tương đương 1667 UI);

2 Phương pháp đo Hg:

- Thủy phân penicillin thử/NaOH; to phòng/15 phút;

- Trung hòa bằng HNO3; thêm đệm pH 4,6;

- Chuẩn độ bằng Hg(NO3)2 0,02M; đo điện thế

(Cặp điện cực Hg (I) sulfat-Pt)

3 Xác định penicillin toàn phần bằng đo iod:

- Thuỷ phân penicillin như đo Hg; Acid hóa bằng HCl 1N;

- Thêm 10ml d.d.I2 0,01 N; đậy bình 15 phút;

- Chuẩn độ iod dư bằng natri thiosulfat 0,01N; hồ tinh bột

4 Các phương pháp vật lý: HPLC,

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH BÊTA-LACTAM:

Kháng sinh -lactam tiếp cận vi khuẩn, phong bế enzym sinh tổng hợp peptidoglycan màng tế bào Như vậy kháng sinh phải tiếp xúc trực tiếp với lớp peptidoglycan mới phát huy tác dụng

Bảng 11-penicillin/dh

Cấu tạo màng vi khuẩn gram (-) và (+) không giống nhau:

Hình Cấu tạo màng tế bào VK gram (+) và gram (-)

Peptidoglycan

Mµng ngoµi

Gram

tÕ bµo Mµng

+ Gram

tÕ bµo

Mµng

Peptidoglycan

- VK gram (+): Lớp peptidoglycan nằm ngoài cùng

- VK gram (-): Lớp peptidoglycan nằm dưới lớp áo lipidic

* Một số penicillin dùng trong điều trị:

PENICILLIN G KALI (NATRI)

Tên khác: Benzylpenicillin kali (natri)

Công thức:

Điều chế: Nuôi cấy Penicillium notatum và Penicillium khác

Tính chất: Bột kết tinh trắng, vị đắng, mùi penicillin; hút ẩm

Dễ tan trong nước

Dung dịch, nếu để ổn định ở pH = 5,5-6,0 và nhiệt độ 15˚C, có thể dùng được trong vòng 24h

Định tính, định lượng: Như nói chung Hoạt lực: Tính bằng UI

Phổ tác dụng: Điển hình của penicillin nhóm I:

H H

CONH

Me

Me N

S

O

CH2

Chủ yếu trên gram (+) + lậu cầu và màng não cầu (gram -)

Không bền trong môi trường acid, không dùng đường uống;

chỉ tiêm bắp (IM) hoặc truyền tĩnh mạch (IV) t1/2  1 h

Chỉ định, cách dùng và liều lượng:

- Nhiễm khuẩn gram (+): hô hấp và phổi, màng não, khớp, màng tim, tủy

xương, nhiễm trùng máu, bạch hầu, than v.v…; Lậu, giang mai:

NL, tiêm IM: 200 000-1 triệu UI/lần; 3-4 lần/24 h

- Viêm màng não, nhiễm trùng máu có thể tiêm tới 2 triệu UI/lần

Trẻ em, tùy theo tuổi, tiêm 1/3 đến 1/2 liều người lớn

Bảng 12-penicillin/dh Penicillin G-tiếp

Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm: 200.000; 500.000 và 1.000.000 UI

Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp; tránh ẩm

Penicillin G có thời gian bán thải ngắn, phải tiêm nhiều lần trong ngày Vì vậy, người ta đã nghiên cứu chế tạo ra các muối của penicillin G có tác dụng kéo dài như penicillin G benzathin, penicillin G procain v.v…

PENICILLIN G BENZATHIN

Công thức:

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng Khó tan trong nước; tan trong ethanol

900 mg penicillin G benzathin tương đương 720 mg penicillin G

Dược động học:

Tiêm bắp sâu hỗn dịch tạo "kho", giải phóng dần penicillin G vào máu; sau tiêm 24 h phát huy tác dụng; kéo dài 4 tuần Nồng độ penicillin G trong máu luôn thấp hơn tiêm trực tiếp penicillin G

Chỉ định: Tương tự penicillin G, nhưng ưu tiên cho các mục đích:

- Duy trì điều trị để hạn chế số lần tiêm penicillin G/24 h

- Nhiễm liên cầu, lậu, giang mai (trừ giang mai não)

Liều dùng:

H H CONH

Me

Me N

S

O

H

H H

+ +

COO

2

CH2

- Thấp khớp, thấp tim do liên cầu: Tiêm bắp sâu:

1.200.000 UI/4 tuần, hoặc 600.000 UI/lần  2 lần/tháng

Cấp: phải tiêm penicillin G natri những ngày đầu; tiếp sau duy trì bằng tiêm hỗn dịch penicillin G benzathin

- Lậu, giang mai: Tiêm bắp sâu liều duy nhất 2.400.000 UI

Dạng bào chế: Lọ bột 600.000 UI; 1.200.000 UI và 2.400.000 UI; kèm ống nước

cất 2; 4 và 8 ml tương ứng

Ống tiêm 10 ml hỗn dịch: 600.000 UI/liều và 1.200.000 UI/liều

Lắc mạnh tạo hỗn dịch đồng đều trước khi tiêm

Bảng 13-penicillin/dh Benzathin penicillin G-tiếp

Chống CĐ: Người mẫn cảm với penicillin Không tiêm tĩnh mạch

Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 30o C

Đọc thêm: Phenoxypenicillin (penicillin V)

CLOXACILLIN NATRI

Công thức:

H H CONH

Me

Me N

S

O

N O

Cl

H2O Me

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng

Tan tự do trong nước và methanol; tan trong ethanol

Định tính: Phổ IR hoặc SKLM;

- Phản ứng màu phân biệt: Vàng xanh lục/Vàng

- Phản ứng của ion Na+

Định lượng: Bằng các phương pháp chung

Phổ tác dụng: Penicillin nhóm II

Phổ t/d như penicillin nhóm I; kháng  -lactamase

Với liên cầu không sinh penicillinase: Cloxacillin < penicillin G

Hấp thu ở đường tiêu hóa khoảng 50%; bền với acid dạ dày

Uống và tiêm đều hiệu qủa t1/2 0,8-1 h Thuốc vào bào thai

Chỉ định: Như penicillin G; uống được:

NL, uống trước ăn 30 phút, 250-500 mg/lần  4 lần/24 h

Trẻ em có thể uống 50-100 mg/kg/6 h

Nhiễm khuẩn nặng: Tiêm bắp hoặc truyền chậm cloxacillin natri

Dạng bào chế: Viên 250 và 500 mg; Lọ bột pha tiêm 250 mg

Tác dụng không mong muốn:

Dùng liều cao, kéo dài có thể phát triển đục thủy tinh thể

Bảo quản: Để ở nhiệt độ < 25o C

Ghi chú: Meticillin là chất đầu tiên của penicillin nhóm II

(kháng  -lactamase), tuy nhiên chỉ tiêm do không bền/acid

Bảng 14-penicillin/dh

AMOXICILLIN TRIHYDRAT

Công thức:

H H

CONH

COOH Me

Me N

S

O

H

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng, vị đắng

Khó tan/ nước; tan/ acid vô cơ và kiềm loãng (lưỡng tính)

Dạng muối natri dễ tan trong nước dùng pha tiêm

Bị phân huỷ ở nhiệt độ trên 37C và độ ẩm cao

Định tính: Phép thử penicillin chung:

- Phản ứng màu phân biệt: Không màu/vàng đậm

- SKLM, phổ UV

Định lượng: Bằng một trong các phương pháp chung

Phổ tác dụng: Điển hình penicillin nhóm III- aminopenicillin

Như penicillin nhóm I và II; mở rộng sang VK gram (-)

Nhạy cảm với H pylori (xoắn khuẩn gây loét dạ dày-tá tràng)

Bền trong môi trường acid dạ dày;

Nồng độ/máu: > ampicillin 2,5 lần;

Tập trung nồng độ cao trong mật

Thải trừ 60% dạng không chuyển hóa qua nước tiểu

Chỉ định và liều dùng:

- NK đường mật và đường niệu, phế quản, phòng viêm màng tim:

Người lớn, uống 250-500 mg/8 h

Có thể uống 3 g/lần  2 lần/24 h điều trị NK đường tiết niệu

- Lậu: Uống liều duy nhất 3 g cùng 1g probenecid

- Loét dạ dày-tá tràng: Uống 1 g/lần  2 lần/24 h; đợt 14-21 ngày

Cấp, tiêm bắp hoặc tiêm chậm tĩnh mạch dung dịch muối natri:

0,5-1 g/8 h; tốc độ 3-4 phút/liều

Trẻ em < 10 tuổi, uống hoặc tiêm 125-250 mg/8 h

Trẻ < 3 tháng tuổi, liều tối đa 15 mg/kg/12 h

Dạng b/c: Viên 0,25; 0,5 và 1 g; Lọ bột pha tiêm 0,5 và 1 g muối natri

Tác dụng KMM: Dị ứng; có thể gây rối loạn đường tiêu hóa khi uống

Bảo quản: Đựng trong bao bì kín; để ở nhiệt độ thấp

Bảng 15-penicillin/dh

Đọc thêm:

1 Ampicillin

Công thức:

So sánh ampicillin và amoxicillin:

Tên kháng

sinh

t 1/2 (h)

HT

Hấp thu (uống)

Kháng

acid

Đường dùng

Ampicilin > 1 h 30-40% + Uống, IM

Amoxicilin > 1 h > 90% + Uống, IV

H H

CONH

COOH Me

Me N

S

O

H CH

NH2

- Với H pylori: Amoxicillin >> ampicillin

2 Ticarcillin dinatri

Thuộc nhóm carboxypenicillin

Công thức:

C15H14N2Na2O6S2 H2O

Ptl : 428,4

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng - ánh vàng Dễ tan trong nước; tan/methanol

Phổ tác dụng:

- Phổ penicillin G, mở rộng sang VK gram (-);

- Hoạt lực với Ps Aeruginosa mạnh nhất trong carboxypenicillin

Hiệp đồng với gentamicin (aminosid) chống nhiễm TK mủ xanh và

Enterobacterium hiệu qủa

- Bị  -lactamase phân hủy nên thường phối hợp với acid clavulanic

N

S

CH CO NH COO

COO

Me Me S

O

Na Na

DĐH: Không hấp thu khi uống, thường dùng đường tiêm t1/2  1,5 h

Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu

Chỉ định, cách dùng:

Nhiễm TK mủ xanh: Hô hấp, máu, phúc mạc, xương, khớp, tiết niệu, da,

tai-mũi-họng

Người lớn, trẻ em, truyền 200-300 mg/kg/24 h; chia 3 lần

Viêm tiết niệu trẻ em: tiêm IM 50-100 mg/24 h; chia 3 lần

Bảng 16-penicillin/dh ticarcillin-tiếp

Viêm đường tiết niệu nặng, người lớn, có thể tiêm IM 1 g/lần/6 h

- Phối hợp ticarcillin với kali clavulanat:

Tỷ lệ ticarcillin natri/kali clavulanat: 15-30/1 Truyền tĩnh mạch

Người lớn: 9-18 g (ticarcillin)/24 h; chia 3-6 lần

- Phối hợp với aminosid (gentamicin, tobramycin ): Phải tiêm riêng

Thận trọng: Không tiêm bắp 1 chỗ qúa 2 g ticarcillin

Giảm liều với người thiểu năng gan, thận

Bảo quản: Tránh ẩm; để ở nhiệt độ 2-8o C