[Dịch Tễ] Chương 1- Khái Niệm Dịch Tễ Dược Học - Jainie's Corner

Sarin 2014 Dịch tễ Dược học Đề cương ôn tập

Chương 1 KHÁI NIỆM DỊCH TỄ DƯỢC HỌC

MỤC TIÊU 1. Trình bày được định nghĩa dịch tễ dược học, mối quan hệ giữa dịch tễ dược học với dịch tễ học và dược lâm sàng 2. Phân tích được quá trình hình thành và phát triển của môn khoa học dịch tễ dược học 3. Trình bày được các giai đoạn thử nghiệm để công nhận một loại thuốc mới

I, DỊCH TỄ DƯỢC HỌC LÀ GÌ

Gần đây, y học hiện đại đã đạt được nhiều thành tựu lớn về chăm sóc sức khỏe con người. Tuy nhiên, các loại dược phẩm càng phát triển thì các nguy cơ bất lợi do thuốc càng gia tăng, đòi hỏi khung pháp lý hoàn thiện hơn để hạn chế các nguy cơ bất lợi đó. Thực tế cho thấy, nhờ sự phát hiện ra các phản ứng bất lợi của thuốc mà người ta mới cho ra các quy định pháp lý hợp lý trong lĩnh vực dược học. Mặt khác, chính những nguy cơ bất lợi của thuốc là nguyên nhân dẫn đến sự phát triển của môn dịch tễ dược học. Hiện nay môn học này ngày một mở rộng phạm vi nghiên cứu của mình ra các vấn đề về quản lý, sử dụng và phản ứng bất lợi của thuốc, đặc biệt là giai đoạn sau khi thuốc đã được lưu hành trên thị trường (post-marketing).

1. Định nghĩa dịch tễ dược học

Định nghĩa: Dịch tễ dược học là một môn khoa học nghiên cứu về việc sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị của thuốc trong cộng đồng.

2. Mối liên quan giữa dịch tễ dược học với các môn học khác

Ta có thể xem xét dịch tễ dược học khi đặt trong mối liên quan với các môn học khác Dịch tễ dược học = dịch tễ học + dược học. Dịch tễ học: nghiên cứu bệnh và yếu tố gây bệnh trong quần thể. Dược học: nghiên cứu các tác dụng của thuốc nói chung. Dịch tễ dược học: Nghiên cứu các vấn đề liên quan đến thuốc, đặc biệt là vấn đề sử dụng thuốc trong cộng đồng.

2.1. Mối liên quan giữa dịch tễ học và dược lâm sàng

2.1.1. Dịch tễ học và dược lâm sàng

Dược lâm sàng: nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc trên cơ thể con người. Có thể nói, dịch tễ dược học và của dược lâm sàng có cùng mối quan tâm. Một yêu cầu quan trọng của dược lâm sàng là đảm bảo chẩn đoán và điều trị bệnh chính xác, rõ ràng và xác định được mối quan hệ giữa lợi ích/nguy cơ trong điều trị. Để thực hiện được yêu cầu này, người kê đơn phải nhận thức được các tác dụng có lợi và những phản ứng có hại tiềm ẩn của thuốc, đồng thời phải nắm được tình trạng lâm sàng của người bệnh để lựa chọn thuốc đúng và điều trị hiệu quả. Trong khi đó, dịch tễ dược học lại cung cấp thông tin về tác dụng có lợi và phản ứng có hại của thuốc, do đó cho phép thầy thuốc đánh giá tốt hơn mối quan hệ lợi ích/nguy cơ trong việc lựa chọn sử dụng thuốc trên bất kì bệnh nhân nào. Tuy nhiên, hai môn học này có trọng tâm khác nhau. Dược lâm sàng dựa trên cơ sở Dược lý học lâm sàng, bao gồm 2 nội dung cơ bản là Dược động học và Dược lực học. Phối hợp 2 nội dung này cho phép người ta dự đoán được tác dụng điều trị của thuốc trên người bệnh. Trong khi đó, trọng tâm của dịch tễ dược học là nghiên cứu các yếu tố liên quan đến quá trình sử dụng của một thuốc: Ban đầu, Dịch tễ dược học tìm hiểu về phản ứng bất lợi, đặc biệt là giai đoạn sau khi thuốc được đưa ra lưu hành trên thị trường. Sau đó, Dịch tễ dược học là công cụ đắc lực thúc đẩy quá trình hình thành, phát triển và hoàn thiện các quy định pháp lý liên quan đến việc quản lý sử dụng thuốc sau này.

2.1.2. Hai dạng phản ứng bất lợi của thuốc

Dịch tễ dược học có liên quan chặt chẽ với các phản ứng bất lợi của thuốc. Những phản ứng bất lợi kinh điển được chia làm 2 loại: phản ứng dạng A (Type A reactions) và phản ứng dạng B (Type B reactions). Phản ứng dạng A: là các phản ứng có liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc, do phản ứng quá mức hoặc tại vị trí khác với vị trí ta mong muốn. Phản ứng dạng A phổ biến, có thể dự đoán trước và hậu quả ít nghiêm trọng hơn so với phản ứng dạng B. Phản ứng dạng A thường liên quan nhiều đến liều sử dụng, có thể ngăn chặn được chỉ bằng cách giảm liều. Phản ứng dạng A thường do 3 nguyên nhân: -Cá thể nhận được liều điều trị cao hơn liều thông thường -Do chuyển hóa hoặc thải trừ bất thường của thuốc trong cơ thể làm tăng cao nồng độ thuốc tích lũy trong cơ thể. -Do nguyên nhân khách quan hay chủ quan làm cơ thể nhạy cảm quá mức, dẫn đến tăng đáp ứng với thuốc ở liều bình thường. Các phản ứng dạng B ít phổ biến hơn, thường không liên quan đến tác dụng dược lý chính của thuốc. Phản ứng dạng B không hoặc ít liên quan đến liều sử dụng của thuốc, rất khó hoặc không dự đoán được, do đó tiềm ẩn nguy hiểm hơn, và thường đòi hỏi dừng thuốc. Phản ứng dạng B thường do các yếu tố liên quan đến cơ địa của cá thể sử dụng thuốc, ví dụ như phản ứng miễn dịch, các phản ứng bất thường hoặc các cơ chế khác dẫn đến sự nhạy cảm đặc biệt của cá thể với thuốc (mẫn cảm). Trong hai dạng phản ứng, các phản ứng dạng A là trọng tâm của nghiên cứu dược lý- dược lâm sàng, phản ứng dạng B là trọng tâm của nghiên cứu dịch tễ học về các phản ứng bất lợi của thuốc. Thông thường, người ta nghiên cứu các phản ứng bất lợi của thuốc thông qua việc thu thập các báo cáo tự phát về những vấn đề của thuốc, liên quan đến bệnh tật và tử vong. Các báo cáo này có thể sử dụng để hỗ trợ đối chiếu tác dụng của thuốc trong trường hợp xảy ra các sự kiện bất lợi tương tự. Tuy nhiên, rất khó xác định mối quan hệ nhân quả thông qua các báo cáo đơn lẻ về phản ứng bất lợi của thuốc nhằm xác định chính xác nguyên nhân gây ra biến cố. Từ đó, người ta chuyển hướng sang lĩnh vực Dịch tễ học. Đặc biệt, các nghiên cứu về phản ứng bất lợi được bổ sung bởi nghiên cứu về các sự kiện bất lợi. Đầu tiên, như trên đã trình bày, các nghiên cứu thẩm tra các báo cáo đơn lẻ về phản ứng bất lợi nhằm mục đích đánh giá xem việc sử dụng thuốc trước đó có là nguyên nhân gây ra hậu quả bất lợi đối với người sử dụng hay không. Sau đó, người ta hình thành các nghiên cứu đánh giá những sự kiện bất lợi có xu hướng hay gặp hơn ở những người dùng thuốc so với những người không dùng thuốc hay không. Sự phối hợp này của 2 lĩnh vực dược lâm sàng và dịch tễ học đã tạo ra sự hình thành và phát triển của môn học mới là dịch tễ dược học.

2.2. Mối liên quan giữa dịch tễ dược học và dịch tễ học

Dịch tễ học nghiên cứu sự phân bố và các yếu tố gây bệnh trong quần thể. Dịch tễ học nghiên cứu sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị của nó trên quần thể. Như vậy có thể nói rằng dịch tễ dược học nằm trong phạm vi của dịch tễ học. Dịch tễ học từ lâu đã được chia làm 2 phần cơ bản. Ban đầu, dịch tễ học chỉ là nghiên cứu các bệnh truyền nhiễm trong cộng đồng, hay còn gọi là dịch bệnh. Gần đây, dịch tễ học đã quan tâm nhiều đến việc nghiên cứu các bệnh mạn tính. Dịch tễ dược học sử dụng các kĩ thuật của dịch tễ học về bệnh mạn tính để nghiên cứu việc sử dụng và hiệu quả điều trị của các thuốc. Mặc dù, các phương pháp dịch tễ dược học cũng được áp dụng trong hình thành các mẫu thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn trước khi thuốc được đưa ra thị trường (premarketing), tuy nhiên, các nguyên tắc dịch tễ học được áp dụng chủ yếu ở giai đoạn sau khi thuốc được đưa ra thị trường. Trong những năm gần dây, mối quan tâm của dịch tễ dược học đã được phát triển sang nhiều khía cạch khác, đặc biệt là trong lĩnh vực quản lý của ngành dược. Như vậy, có thể nói rằng dịch tễ dược học là một môn khoa học có mối quan hệ bắc cầu giữa dịch tễ học và dược lâm sàng. Nói cách khác, dịch tễ dược học áp dụng các phương pháp nghiên cứu của dịch tễ học để nghiên cứu vấn đề sử dụng thuốc trong cộng đồng.

II. SỰ RA ĐỜI VÀ PHÁT TRIỂN CỦA DỊCH TỄ DƯỢC HỌC

Lịch sử ra đời các quy định pháp lý ở Mỹ nói riêng và ở các nước phát triển nói chung gắn liền với các sự kiện bất lợi xảy ra trong quá tình sản xuất, lưu thông và đặc biệt là sử dụ ng thuốc. Do có quá nhiều thuốc và thực phẩm kém áp dụng được lưu hành, 1906, Đạo luật An toàn về Thuốc và Thực phẩm ra đời, yêu cầu nhà sản xuất phải đưa ra được những bằng chứng về tính hiệu quả và an toàn của thuốc được lưu hành trên thị trường. Từ đó, các cơ quan quản lý có thể loại bỏ khỏi thị trường bất kì 1 dược phẩm nào không đảm bảo được quy cách, chất lượng và độ an toàn. Tuy nhiên, các cơ quan quản lý phải chứng minh được thuốc nào có chất lượng tốt, an toàn và sẽ được lưu hành. 1937, hơn 100 người chết vì suy thận do sử dụng “sulfanilamid không tan trong diethylen glycol” của công ty Massengill. Trong một thời gian dài, thuốc này được mệnh danh là 1 trong những thuốc chữa bách bệnh. 1938, Đạo luật về Mỹ phẩm, Thuốc và Thực Phẩm được ban hành, yêu cầu tất cả các nhà sản xuất dược phẩm tiến hành thử nghiệm độc tính tiền lâm sàng và thu thập những dự liệu lâm sàng về độ an toàn quả thuốc, sau đó gửi cho Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm mỹ (FDA) trước khi thuốc được cấp phép lưu hành trên thị trường. Trong vòng 60 ngày, FDA sẽ xem xét bác bỏ hoặc cho phép thuốc lưu hành.

Đầu năm 1950, người ta phát hiện ra cloramphenicol có thể gây thiếu máu do suy tủy, đặc biệt là đối với trẻ sơ sinh. 1952, cuốn sách đầu tiên về phản ứng bất lợi được xuất bản. 1952, Thành lập cơ quan nghiên cứu về các tác dụng bất lợi và thu thập các bệnh về tế bào máu do thuốc gây ra. 1960, FDA bắt đầu thu thập báo cáo về các phản ứng bất lợi của thuốc, tài trợ cho các chương trình theo dõi về thuốc ở bệnh viện. Chương trình Giám sát thuốc Boston đã triển khai theo dõi ở bệnh viện, hình thành các nghiên cứu thuần tập nhằm phát hiện tác dụng bất lợi của thuốc trong quá trình sử dụng tại bệnh viện. Hình thức đó cũng được triển khai ở Viện Shands, bang Florida, Mỹ.

Mùa đông năm 1961: “thảm họa Thalidomid”. Thalidomid được đưa ra thị trường như một thuốc an thần làm êm dịu thần kinh, mặc dù tác dụng an thần kinh của nó không hoàn thoàn hơn hẳn các thuốc cùng loại. Một thời gian sau, ở các quốc gia cho phép lưu hành thalidomid, người ta phát hiện sự ra tăng quá mức về tỷ lệ đẻ non, tỷ lệ trẻ sơ sinh quái thai thiếu tay, chân hay một phần chân tay hoặc bàn tay mái chèo… Người ta xác định được sự có mặt của thalidomid trong nhau thai, do đó khẳng định được nguyên nhân là do người mẹ sử dụng thalidomid như 1 thuốc an thần trong thời kì đầu của thai kì. FDA chưa cho phép lưu hành thalidomid trên thị trường Mỹ. 1968, ở Anh thành lập Hội đồng an toàn về thuốc.

Sau đó Tổ chức Y tế TG và rất nhiều quốc gia khác đã thành lập cơ quan chuyên thu thập và tập hợp các thông tin về các phản ứng bất lợi của thuốc cũng như hậu quả của nó. 1962, Mỹ ban hành “Điều luật bổ sung Kefauver Harris”, yêu cầu các nhà sản xuất phải tiến hành giai đoạn thử nghiệm dược lý tiền lâm sàng (pre-clinical pharmacologic) và thử độc tính trước khi cho phép được thử trên người, nhằm khẳng định những bằng chứng về độ an toàn của thuốc. Kết quả nghiên cứu phải đệ trình cho FDA trong Đơn đăng ký thẩm tra thuốc mới trước khi tiến hành nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (4 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sẽ được mô tả chi tiết phần sau). Tiến trình DESI- Phương pháp nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc (Drug Efficacy Study Implementation) được Hội đồng khoa học hàn lâm Quốc gia Mỹ xây dựng dưới sự hỗ trợ của FDA. Các nhà sản xuất phải bổ sung 1 thử nghiệm để đưa ra “Bằng chứng thật dảm bảo là thuốc sẽ có hiệu quả” (Các thẩm định lâm sàng được kiểm tra rất chặt chẽ, mẫu thử nghiệm lâm sàng được chọn ngẫu nhiên để chứng minh hiệu quả của thuốc).

Điều luật bày còn yêu cầu xem xét lại toàn bộ các thuốc đã được duyệt trong khoảng thời gian từ năm 1938 đến 1962 để đánh giá hiệu quả thực sự, nhờ đó loại bỏ nhiều thuốc và dạng kết hợp ra khỏi thị trường. Hoàn thiện tiến trình đăng kí thuốc. Mặc dù thời gian thẩm định thuốc kéo dài và chi phí nghiên cứu thuốc mới tăng lên, các thuốc được đưa ra thị trường sau khi được thẩm định có tính an toàn và hiệu quả cao hơn. Giữa những năm 60, xuất hiện những ấn phẩm đầu tiên về nghiên cứu sử dụng thuốc, cung cấp thông tin về sử dụng thuốc của các thầy thuốc, bất đầu bằng các chuyên mục về điều tra mức độ kê đơn sai, các yếu tố dẫn đến việc kê đơn sai của các bác sĩ thông qua thu thập đơn thuốc hoặc những bệnh nhân giả định Với sự phát triển như trên, năm 1960 có thể được xem là sự ra đời của dịch tễ dược học. Cuối những năm 1960, 1970 và đặc biệt những năm 1980, 1990 đã phát hiện rất nhiều phản ứng bất lợi nguy hiểm liên quan đến sử dụng thuốc. VD: cloquinol gây hội chứng loạn thần kinh thị giác bán cấp, practolol gây hội chứng viêm niêm mạc mắt, ticrynafen và benoxaprofen gây các bệnh về gan dẫn đến tử vong, zmepiac tăng nguy cơ phản ứng phản vệ, phenylbutazon liên quan đến các bệnh nguy hiểm về tế bào máu, indometacin dạng bào chế giải phóng chậm gây thủng ruột non. Bendectin gây quái thai (dù thiếu bằng chứng khẳng định). Suprofen gây đau sườn cấp tính và suy thận cấp tính có hồi phục. Isotretinoin gây đẻ non. Triazolam gây ra một vài trạng thái không bình thường của hệ thống thần kinh trung ương. Silicon gây ung thư, thấp khớp, vv… Fluoxetin có liên quan đến ý định thích tự tử của người sử dụng, fenoterol gây hen. Terfenadin và astemizol gây loạn nhịp. Sử dụng bromocriptin ở phụ nữ sau đẻ có thể gây cơn cao huyết áp đột ngột và đột quỵ. Thời gian này có sự hoàn thiện hơn về hệ thống pháp lý, giúp loại bỏ nhiều thuốc kém chất lượng ra khỏi thị trường. Đầu những năm 1970, Cơ quan nghiên cứu dịch tễ về thuốc đã hình thành và phát triển tại Mỹ, hiện nay được gọi là Trung tâm dịch tễ Slone. Cơ quan này dã phát triển đến tận các tuyến bệnh viện cơ sở, theo Chương chình Phối hợp Giám sát Thuốc Boston, thu thập cá phản ứng có hại của thuốc trong quá trình điều trị cho các bệnh nhân, và sử dụng các số liệu đó để hình thành các nghiên cứu đối chứng tại bệnh viện. 1976, Hội đồng Phối hợp Kê đơn Sủ dụng Thuốc được thành lập, bao gồm các chuyên gia có nhiệm vụ đánh giá vai trò của dịch tễ dược trong thời gian này và đưa ra những đề xuất cho tương lai. 1977, Cơ quan chuyên phân tích các số liệu về y tế và Hệ thống Giám sát được thành lập, sử dụng các số liệu về kê đơn thuốc để hình thành các nghiên cứu dịch tễ dược học. 1980, Cơ quan Nghiên cứu Giám sát An toàn Thuốc được thành lập ở Anh, giám sát việc kê đơn của các thầy thuốc. Các phản ứng hiếm gặp ngày càng được nhận biết rõ, người ta đưa ra các phương pháp mới để nghiên cứu hiệu quả của thuốc trên cộng đồng. Đây là một sự chuyển đổi từ nghiên cứu tác dụng bất lợi thành nghiên cứu các sự kiện bất lợi. 1980, đặc biệt là những năm 1990, dịch tễ dược học mở rộng sang các nội dung khác như như nghiên cứu tác dụng có lợi của thuốc, xây dựng các chỉ số trong kinh tế y tế để lựa chọn thuốc, đưa ra phác đồ điều trị và nghiên cứu hiệu quả điều trị của thuốc ; ứng dụng dịch tễ dược học để nghiên cứu lĩnh vực quản lý và chính sách dược cũng như nghiên cứu chất lượng dịch vụ dược.

III, TIẾN TRÌNH XÉT DUYỆT ĐỂ CÔNG NHẬN THUỐC MỚI

Các nghiên cứu trên tế bào và trên động vật có những khó khăn trong việc áp dụng kết quả trên người (ví dụ : chuyển hóa, liều…). Hơn nữa, không phải bệnh nào trên người cũng có thể gây ra trên động vật, tế bào. Một vài tác dụng không mong muốn khó theo dõi nếu không tiến hành trên người, cũng như khó đo lường kết quả đầu ra và lợi ích nếu không được biểu thị bằng các thông số có thể đo lường dễ dàng (vd : đau…) và sự khác biệt về môi trường (thức ăn, lối sống…) gây ra sự khác biệt về đáp ứng. Do đó, không thể dừ ng lại ở giai đoạn này. Quá trình xét duyệt để công nhận 1 loại thuốc mới hiện nay ở Mỹ và các nước đang phát triển khác bao gồm 4 giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người. Các thử nghiệm giai đoạn trước khi đưa thuốc ra trên thị trường nhằm trả lời các câu hỏi như : – Hiệu lực của thuốc là gì ? – Tính an toàn của thuốc ? – Chỉ định điều trị của thuốc?- Thuốc nên được dùng như thế nào? Mặt khác, các thử nghiệm sau khi lưu hành lại giúp trả lời các câu hỏi: – Hiệu quả của thuốc là gì? Liệu trong thực hành thuốc có đạt được hiệu quả như đã chứng minh trong thử nghiệm lâm sàng? – Tính an toàn của thuốc trong thực hành là gì? Liệu thuốc có ảnh hưởng đến sức khỏe cộng đồng? – Ai là người sử dụng thuốc? Có bao nhiêu người? – Thực tế họ đã sử dụng thuốc như thế nào?

1. Thử nghiệm giai đoạn 1

Các thử nghiệm này bước đầu giúp tìm hiểu cơ chế tác dụng của thuốc trên người, khả năng dung nạp thuốc, phạm vi liều an toàn trên người làm cơ sở cho giai đoạn hai, đồng thời phát hiện các phản ứng độc tính thông thường.

Đầu tiên, phải nghiên cứu về dược lý và độc tính của chất mới trên súc vật để xác minh chất mới là hiệu quả và có thể sử dụng cho người, đồng thời xác định liều dùng ban đầu cho người. Sau đó, mới được phép tiến hành thử nghiệm giai đoạn 1. Nghiên cứu được thực hiện bởi các nhà dược lý lâm sàng, tiến hành trên đối tượng người khỏe mạnh, hoặc có thể là người có bệnh thuộc phạm vi điều trị của thuốc nghiên cứu tình nguyện tham gia thử nghiệm. Đối tượng tham gia sử dụng một lượng nhỏ hoạt chất nghiên cứu và theo dõi các tác dụng của thuốc đối với các chức năng cơ thể như chức năng gan, thận, tim mạch, dạ dày, ruột…

2. Thử nghiệm giai đoạn 2

Các thử nghiệm giai đoạn 2 giúp thu thập thông tin về dược động học, phản ứng bất lợi, hiệu quả của thuốc. Đặc biệt giai đoạn 2 giúp xác định liều dùng hàng ngày và các chú ý đặc biệt để thử nghiệm giai đoạn 3 được chặt chẽ hơn. Nghiên cứu được thực hiện bởi các nhà dược lý lâm sàng, tiến hành trên những người mắc đúng bệnh với số lượng ít hơn giai đoạn 1. Thử nghiệm giai đoạn 2 thường được thực hiện trên những người bệnh lần dầu được dùng thuốc và chấp nhận sự mạo hiểm với thuốc, ngoại trừ các thuốc có độc tính quá cao do liên quan đến phạm trù đạo đức. Nghiên cứu giai đoạn 2 được tiến hành ít nhất trên 2 nhóm đối tượng nghiên cứu , một nhóm dùng thuốc thử và 1 nhóm đối chứng. Số lượng nghiên cứu ở mỗi nhóm phải tính toán để đáp ứng yêu cầu thống kê đối với từng loại thử nghiệm lâm sàng (1 số nước yêu cầu số lượng mỗi nhóm không ít hơn 50.

3. Thử nghiệm giai đoạn 3

Các thử nghiệm giai đoạn 3 giúp đánh giá một cách chặt chẽ hiệu lực của thuốc và cung cấp thêm thông tin về độc tính của nó. Các kết quả của thử nghiệm giai đoạn 3 là cơ sở quan trọng cho phép cơ quan quản lý xem xét, đánh giá có nên cấp giấy phép cho một sản phẩm thuốc mới được lưu hành và sử dụng rộng rãi hay không.

Nghiên cứu giai đoạn 3 được thực hiện bởi các nhà lâm sàng, tiến hành trên một số lượng lớn người bệnh đồng ý tham gia vào thử nghiệm. Các tiêu chuẩn để lựa chọn đối tượng tham gia phải được đề ra rõ ràng và tuân thủ chặt chẽ. Ít nhất một trong những nghiên cứu của giai đoạn 3 phải là mẫu thử nghiệm lâm sàng được chọn một cách ngẫu nhiên. Theo quy định của FDA, ít nhất một trong các mẫu thử nghiệm lâm sàng được chọn ngẫu nhiên phải được tiến hành tại Mỹ. Khoảng từ 500 đến 3000 người bệnh sẽ được đưa vào thử nghiệm trong giai đoạn này. Tuy nhiên, cũng có thể chứng minh tác dụng của thuốc với số lượng thử nghiệm nhỏ hơn. Nghiên cứu giai đoạn có thể xác định được các phản ứng bất lợi thông thường nhất. Ví dụ , một nghiên cứu giai đoạn 3 gồm 3000 bệnh nhân có thể xác định mọi kết quả bất lợi có tần suất trên 1/1000 với độ chắc chắn 95%. Thử nghiệm giai đoạn 3 có những hạn chế về chất lượng do tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiêm ngặt (Ví dụ : loại những bệnh nhân suy thận có mắc bệnh, không chọn quần thể bệnh nhân cao tuổi) ; loại trừ về mặt đạo đức (không chọn trẻ em, phụ nữ có thai) ; Phương thức sử dụng thuốc được tối ưu hóa (liều dùng, sự tuân thủ điều trị, thuốc dùng cùng…). Ngoài ra, nó còn có các hạn chế về số lượng như thời gian tiến hành nghiên cứu thường ngắn hơn so với việc dùng thuốc trong thực tế ; Xác suất phát hiện ra những tác dụ ng phụ xuất hiện muộn hay xác suất phát hiện ra lợi ích lâu dài thấp ; cỡ mẫu được tính toán theo kết quả đầu ra là hiệu quả nên cỡ mẫu thường nhỏ ; từ đó xác suất để phát hiện tác dụng phụ hiếm gặp là rất thấp (nguyên tắc 3N) * Nguyên tắc 3N : Nếu một biến cố xảy ra trong N bệnh nhân thì người ta tin tưởng 95% rằng trong 3N bệnh nhân sẽ phát hiện được ít nhất 1 bệnh nhân gặp biến cố này. Từ những hạn chế đó, các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng thiếu khả năng khái quát quá hiệu lực của thuốc trong thực tế, thiếu khả năng xác định các tác dụng phụ hiếm và nghiêm trọng… Những thông tin này có thể được cung cấp bởi các nghiên cứu quan sát.

4. Thử nghiệm giai đoạn 4

Các thử nghiệm giai đoạn 4 giúp đánh giá lại tính hiệu quả, độ an toàn, khả năng chấp nhận và tiếp tục sử dụng thuốc trong điều kiện thực tế và tạo thêm nhiều bằng chứng về độ an toàn.

Thông thường, các thuốc chỉ được lưu hành sau khi đã thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 thành công. Tuy nhiên, thử nghiệm giai đoạn 3 thường bị giới hạn về thời gian, số người bệnh, do đó các tác dụng phụ có thể chưa rõ rệt hay bộc lộ hết trong giai đoạn này. Do đó, nhiều chính phủ, tổ chức quốc tế quan tâm đến thử nghiệm giai đoạn 4 (thử nghiệm trong điều kiện thực địa). Thử nghiệm lâm sàng chỉ được tiến hành trên số lượng bệnh nhân ít, các bệnh nhân không có bệnh lý mắc kèm, tuổi, vùng… các yếu tố gây nhiễu được xem xét kĩ lưỡng trong quá trình lựa chọn vào nghiên cứu. Người bệnh vị giám sát chặt chẽ bởi nhà nghiên cứu về tuân thủ, theo dõi điều trị nên giảm sai số để kết luận mối quan hệ, tuy nhiên không nhìn thấy được các mối quan hệ khác (vd : tương tác thuốc). Do đó, tính đại diện cho người dùng thuốc sau này trong quần thể chưa cao. Thử nghiệm trong phòng thí nghiệm chỉ có thể đánh giá hiệu lực của thuốc, còn hiệu quả của thuốc phải được đánh giá sau khi thuốc ra thị trường. Công việc của dịch tễ học là nghiên cứu việc sử dụng thuốc và tác dụng về mặt điều trị hay tác dụng bất lợi của thuốc, được tiến hành trên quần thể người, sau khi thuốc đã được lưu hành trên thị trường (post- marketing) (thử nghiệm giai đoạn 4). Thử nghiệm giai đoạn 4 thực chất là giám sát thuốc sau khi lưu hành. Các thử nghiệm này đòi hỏi các kỹ năng dịch tễ và thống kê y sinh học cũng như đòi hỏi dịch vụ cung ứng, giám sát và thiết kế nghiên cứu càng sát với thực tế càng tốt.

Mục tiêu của dịch tễ dược học

– Đánh giá tính an toàn của thuốc : Dịch tễ dược học giúp phát hiện các tác dụng bất lợi chưa được biết đến, hoặc sự gia tăng tần suất xảy ra của các tác dụng đã biết, tác dụng cấp tính, tác dụng kéo dài hoặc khởi phát chậm. Nó cũng giúp đánh giá nguy cơ khi phơi nhiễm với thuốc, xác định yếu tố làm thay đổi nguy cơ này và các yếu tố liên quan đến nguy cơ này như đối tượng đặc biệt (người già, phụ nữ có thai…), các bệnh mắc kèm (suy gan, suy thận…) hay các thuốc sử dụng đồng thời.

– Đánh giá việc sử dụng thuốc Không những thế, dịch tễ dược học còn giúp đánh giá việc sử dụng thuốc như tình hình kê đơn, tuân thủ điều trị… đế đánh giá tính an toàn và hiệu quả của thuốc ở mức độ quần thể. Việc đánh giá kê đơn và cách sử dụng thuốc bao gồm ước tính tần suất kê đơn và sử dụng thuốc/nhóm thuốc; mô tả cách thức kê đơn thuốc; mô tả cách thức sử dụ ng thuốc; xác định các yếu tố quyết định việc kê đơn thuốc hay các yếu tố xác định cách dùng thuốc.

Đánh giá tính hiệu quả của thuốc gồm các phần như đánh giá xem hiệu lực của thuốc như dự đoán trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng có được thể hiện trên thực tế hay không; so sánh hiệu quả của thuốc so với các thuốc thay thế; đánh giá hiệu quả của lượng thuốc vào cơ thể với tiêu chuẩn thực tế hơn và xác định các yếu tố liên quan đến lợi ích của thuốc.

Tóm tắt -Dịch tễ dược học là môn khoa học nghiên cứu về sử dụng và tác dụng của thuốc trên quần thể lớn người dùng. Dịch tễ dược học sử dụng các phương pháp nghiên cứu của dịch tễ học để nghiên cứu các vấn đề của dược lâm sàng. – Lịch sử hình thành dịch tễ học là lịch sử về việc gia tăng nghi ngờ/ buộc tội các phản ứng có hại của thuốc, thường bắt nguồn từ các hệ thống báo cáo tự phát, sau đó là các nghiên cứu chính thức chứng minh hoặc bác bỏ mối liên quan đó. -Quá trình xét duyệt thuốc có những hạn chế nhất định, do đó nó không thể xác định được các tác dụng không mong muốn hiếm gặp, chậm gặp, đặc trưng cho quần thể nhạy cảm, do kê đơn sai hoặc bệnh nhân sử dụng thuốc không đúng cách, v.v… trước khi thuốc được lưu hành trên thị trường. -Dịch tễ dược học có thể cung cấp các thông tin về an toàn và hiệu quả của thuốc. Những thông tin này không thể nghiên cứu trước khi thuốc được lưu hành trên thị trường.

Xem toàn bộ các chương ở đây

Partager :

• X
• Facebook

J’aime chargement…

Similaire