Điều Trị Chống đông | Hội Y Học TP.HCM

MỞ ĐẦU

Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa như nội tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tuy nhiên, theo khuynh hướng hiện nay ở nhiều nước trên thế giới là chuyển việc chăm sóc bệnh nhân mạn tính về tuyến, các bác sĩ đa khoa tổng quát cũng cần hiểu biết về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K. Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là “điều trị chống huyết khối” và “điều trị chống đông”. Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là antithrombotic therapy) bao gồm 2 thành phần là điều trị chống tiểu cầu (tiếng Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh là anticoagulant therapy). Trong phạm vi bài này người viết chỉ đề cập đến điều trị chống đông, tức là điều trị nhằm ngăn ngừa sự hình thành cục huyết khối đỏ (huyết khối fibrin).

Các thuốc chống đông hiện được dùng trong lâm sàng được liệt kê trên bảng 1. Các nhóm thuốc ức chế Xa và ức chế thrombin hiện chưa có mặt tại Việt Nam (và có lẽ sẽ không có mặt trong một tương lai gần), do đó trong bài viết này chỉ đề cập đến heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc kháng vitamin K và cách dùng các thuốc này trong từng chỉ định cụ thể. Bảng 1 :Các thuốc chống đông.

Nhóm	Thuốc
Heparin	Heparin không phân đoạn Heparin trọng lượng phân tử thấp : ardeparin, dalteparin,  enoxaparin, nadroparin, reviparin, tinzaparin
Ức chế Xa	Trực tiếp : rivaroxaban, apixaban Gián tiếp : fondaparinux, idraparinux
Ức chế thrombin	Đường tĩnh mạch : hirudin (desirudin, lepirudin), argatroban, bivalirudin Đường uống : dabigatran
Kháng vitamin K	Warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon

HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN 1) Cấu tạo và nguồn gốc :Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin) là một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có trọng lượng phân tử rất khác nhau, từ 3.000 đến 30.000 Da, trung bình 15.000 Da). Heparin đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú. Việc khám phá ra hoạt tính chống đông của heparin vào năm 1916 là do công của 2 người : Jay McLean khi đó đang là một sinh viên y khoa năm thứ 2 và thầy hướng dẫn của McLean là William Henry Howell 1. Heparin được trích ly từ mô gan của chó thí nghiệm, do đó nó đã được Howell đặt tên là heparin (hepar tiếng Hy Lạp có nghĩa là gan). Heparin không phân đoạn dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột heo hoặc bò, có hoạt tính được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (international unit – IU). 2) Cơ chế tác dụng :Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa nhiều yếu tố đông máu (hình 1) 2. Với sự tham gia của AT, heparin bất hoạt hóa các yếu tố đông máu sau : IIa, IXa, Xa, XIa và XIIa. Heparin ức chế đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc (contact activation pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và ức chế đường đông máu yếu tố mô (tissue factor pathway)do bất hoạt hóa IXa, Xa và IIa (hình 2) 3. Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa. 3) Dược động học :Heparin không hấp thu khi được dùng đường uống, thuốc chỉ có thể dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Sau khi được tiêm vào cơ thể, một phần heparin gắn vào các protein trong huyết tương (ngoài AT), các đại thực bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới cũng cần cho một liều nạp để bão hòa các vị trí gắn này.Thời gian bán loại thải của heparin tùy thuộc liều dùng. Ở liều trị liệu, heparin được loại thải chủ yếu trong đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Ở liều cao, heparin được thải thêm qua đường thận (chậm hơn) 1. 4) Liều dùng và theo dõi điều trị :Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi, heparin không phân đoạn được dùng với liều cao : liều nạp (tiêm tĩnh mạch trực tiếp) 80 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 đơn vị/kg/giờ. Cũng có thể dùng đường tiêm dưới da (liều nạp tĩnh mạch 5000 đơn vị, sau đó tiêm dưới da 250 đơn vị/kg/12 giờ), tuy nhiên hiệu quả của đường tiêm dưới da kém hơn nhiều so với đường tĩnh mạch 1. Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ.

Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT (activated partial thromboplastin time). Đối với đa số phòng xét nghiệm, APTT của bệnh nhân thường gấp 1,5-2,5 lần APTT chứng nếu heparin đạt nồng độ trị liệu trong máu (0,3-0,7 đơn vị/ml). Trong quá trình điều trị bằng heparin, APTT cần được kiểm tra thường xuyên (3-4 lần trong 24 giờ đầu, 2-3 lần trong các ngày sau đó). Có nhiều phác đồ điều chỉnh liều heparin dựa vào APTT được đưa ra, trong đó 2 phác đồ của Cruickshank và Raschke thường được nhắc đến (bảng 2 và 3) 4,5. Bảng 2:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Cruickshank 4.

APTT (giây)	Liều nạp lặp lại (đơn vị)	Ngưng truyền (phút)	Thay đổi vận tốc truyền ml/giờ ở nồng độ 40 đơn vị/ml (đơn vị/24 giờ)	Thời gian đến lần đo APTT kế tiếp (giờ)
< 50	5000	0	+3 (+2880)	6
50-59	0	+ 3 (+2880)	6
60-85	0	0 (0)	Sáng hôm sau
86-95	0	-2 (-1920)	Sáng hôm sau
96-120	30	-2 (-1920	6
> 120	60	-4 (-3840)	6

Bảng 3:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Raschke 5.

Thông số	Điều chỉnh
Liều khởi đầu	Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó 18 đơn vị/kg/giờ
APTT < 35 giây	Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 4 đơn vị/kg/giờ
APTT 35-45 giây	Nạp 40 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 2 đơn vị/kg/giờ
APTT 46-70 giây	Không thay đổi
APTT 71-90 giây	Giảm vận tốc truyền 2 đơn vị/kg/giờ
APTT > 90 giây	Ngưng truyền 1 giờ, sau đó giảm vận tốc truyền 3 đơn vị/kg/giờ

* Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây. 5) Tác dụng phụ :  Heparin không phân đoạn có 2 tác dụng phụ chính là chảy máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt APTT, để APTT dài hơn 3 lần APTT chứng. Nguy cơ chảy máu tăng ở người lớn tuổi (> 65), suy thận và khi dùng kèm với thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa 2. Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg, còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia)có cơ chế miễn dịch, xuất hiện 5-10 ngày sau khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin trước đó). Tiểu cầu giảm xuống < 150.000/mm3, đôi khi rất thấp (< 10.000/mm3, kèm theo chảy máu). 20-50% bệnh nhân bị các biến chứng huyết khối tắc mạch 6. Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban 6. Biện pháp tốt nhất để phòng ngừa giảm tiểu cầu do heparin là hạn chế thời gian dùng heparin. Ngoài 2 tác dụng phụ chảy máu và giảm tiểu cầu, heparin không phân đoạn còn có thể gây loãng xương (khi dùng kéo dài), rụng tóc lông, hoại tử da và phản ứng dị ứng (rất hiếm gặp). HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP 1) Cấu tạo và cơ chế tác dụng :Các heparin trọng lượng phân tử thấp – TLPTT (low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn).

Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng. Bảng 4:Hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin trọng lượng phân tử thấp với protein và tế bào 1.

Đích gắn	Hiệu quả sinh học	Hệ quả lâm sàng
Thrombin	Giảm hoạt tính chống IIa so với chống Xa	Không rõ
Protein	Đáp ứng chống đông dễ dự báo hơn	Không cần thiết phải theo dõi mức chống đông
Đại thực bào	Đào thải qua thận	Thời gian bán loại thải dài hơn cho phép dùng 1 lần/ngày
Tiểu cầu	Giảm hình thành kháng thể kháng tiểu cầu	Giảm nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin
Tế bào xương	Giảm hoạt hóa tế bào hủy xương	Nguy cơ loãng xương giảm

Bảng 5:Các heparin trọng lượng phân tử thấp đang được dùng trong lâm sàng.

Thuốc	Biệt dược	Trọng lượng phân tử trung bình	Tỉ lệ chống Xa/chống IIa
Ardeparin	Normiflo	6000	1,9
Dalteparin	Fragmin	6000	2,7
Enoxaparin	Lovenox	4200	3,8
Nadroparin	Fraxiparin	4500	3,6
Reviparin	Clivarine	4000	3,5
Tinzaparin	Innohep	4500	1,9

2) Dược động học :Khi dùng đường tiêm dưới da, heparin TLPTT có độ khả dụng sinh học khoảng 90%. Heparin TLPTT ít gắn với protein huyết tương nên có đáp ứng chống đông dễ dự báo hơn so với heparin không phân đoạn. Sau khi tiêm dưới da, heparin TLPTT có thời gian bán loại thải là 3-6 giờ (không phụ thuộc liều dùng) và hoạt tính chống Xa đạt mức đỉnh sau 3-5 giờ. Heparin TLPTT được đào thải qua thận, do đó thời gian bán loại thải sinh học của thuốc tăng ở bệnh nhân suy thận. 3) Theo dõi điều trị :Trong thực hành, liều heparin TLPTT được tính theo cân nặng (suy ra từ các thử nghiệm lâm sàng). Trong đa số các trường hợp, khi dùng heparin TLPTT với liều tính theo cân nặng được khuyến cáo, không cần phải theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu. Ngoại lệ là bệnh nhân béo phì, bệnh nhân suy thận và phụ nữ có thai. Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính chống Xa huyết tương. Khi điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bằng enoxaparin tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1,0 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau khi tiêm). 4) Tác dụng phụ :Protamine sulfate không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa của heparin TLPTT. Cách xử trí chảy máu do heparin TLPTT như sau : Nếu heparin TLPTT được tiêm trong vòng 8 giờ trước, dùng 1 mg protamine sulfate cho mỗi 100 đơn vị chống Xa (có thể nhắc lại 0,5 mg cho mỗi 100 đơn vị chống Xa nếu chảy máu chưa ngưng). Nếu heparin TLPTT đã được tiêm hơn 8 giờ trước, dùng liều protamine sulfate không quá 0,5 mg/100 đơn vị chống Xa. Tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin TLPTT chỉ bằng khoảng 1/3 tần suất giảm tiểu cầu do dùng heparin không phân đoạn 6. Tần suất loãng xương khi dùng heparin TLPTT cũng thấp hơn so với khi dùng heparin không phân đoạn. THUỐC KHÁNG VITAMIN K 1) Các chế phẩm và cơ chế tác dụng :Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetate. Trước đây các dẫn xuất indanedione (anisindione, fluindione, phenindione) cũng được dùng như những thuốc kháng vitamin K, tuy nhiên hiện nay các thuốc này hầu như không còn được lưu hành do có nhiều phản ứng phụ không liên quan với tác dụng chống đông (giảm bạch cầu hạt, suy thận cấp, suy gan, suy tủy do cơ chế miễn dịch-dị ứng). Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính 7. Như vậy, có thể tóm tắt cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K. Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K gồm yếu tố II, VII, IX và X. 2) Dược động học và tác dụng trên đông máu :Các thuốc kháng vitamin K được hấp thu tốt qua đường uống. Chúng được chuyển hóa ở gan và thải ra trong nước tiểu. Thuốc kháng vitamin K đi qua hàng rào nhau thai. Warfarin có thời gian bán loại thải dài (36 giờ), được dùng 1 lần/ngày. Acenocoumarol có thời gian bán loại thải ngắn hơn (10 giờ), được dùng 1 hoặc 2 lần/ngày (nên chia làm 2 lần/ngày nếu dùng liều cao).

Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp trước đó giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất (trong vòng 1 ngày) vì  có thời gian bán hủy ngắn nhất (5-6 giờ). Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc kháng vitamin K còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường. Thường phải đến ngày 4 hoặc 5 của liệu pháp chống đông nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin. 3) Liều dùng và theo dõi điều trị :Nên bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10 mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày).Trước đây người ta đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time) là thời gian huyết tương khảo sát (được chống đông bằng citrate) đông lại sau khi thêm vào đó calcium và thromboplastin. Với cùng một mẫu huyết tương, thời gian prothrombin có thể khác nhau nếu dùng những thromboplastin có hoạt tính khác nhau. Để chuẩn hóa xét nghiệm này năm 1982 Tổ chức Y tế Thế giới đưa ra khái niệm INR (International Normalized Ratio).  Định nghĩa INR như sau : INR = (PT bệnh nhân / trung bình PT bình thường)ISI, trong đó ISI (International Sensitivity Index)  là độ nhạy của lô thromboplastin được dùng so với thromboplastin chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới có ISI = 1 (ISI của mỗi lô thromboplastin do nhà sản xuất cung cấp). Hiện nay INR được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K. Vì  không thể có được một giá trị INR cố định trong suốt quá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý (ví dụ đối với người có van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5). Liều thuốc kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng này. Duy trì  INR trong một khoảng nào đó là một công việc rất khó khăn. INR có thể dao động (dù liều thuốc kháng vitamin K không thay đổi) do những thay đổi của lượng vitamin K trong khẩu phần ăn (các loại thức ăn chứa nhiều vitamin K gồm bắp cải, bông cải, cải xoăn, rau diếp, rau bina, gan bò, gan heo), do thay đổi của chức năng gan, do tương tác thuốc hoặc do bệnh nhân không tuân thủ điều trị. Trên thực tế, để duy trì INR ổn định trong một khoảng đích cần thực hiện xét nghiệm này một cách định kỳ, không thưa hơn 1 lần/tháng và mỗi khi có phối hợp thêm một thuốc có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K. Ngoài ra, cần coi trọng việc huấn luyện, giáo dục bệnh nhân.

Gần đây hãng Roche Diagnostics giới thiệu một dụng cụ đo INR trên máu mao mạch trích từ đầu ngón tay (tương tự như dụng cụ đo đường huyết mao mạch). Dụng cụ này (mang tên CoaguChek) cho phép đơn giản hóa việc theo dõi INR, bệnh nhân có thể dùng nó để tự theo dõi và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K tại nhà. Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi INR và điều chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt hiệu quả chống đông và độ an toàn tương đương điều trị chống đông qui ước tại phòng khám 8. 4) Tương tác thuốc :Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thuốc khác. Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm hiệu lực chống đông của thuốc kháng vitamin K. Các thuốc chống kết cụm tiểu cầu (aspirin, clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng phối hợp với thuốc kháng vitamin K dù không có tác dụng trên đông máu. Bảng 6 tóm tắt những tương tác thuốc chính. Bảng 6:Các thuốc tương tác với thuốc kháng vitamin K.

1) Các thuốc đối kháng tác dụng của kháng vitamin K : Giảm hấp thu : cholestyramine Tăng đào thải : barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu Cơ chế chưa rõ : nafcillin, sucralfate 2) Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K : Ức chế đào thải : phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng độ kháng vitamin K huyết tương) : cephalosporin thế hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod Cơ chế chưa rõ : erythromycin, phenytoin, ketoconazole, fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid 3) Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K (dù không có tác dụng chống đông) : aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine.

5) Tai biến chảy máu và xử trí quá liều thuốc kháng vitamin K :Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nguy cơ chảy máu nặng tăng 0,3-0,5%/năm và nguy cơ chảy máu trong hộp sọ tăng khoảng 0,2%/năm so với bệnh nhân nhóm chứng 9. INR cao > 4-5 làm tăng có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng và chảy máu trong hộp sọ 9.

Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ (American College of Chest Physicians) khuyến cáo xử trí các trường hợp quá liều thuốc kháng vitamin K như sau 7: – Nếu INR ≥ 5 nhưng < 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng một hoặc 2 cữ thuốc kế tiếp, kiểm tra INR thường xuyên hơn và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu. Nếu bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, có thể ngưng một cữ thuốc và cho bệnh nhân uống 1-2,5 mg vitamin K. – Nếu INR ≥ 9 và bệnh nhân không có chảy máu đáng kể: Ngưng thuốc kháng vitamin K và cho bệnh nhân uống 2,5-5 mg vitamin K. INR thường sẽ giảm rõ sau 24-48 giờ. Kiểm tra INR thường xuyên, cho thêm vitamin K nếu cần và bắt đầu thuốc lại với liều đã điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu. – Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp. CÁC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG – PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG TRONG TỪNG CHỈ ĐỊNH 1) Huyết khối tĩnh mạch sâu :Hiện có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong giai đoạn cấp của huyết khối tĩnh mạch sâu là heparin không phân đoạn, heparin TLPTT và fondaparinux. Heparin không phân đoạn là thuốc đầu tiên được dùng trong chỉ định này. Liều heparin không phân đoạn được khuyến cáo là 80 đơn vị/kg tiêm tĩnh mạch rồi truyền tĩnh mạch 18 đơn vị/kg/giờ, sau đó vận tốc truyền được điều chỉnh để đạt APTT khoảng 2-2,5 lần APTT chứng. Theo hướng dẫn của Trường Môn các Bác sĩ Ngực Hoa Kỳ, heparin TLPTT được khuyến khích dùng hơn là heparin không phân đoạn trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu 10. Heparin TLPTT được nghiên cứu nhiều nhất trong chỉ định này là enoxaparin, được dùng với liều 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ. Ngoại lệ là những trường hợp suy thận nặng : Ở những bệnh nhân suy thận nặng heparin không phân đoạn được ưu tiên dùng hơn là heparin TLPTT 10. Riêng đối với enoxaparin, có thể dùng liều 1 mg/kg mỗi 24 giờ cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút.

Nên bắt đầu thuốc kháng vitamin K uống sớm trong huyết khối tĩnh mạch sâu cấp (cùng lúc với heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux). Heparin TLPTT, heparin không phân đoạn hoặc fondaparinux được dùng trong ít nhất 5 ngày và cho đến khi INR của bệnh nhân đạt mức ≥ 2 trong 24 giờ. Thời gian dùng thuốc kháng vitamin K uống là 3 tháng nếu nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch sâu có thể đảo ngược. Trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có liên quan với bệnh ung thư, phác đồ được khuyến cáo là heparin TLPTT trong 3-6 tháng đầu, sau đó thuốc kháng vitamin K uống dùng vô thời hạn hoặc cho đến khi bệnh ung thư được chữa dứt. Khoảng INR cần đạt với liệu pháp kháng vitamin K là 2-3 10. 2) Thuyên tắc động mạch phổi :Bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi có choáng hoặc tụt huyết áp được xếp vào nhóm nguy cơ cao. Điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết rất có lợi đối với nhóm nguy cơ cao. Các thuốc tiêu sợi huyết có thể dùng là streptokinase (liều nạp 250.000 IU trong 30 phút, sau đó 100.000 IU/giờ truyền tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 1,5 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 2 giờ) hoặc urokinase (liều nạp 4400 IU/kg trong 10 phút, sau đó 4400 IU/kg/giờ truyền tĩnh mạch trong 12-24 giờ, hoặc 3 triệu IU truyền tĩnh mạch trong 3 giờ) hoặc rtPA (100 mg truyền tĩnh mạch trong 2 giờ) 11. Thuốc chống đông được khuyến cáo đối với các đối tượng này là heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch.   Đối với bệnh nhân thuyên tắc động mạch phổi không thuộc nhóm nguy cơ cao, thuốc chống đông được lựa chọn là heparin TLPTT (enoxaparin, tinzaparin) hoặc fondaparinux. Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 7. Heparin không phân đoạn được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ chảy máu cao 11.

Điều trị chống đông dài hạn sau một đợt thuyên tắc động mạch phổi cũng giống điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu : (1) Nếu nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch phổi là thoáng qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc kháng vitamin K uống với liều đủ để duy trì INR trong khoảng 2-3, thời gian 3 tháng; (2) Nếu biến cố có liên quan với ung thư, dùng heparin TLPTT trong 3-6 tháng, sau đó dùng thuốc kháng vitamin K uống vô thời hạn hoặc cho đến khi ung thư được chữa dứt 11. Bảng 7:Các phác đồ chống đông (tiêm dưới da) trong thuyên tắc động mạch phổi nguy cơ không cao.

Liều	Khoảng cách
Enoxaparin	1 mg/kg hoặc 1,5 mg/kg *	Mỗi 12 giờ Một lần/ngày *
Tinzaparin	175 U/kg	Một lần/ngày
Fondaparinux	5 mg (cân nặng < 50 kg) 7,5 mg (cân nặng 50-100 kg) 10 mg (cân nặng > 100 kg	Một lần/ngày

* Enoxaparin 1,5 mg/kg tiêm dưới da một lần/ngày được chấp thuận cho dùng để điều trị nội trú thuyên tắc động mạch phổi tại Hoa Kỳ và một số nước Châu Âu. 3) Bệnh van tim :Ở Việt Nam, hẹp van 2 lá (thường là hậu thấp) là chỉ định chính của điều trị chống đông dài hạn. Những bệnh nhân hẹp van 2 lá sau đây cần được điều trị dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K uống : (1) có rung nhĩ , (2) có tiền sử thuyên tắc mạch, (3) có huyết khối trong nhĩ trái (phát hiện bằng siêu âm tim), hoặc (4) có nhĩ trái dãn nhiều (≥ 55 mm trên siêu âm tim) 12. Khoảng INR cần đạt là từ 2 đến 3. Trong hở van 2 lá nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối thấp hơn so với trong hẹp van 2 lá. Tuy nhiên nếu bệnh nhân hở van 2 lá có rung nhĩ thì cũng nên điều trị chống đông dài hạn bằng thuốc kháng vitamin K. Điều trị này là bắt buộc nếu bệnh nhân đã từng bị thuyên tắc mạch do huyết khối 12. 4) Van tim nhân tạo :Van tim nhân tạo gồm 2 loại là van cơ học và van sinh học. Van sinh học có ưu điểm là khoảng 3 tháng sau phẫu thuật thay van, bề mặt của nó sẽ được bao phủ hoàn toàn bởi nội tâm mạc. Khi đó nguy cơ tạo huyết khối trên van không còn nên bệnh nhân không phải tiếp tục dùng thuốc chống đông. Bảng 8 tóm tắt điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo 12. Bảng 8: Điều trị chống huyết khối sau thay van tim nhân tạo 12.

1)  3 tháng đầu sau mổ : Thuốc kháng vitamin K (INR = 2,5-3,5 đối với van cơ học và 2-3  đối với van sinh học) 2)  Sau 3 tháng đầu : Van sinh học, không yếu tố nguy cơ * : Aspirin 75-100 mg/ngày Van sinh học + ≥ 1 yếu tố nguy cơ * : Thuốc kháng vitamin K (INR = 2-3) Van cơ học : Thuốc kháng vitamin K. Khoảng INR cần đạt là 2-3 đối với bệnh nhân được thay van động mạch chủ bằng các loại van cơ học có 2 nửa đĩa hoặc van Medtronic-Hall và không có yếu tố nguy cơ và 2,5-3,5 đối với tất cả các trường hợp còn lại.

* Các yếu tố nguy cơ : rung nhĩ, tiền sử thuyên tắc mạch, rối loạn chức năng thất trái (phân suất tống máu < 30%), tình trạng tăng đông. 5) Rung nhĩ không do bệnh van tim :Trong rung nhĩ không do bệnh van tim (non-valvular atrial fibrillation), chỉ định điều trị chống đông tùy thuộc vào nguy cơ thuyên tắc mạch do huyết khối 13. Nếu nguy cơ này cao, nên dùng thuốc kháng vitamin K dài hạn. Nếu nguy cơ này thấp, có thể dùng aspirin. Trong số các phương pháp phân tầng nguy cơ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, thang điểm CHADS2thường được dùng nhất vì có giá trị đã được kiểm chứng 14. Trong 5 chữ cái C, H, A, D và S, C là viết tắt của cardiac failure (bệnh nhân có suy tim hoặc phân suất tống máu thất trái < 35%), H là viết tắt của hypertension (tăng huyết áp), A là viết tắt của age (tuổi cao > 75), D là viết tắt của diabetes (đái tháo đường) và S là viết tắt của stroke(tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua). Số 2 ở sau chữ S (S2) nhằm nhấn mạnh là yếu tố nguy cơ này có tầm quan trọng gấp đôi các yếu tố còn lại.

Chỉ định dùng thuốc theo thang điểm CHADS2như sau : Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quị /cơn thiếu máu não thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR= 2–3). 6) Hội chứng mạch vành cấp :Hội chứng mạch vành cấp được phân loại thành nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên và hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên. Trong hội chứng mạch vành cấp, cục huyết khối trong động mạch vành xuất hiện tại chỗ vỡ mảng xơ vữa, được tạo thành bởi tiểu cầu (ban đầu) và mạng fibrin. Do đó điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm điều trị chống tiểu cầu và điều trị chống đông. Điều trị chống tiểu cầu trong mọi trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, duy trì 75-162 mg/ngày) và clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, duy trì 75 mg/ngày). Điều trị chống đông có một số khác biệt trong từng tình huống.

Trong nhồi máu cơ tim cấp với ST chênh lên, có thể có một trong 3 tình huống sau : bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng can thiệp qua da hoặc bệnh nhân không được tái thông mạch vành (điều trị nội khoa bảo tồn). Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết cần được điều trị chống đông tối thiểu 48 giờ và tốt hơn hết là trong suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày (nếu muốn điều trị chống đông kéo dài hơn 48 giờ nên dùng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn để tránh nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin)15,16. Các chế độ điều trị chống đông đối với bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết được nêu trên bảng 9. Phác đồ điều trị chống đông dành cho bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cũng được nêu trên bảng 9. Đối với bệnh nhân không được tái thông mạch vành, điều trị chống đông bằng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn được xem là hợp lý. Trong trường hợp này, điều trị chống đông nên kéo dài suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày15. Liều dùng enoxaparin và fondaparinux giống như trên bảng 9. Bảng 9:Các chế độ điều trị chống đông trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên 15,16.

Bệnh nhân được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết

Bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da sau khi đã dùng thuốc chống đông

a. Heparin KPĐ : Khởi đầu bằng bolus tĩnh mạch 60 đv/kg (tối đa 4000 đv), sau đó truyền tĩnh mạch 12 đv/kg/giờ (tối đa 1000 đv/giờ), sau đó điều chỉnh liều để đạt APTT = 1,5-2 chứng (khoảng 50-70 giây) (dùng không quá 48 giờ). b. Enoxaparin (với điều kiện creatinin huyết thanh < 2,5 mg/dl đối với nam và < 2,0 mg/dl đối với nữ): Đối với bệnh nhân < 75 tuổi khởi đầu bằng bolus tĩnh mạch 30 mg, 15 phút sau tiêm dưới da 1,0 mg/kg/12 giờ ; Đối với bệnh nhân ≥ 75 tuổi không tiêm bolus tĩnh mạch và dùng liều tiêm dưới da 0,75 mg/kg/12 giờ. Đối với mọi lứa tuổi, nếu độ thanh thải creatinin (theo công thức Cockroft-Gault) < 30 ml/phút, dùng liều tiêm dưới da 1,0 mg/kg/24 giờ (dùng trong suốt thời gian nằm viện, không quá 8 ngày). c. Fondaparinux (với điều kiện creatinin huyết thanh < 3,0 mg/dl) : Khởi đầu bằng bolus tĩnh mạch 2,5 mg, sau đó tiêm dưới da 2,5 mg một lần/ngày (dùng trong suốt thời gian nằm viện, không quá 8 ngày).

a. Bệnh nhân đã dùng heparin KPĐ : Có thể dùng thêm heparin KPĐ trong thủ thuật nếu cần, tùy vào việc có dùng thuốc đối kháng GP IIb/IIIa phối hợp hay không. Cũng có thể dùng bivalirudin. b. Bệnh nhân đã dùng enoxaparin : Nếu liều tiêm dưới da cuối là trong vòng 8 giờ, không cần tiêm thêm ; Nếu liều tiêm dưới da cuối là 8-12 giờ trước, tiêm tĩnh mạch thêm 0,3 mg/kg. c. Bệnh nhân đã dùng fondaparinux : dùng thêm heparin KPĐ, liều dùng tùy vào việc có dùng thuốc đối kháng GP IIb/IIIa phối hợp hay không.

Ghi chú:KPĐ = không phân đoạn ; đv = đơn vị.

Trong hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên, việc chọn lựa chiến lược điều trị ban đầu tùy thuộc vào mức nguy cơ của bệnh nhân : Bệnh nhân nguy cơ cao cần được thông tim ± can thiệp mạch vành qua da sớm, bệnh nhân nguy cơ thấp được điều trị nội khoa bảo tồn. Việc chọn thuốc chống đông theo chiến lược điều trị ban đầu được tóm tắt trên bảng 10 và liều dùng các thuốc chống đông được tóm tắt trên bảng 11 (theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu 17và Trường Môn Tim mạch/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ 18). Bảng 10:Chỉ định dùng thuốc chống đông trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 17,18.

CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG TÙY THEO CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ BAN ĐẦU – Nếu chọn chiến lược can thiệp mạch vành qua da sớm, có thể dùng thuốc chống đông là enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn (chứng cứ mức A) hoặc bivalirudin hoặc fondaparinux (chứng cứ mức B). – Nếu chọn chiến lược điều trị nội khoa, có thể dùng enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn (chứng cứ mức A) hoặc fondaparinux (chứng cứ mức B). – Nếu chọn chiến lược điều trị nội khoa và bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, nên dùng fondaparinux.

THỜI GIAN DÙNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG – Ngưng thuốc chống đông trong vòng 24 giờ sau khi can thiệp mạch vành qua da. – Đối với bệnh nhân được điều trị nội khoa, dùng heparin không phân đoạn trong 48 giờ rồi ngưng. Nếu lúc đầu bệnh nhân được điều trị bằng enoxaparin hoặc fondaparinux thì tiếp tục thuốc trong thời gian nằm viện, không quá 8 ngày.

ThS BS Hồ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM

 (Còn tiếp)