Điều Trị Tự Kỷ Bằng Ghép Tế Bào Gốc Phối Hợp Với Can Thiệp Giáo Dục

1. Giới thiệu chung

Tự kỷ (autism) hay rối loạn phổ tự kỷ (autism spectrum disorder) là thuật ngữ được dùng để chỉ một nhóm các rối loạn phát triển thần kinh. Hai đặc trưng nổi bật của tự kỷ là:

• Giảm hoặc không có khả năng giao tiếp/tương tác với người khác: khó khăn trong việc chia sẻ cảm xúc, sở thích, trao đổi qua lại, không có ngôn ngữ, giảm hoặc không có khả năng giao tiếp không lời thông qua giao tiếp qua ánh mắt hoặc ngôn ngữ cơ thể… (Hình 1).
• Có các hành vi/động tác bất thường, lặp đi lặp lại, có sở thích/mối quan tâm hạn hẹp (chỉ thích một hoặc vài đồ vật, trò chơi…).

Trẻ bị thiếu hụt kỹ năng sống, khả năng học tập, khả năng hòa nhập xã hội nên ít có khả năng sống độc lập nếu không được can thiệp/điều trị tích cực. Tỉ lệ gặp/phát hiện trẻ tự kỷ ngày càng tăng. Thống kê ở Mỹ năm 2016 cho thấy tỉ lệ bắt gặp tự kỷ ở trẻ em 8 tuổi là 1/54 trẻ.

Cho đến nay nguyên nhân của tự kỷ chưa được hiểu rõ tuy nhiên một số khía cạnh đã được làm sáng tỏ. Khoảng 20% trẻ có các đột biến gene, tuy nhiên mối quan hệ nhân quả giữa đột biến gene và tự kỷ vẫn chưa được khẳng định. Nhiều nghiên cứu cho thấy đã có sự hoạt động quá mức của các phản ứng miễn dịch trong não của trẻ tự kỷ từ đó sinh ra một số chất độc hại với các tế bào thần kinh. Sử dụng chụp cắt lớp – ghi hình phát xạ positron (PET-CT) và siêu âm Doppler xuyên hộp sọ để đánh giá tưới máu và chuyển hóa não, một số nghiên cứu cho thấy một số vùng của não giảm chuyển hóa/thiếu máu. Một số nghiên cứu cũng cho thấy có sự khiếm khuyết trong dẫn truyền/kết nối thần kinh trong não của trẻ tự kỷ.

2. Các phương pháp can thiệp/điều trị

Do vẫn chưa có một phương pháp điều trị/can thiệp đặc hiệu cho trẻ tự kỷ nên đến nay nhiều phương pháp đã và đang được sử dụng.

• Can thiệp bằng giáo dục. Giáo dục bằng các phương pháp đặc biệt được áp dụng từ nhiều năm nay và đã góp phần cải thiện chất lượng sống của rất nhiều trẻ tự kỷ. Cho đến nay giáo dục vẫn được coi là một phương pháp điều trị chuẩn và được áp dụng rộng rãi. Hạn chế của phương pháp này là vẫn có nhiều trẻ không đáp ứng tốt và ngay cả các trẻ có đáp ứng tốt thì vẫn còn có các biểu hiện của tự kỷ ở những mức độ nhất định.
• Điều trị bằng thuốc và các chế phẩm sinh học. Trẻ tự kỷ thường kèm theo nhiều rối loạn như tăng động, rối loạn giấc ngủ, rối lọan tiêu hóa, lo âu , trầm cảm… Những rối loạn này cần được điều trị bằng thuốc. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy Pribiotic hoặc kẽm cũng có vai trò trong cải thiện triệu chứng của tự kỷ.
• Châm cứu. Châm cứu được phát triển ở Trung Quốc và bắt đầu được áp dụng ở Việt Nam tuy nhiên hiệu quả chưa rõ ràng và chưa được công nhận là phương pháp điều trị chuẩn.
• Các phương pháp khác như oxy cao áp, thải độc tuy được áp dụng ở một số nơi nhưng ít bằng chứng khoa học và cũng đã có trường hợp tử vong do áp dụng biện pháp thải độc.

Ghép tế bào gốc. Ghép tế bào gốc được nghiên cứu trong những năm gần đây và bước đầu cho thấy các kết quả khả quan.

3. Điều trị tự kỷ bằng ghép tế bào gốc phối hợp với giáo dục

Nhiều nghiên cứu ghép tế bào gốc cho động vật có biểu hiện tự kỷ đã được tiến hành. Kết quả sau ghép cho thấy các biểu hiện của tự kỷ đã giảm rõ rệt . Tế bào gốc có thể tác động lên tự kỷ thông qua các cơ chế khác nhau:

• Tăng sinh mạch máu giúp tăng cường lượng máu đến não nuôi dưỡng các tế bào thần kinh
• Điều hòa miễn dịch, ức chế các phản ứng viêm quá mức làm giảm việc tiết ra các cytokine độc hại.
• Tiết ra các yếu tố/protein có khả năng nuôi dưỡng các tế bào thần kinh. – Một số lượng nhỏ có thể biệt hóa thành các tế bào thần kinh giúp cho việc kết nối/dẫn truyền thần kinh tốt hơn (Hình 2).

Từ các kết quả thu được trên động vật, các nghiên cứu trên người đã lần lượt được thực hiện. Năm 2013, Sharma lần đầu tiên công bố kết quả ghép tế bào đơn nhân từ tủy xương cho 32 trẻ em bị tự kỷ. Kết quả cho thấy sau ghép trẻ tiến bộ về nhiều phương diện như tương tác xã hội, nhận thức, hành vi, ngôn ngữ (3). Cùng năm Lv YT và cộng sự cũng công bố kết quả khả quan khi ghép tế bào đơn nhân cùng với tế bào gốc trung mô cho trẻ tự kỷ (4). Với nhiều lý do, phải đến những năm gần đây ghép tế bào gốc cho trẻ mới được tiến hành ở Mỹ trong khi đó chưa có nghiên cứu nào ở châu Âu được công bố. Từ năm 2017 đến nay, 03 nghiên cứu ở Mỹ đã được công bố nhưng dường như kết quả trái ngược nhau. Nếu như 02 nghiên cứu đầu cho thấy hiệu quả của ghép tế bào gốc cho trẻ tự kỷ thì công bố mới nhất lại không chỉ ra được sự khác biệt giữa nhóm ghép và không ghép (5, 6, 7).

Các nguồn tế bào được sử dụng để ghép cho trẻ tự kỷ có thể là các tế bào đơn nhân từ máu cuống rốn, từ tủy xương hoặc tế bào gốc trung mô.

Tại Việt Nam, chúng tôi bắt đầu tiến hành ghép tế bào gốc cho trẻ tự kỷ từ năm 2014 và đến năm 2017-2019 một nghiên cứu toàn diện đã được tiến hành để đánh giá kết quả ghép tế bào gốc phối hợp với giáo dục cho trẻ tự kỷ.

Tế bào đơn nhân được tách từ tủy xương lấy từ xương chậu của chính bản thân bệnh nhi sau đó được truyền vào khoang tủy sống. Thủ thuật được lặp lại sau 6 tháng (Hình 3).

Các chỉ tiêu đánh giá kết quả bao gồm mức độ nặng của bệnh thông qua điểm CARS (càng cao càng nặng), khả năng hiểu biết/nhận thức (điểm Vineland càng cao càng tốt), các kỹ năng sống, mức độ tăng động, khả năng diễn đạt bằng ngôn ngữ.

Kết quả theo dõi đến 18 tháng sau ghép cho thấy đây là phương pháp điều trị an toàn và đã giúp trẻ cải thiện về nhiều phương diện.

Mức độ nặng của bệnh đã giảm có ý nghĩa. Điểm CARS đã giảm từ 50 xuống 46.5 trong khi đó khả năng nhận thức/hiểu biết của trẻ tăng lên với điểm Vineland tăng từ 53.5 lên 60.5. Khả năng tương tác giao tiếp với người khác đã tăng từ 37% trước khi ghép lên 97% sau khi ghép, khả năng phát âm tăng từ 47% lên 93%, tăng động giảm từ 93% xuống 43%. Nghiên cứu của chúng tôi có một số khác biệt so với nghiên cứu của tác giả khác. Số lượng tế bào đơn nhân/tế bào gốc trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn các nghiên cứu ở Mỹ và chúng tôi sử dụng đường truyền vào khoang tủy sống để số lượng tế bào có thể đến được não nhiều hơn so với đường tĩnh mạch. Thời gian theo dõi sau ghép của chúng tôi cũng dài hơn (18 tháng so với 6 tháng). Có thể những khác biệt này đã tạo nên sự khác biệt trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Công trình nghiên cứu đã được đăng trên tạp chí Stem Cell Translational Medicine có chỉ số ảnh hưởng (IF)=6.4 (8).

Tài liệu tham khảo

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013

2.Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years — autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2016. MMWR Surveill Summ. 2020;69:1-12.

3. Sharma A, Gokulchandran N, Sane H, et al. Autologous bone marrow mononuclear cell therapy for autism: an open label proof of concept study. Stem Cells Int. 2013;2013:623875.

4. Lv YT, Zhang Y, Liu M, et al. Transplantation of human cord blood mononuclear cells and umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in autism. J Transl Med. 2013;11:196.

5. Dawson G, Sun JM, Davlantis KS, et al. Autologous cord blood infusions are safe and feasible in young children with autism spectrum disorder: results of a single-center phase I open-label trial. STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE. 2017;6:1332-1339.

6. Chez M, Lepage C, Parise C, et al. Safety and observations from a placebo-controlled, crossover study to assess use of autologous umbilical cord blood stem cells to improve symptoms in children with autism. STEM CELLS TRANSLATIONAL MEDICINE. 2018;7:333-341.

7. Geraldine Dawson, PhD1,2 , Jessica M. Sun, MD2 , Jennifer Baker, RN2 , Kimberly Carpenter, PhD1 , Scott Compton, PhD1 , A Phase II Randomized Clinical Trial of the Safety and Efficacy of Intravenous Umbilical Cord Blood Infusion for Treatment of Children with Autism Spectrum Disorder J Pediatr 202.

8. Liem Nguyen Thanh | Hoang-Phuong Nguyen | Minh Duy Ngo | Viet Anh Bui| Phuong T. M. Dam | Hoa Thi Phuong Bui | Doan Van Ngo | Kien Trung Tran | Tung Thi Thanh Dang | Binh Duc Duong | Phuong Anh Thi Nguyen | Nicholas Forsyth | Michael Heke .Outcomes of bone marrow mononuclear cell transplantation combined with interventional education for autism spectrum disorder. STEM CELLS Transl Med. 2020;1–

13. DOI: 10.1002/sctm.20-0102

GS.TS. Nguyễn Thanh Liêm, Viện trưởng Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gene Vinmec

Biên tập: Nguyễn Phương Văn