Điều Trị Ung Thư Dạ Dày Giai đoạn Di Căn

08:38 AM 12/05/2020

1.Mở đầu

Ung thư dạ dày là một trong những ung thư hay gặp [1]. Ước tính năm 2018, toàn thế giới có khoảng 1.033.701 bệnh nhân ung thư dạ dày mới mắc, cao đứng thứ 5 và khoảng 782.685 bệnh nhân tử vong do ung thư dạ dày, cao đứng thứ 3. Tại Việt Nam, ước tính năm 2018 có 11.161 bệnh nhân ung thư dạ dày mới mắc, cao đứng thứ 3 [4]. Theo SEER, ở Mỹ giai đoạn 2009 – 2015, tại thời điểm chẩn đoán, giai đoạn tại chỗ chiếm 28%, giai đoạn tại vùng chiếm 26%, giai đoạn di căn chiếm 36% và không rõ giai đoạn (Unknown stage) chiếm 10%. Nghiên cứu ung thư dạ dày ở Thụy Điển giai đoạn 2002 – 2012 cho thấy: có 26% di căn 1 vị trí, 13% di căn nhiều vị trí. Các vị trí di căn hay gặp nhất là di căn gan (48%), phúc mạc (32%), phổi (15%) và xương (12%) [9].

2. Một số hướng dẫn điều trị ung thư dạ dày di căn xa

2.1. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của mạng lưới ung thư quốc gia Mỹ (National Comprehensive Cancer Network – NCCN)[10]

- Các bệnh nhân có tình trạng toàn thân ECOG ≤ 2 điểm, xem xét điều trị giảm nhẹ (palliative therapy). Các bệnh nhân có tình trạng toàn thân ECOG ≥ 3 điểm, khuyến cáo chăm sóc tích cực (Best Supportive Care).

- Điều trị giảm nhẹ bước 1: lựa chọn phác đồ hóa chất dựa vào tình trạng toàn thân, bệnh kết hợp và độc tính của phác đồ. Một số hóa chất sử dụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn bao gồm: nhóm Fluoropyrimidine (fluorouracil; capecitabine); nhóm platinum (cisplatin; carboplatin; oxaliplatin); nhóm taxane (Paclitaxel; Docetaxel); irinotecan; Epirubicin…Lựa chọn phác đồ ba hóa chất cho các bệnh nhân có tình trạng toàn thân tốt và theo dõi được sau truyền. Kết hợp Trastuzumab với hóa chất đối với các bệnh nhân có biểu hiện quá mức HER2.

- Điều trị giảm nhẹ bước 2 và các bước tiếp theo: lựa chọn phác đồ điều trị bước 2 và các bước tiếp theo dựa vào phác đồ điều trị trước đó và tình trạng toàn thân. Một số thuốc lựa chọn điều trị bước 2 và các bước tiếp theo bao gồm: Ramucirumab; paclitaxel; Docetaxel; Paclitaxel; Irinotecan; Trifluridine; tipiracil…Khuyến cáo sử dụng Pembrolizumab cho các trường hợp MSI cao hoặc bất thường gene sửa chữa lỗi bắt cặp dMMR. Khuyến cáo sử dụng Entrectinib, larotrectinib cho các trường hợp gene kết hợp NTRK (+).

- Chăm sóc tích cực: mục tiêu của chăm sóc tích cực là giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống nói chung và có thể kéo dài cuộc sống. Các triệu chứng hay gặp bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, tắc ruột, đau, buồn nôn-nôn.

2.2. Hướng dẫn thực hành lâm sàng của Hiệp hội ung thư châu Âu (ESMO – European society medical oncology)[3]

- Điều trị giảm nhẹ bước 1: bệnh nhân giai đoạn tại vùng không phẫu thuật được hoặc di căn (giai đoạn IV) nên được xem xét để điều trị toàn thân (hóa trị liệu). Hóa trị liệu cho thấy khả năng sống sót và chất lượng cuộc sống được cải thiện so với chăm sóc tích cực. Tuy nhiên, bệnh kết hợp, chức năng cơ quan và tình trạng toàn thân phải luôn được xem xét. Khuyến cáo điều trị phác đồ 2 hóa chất hoặc 3 hóa chất dựa trên sự kết hợp platinum/fluoropyrimidine. Thường sử dụng phác đồ 2 hóa chất, hiệu quả của phác đồ 3 hóa chất còn tranh cãi. Capecitabine liên quan đến sống thêm toàn bộ cải thiện hơn so với 5-FU truyền trong phác đồ 2 hóa chất và 3 hóa chất. Các phác đồ trong các thử nghiệm pha II ở bệnh nhân cao tuổi bao gồm capecitabine - oxaliplatin, FOLFOX (leucovorin, 5-FU và oxaliplatin), capecitabine đơn chất và S1 (ở bệnh nhân châu Á). Phác đồ FLOT liên quan đến xu hướng cải thiện sống thêm không tiến triển nhưng cũng tăng độc tính.

- Điều trị giảm nhẹ bước 2 và các bước tiếp theo: hóa trị liệu bước 2 với một loại taxane (docetaxel, paclitaxel) hoặc irinotecan hoặc ramucirumab đơn hóa chất hoặc kết hợp với paclitaxel được khuyến nghị cho những bệnh nhân PS 0-1. Hiệu quả tương tự đã được chứng minh đối với paclitaxel và irinotecan hàng tuần. Ở những bệnh nhân bệnh tiến triển > 3 tháng sau hóa trị liệu bước 1, có thể xem xét thử lại phác đồ cũ. Điều trị giảm nhẹ bước ba với trifluridine / tipiracil được khuyên dùng cho những bệnh nhân tình trạng toàn thân PS = 0-1 điểm.

- Điều trị đích: Trastuzumab được khuyên dùng kết hợp với phác đồ dựa trên platinum và fluoropyrimidine cho bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển biểu hiện HER2 quá mức.

- Các tình hướng đặc biệt: phẫu thuật cắt dạ dày, cắt bỏ di căn, phẫu thuật cắt phúc mạc kết hợp hóa chất màng bụng nhiệt độ cao ở bệnh nhân di căn phúc mạc nên được xem xét trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng. Ung thư dạ dày loại tế bào nhẫn liên quan đến tiên lượng xấu và có thể ít nhạy cảm hơn với hóa trị và hóa –xạ trị. Tuy nhiên, bằng chứng là không đủ để không áp dụng các phương pháp hóa trị hoặc phẫu thuật tiêu chuẩn cho những bệnh nhân này.

- Tia xạ phân liều là phương pháp có hiệu quả và dung nạp tốt để giảm các triệu chứng chảy máu, tắc ruột và đau.

2.3. Khuyến cáo của Hiệp hội ung thư châu Âu dành cho bệnh nhân châu Á (Pan- Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines) [6]

- Bệnh nhân ung thư dạ dày di căn (giai đoạn IV) nên được xem xét điều trị toàn thân (hóa trị liệu), tuy nhiên, bệnh kết hợp, chức năng cơ quan và tình trạng toàn thân phải luôn được xem xét.

- Điều trị bước 1: bộ đôi platinum/ fluoropyrimidine được khuyến cáo cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn phù hợp. Bộ ba platinum/ fluoropyrimidine / taxane là một lựa chọn cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn tình trạng toàn thân tốt và kiểm soát được độc tính của phác đồ. S-1 có thể thay thế 5FU tiêm truyền. Khuyến nghị phác đồ DCF đã được gỡ bỏ. Ffluoropyrimidine - platinum và fluoropyrimidine đơn thuần có thể được khuyến nghị cho bệnh cao tuổi phù hợp. Khuyến nghị phác đồ FLOT đã được gỡ bỏ.

- Điều trị bước 2 và các bước tiếp theo

+ Hóa chất bước hai với một loại taxane (docetaxel, paclitaxel) hoặc irinotecan hoặc ramucirumab đơn trị hoặc kết hợp với paclitaxel được khuyến nghị cho những bệnh nhân PS 0-1. Nivolumab, pembrolizumab hoặc trifluridine / tipiracil được xem xét điều trị bước ba hoặc các bước tiếp theo. Irinotecan hoặc một taxan (nếu không được sử dụng trong các dòng trước đó) cũng là các lựa chọn để điều trị bước ba hoặc các bước tiếp theo. Apatinib cũng có thể được xem xét nhưng chỉ ở Trung Quốc.

- Điều trị đích: trastuzumab được khuyên dùng kết hợp với hóa trị liệu dựa trên platinum và fluoropyrimidine cho bệnh nhân biểu hiện HER2 quá mức.

- Cắt dạ dày ở bệnh nhân giai đoạn IV hoặc cắt bỏ di căn không được khuyến cáo thường qui. Phẫu thuật công phá kết hợp bơm hóa chất màng bụng nhiệt độ cao chưa được đề xuất ngoài bối cảnh nghiên cứu lâm sàng.

2.4. Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội ung thư dạ dày Nhật Bản (Japanese Gastric Cancer Association) [5]

- Lựa chọn phác đồ khuyến cáo hoặc khuyến cáo có điều kiện cho những bệnh nhân phù hợp (tình trạng toàn thân, bệnh kết hợp, chức năng các cơ quan chính, độc tính phác đồ)

- Một số tình huống đặc biệt: phẫu thuật cắt gan là khuyến cáo yếu cho những trường hợp di căn nhỏ và không có những yếu tố không triệt căn khác. Tiếp tục sử dụng fluoropyrimidine một mình cho đến khi tiến triển bệnh được khuyến khích mạnh mẽ sau khi chấm dứt platinum vì những lý do khác ngoài tiến triển bệnh. Hóa trị được khuyến cáo cho những bệnh nhân cắt dạ dày có dịch rửa màng bụng dương tính. Hóa trị là khuyến cáo có điều kiện cho bệnh nhân cao tuổi, dựa trên đánh giá cẩn thận về tình trạng chung và lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp. Hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật được khuyến cáo cho ung thư dạ dày giai đoạn IV sau khi cắt bỏ R0. Hóa trị thường không được khuyến cáo cho bệnh nhân mắc PS 3 hoặc kém hơn. Quyết định đưa ra ngoài quy tắc nên được đưa ra một cách cẩn thận khi xem xét thận trọng sự an toàn và tiến triển lâm sàng đối với mỗi cá nhân.

2.5.Hướng dẫn thực hành lâm sàng ở Hàn Quốc [7]

- Điều trị giảm nhẹ bước 1: Phác đồ kết hợp Platinum / fluoropyrimidine là phác đồ hàng đầu. Kết hợp trastuzumab với capecitabine hoặc fluorouracil và cisplatin được khuyên dùng ở bệnh nhân biểu hiện Her2 quá mức.

- Điều trị giảm nhẹ bước 2: khuyên dùng Ramucirumab kết hợp với paclitaxel. Đơn trị liệu irinotecan, docetaxel, paclitaxel hoặc ramucirumab cũng được khuyên dùng.

- Điều trị giảm nhẹ bước 3: Nivolumab, irinotecan, taxane, pembrolizumab.

- Cắt dạ dày giảm nhẹ không được khuyến cáo cho ung thư dạ dày di căn ngoại trừ giảm nhẹ các triệu chứng. Xạ trị giảm nhẹ có thể được sử dụng để làm giảm các triệu chứng và / hoặc cải thiện khả năng sống thêm.

3. Các phương pháp can thiệp tổn thương di căn

Mặc dù chưa có bằng chứng rõ ràng (thử nghiệm lâm sàng pha III), hành loạt những thử nghiệm lâm sàng pha II cho thấy kết hợp điều trị toàn thân (hóa chất, điều trị đích, điều trị miễn dịch, chăm sóc tích cực) và các biện pháp điều trị tại chỗ góp phần cải thiện thời gian sống thêm cũng như chất lượng sống ở bệnh nhân ung thư dạ dày di căn.

3.1. Phẫu thuật cắt dạ dày giảm nhẹ

Hướng dẫn điều trị của Hàn Quốc khuyến cáo không phẫu thuật cắt dạ dày giảm nhẹ cho ung thư dạ dày di căn ngoại trừ giảm nhẹ các triệu chứng. Khuyến cáo này dựa trên kết quả của thử nghiệm lâm sàng pha III REGATTA. Ở thử nghiệm REGATTA: cắt dạ dày giảm nhẹ, tiếp theo hóa chất không cải thiện sống thêm so với hóa chất đơn thuần (14,3 so với 16,6 tháng). Ở thử nghiệm lâm sàng pha II AIO-FLOT3: hóa trị trước phẫu thuật, tiếp theo phẫu thuật có kết quả sống thêm vượt trội so với hóa chất đơn thuần (22,9 so với 10,7 tháng). Có 3 sự khác biệt trong thiết kế nghiên cứu của 2 thử nghiệm: (1) nhiều bệnh nhân ở thử nghiệm REGATTA có di căn phúc mạc - di căn có tiên lượng xấu nhất. (2): phẫu thuật trong thử nghiệm REGATTA chỉ giới hạn ở phẫu thuật cắt bỏ hạch D1, trong khi đó trong thử nghiệm AIO-FLOT3, áp dụng phẫu thuật cắt dạ dày + cắt bỏ hạch lympho D2, (3) thử nghiệm REGATTA: phẫu thuật cắt dạ dày giảm nhẹ, tiếp theo hóa chất, thử nghiệm AIO-FLOT3: hóa chất tiền phẫu, tiếp theo phẫu thuật. Rõ ràng một nhóm bệnh nhân nhận được lợi ích sống thêm khi kết hợp hóa chất tiền phẫu, tiếp theo bằng phẫu thuật cắt dạ dày giảm nhẹ [8].

3.2. Ung thư dạ dày di căn gan

Hàng loạt thử nghiệm lâm sàng pha II thể hiện lợi ích sống thêm khi kết hợp điều trị toàn thân với phẫu thuật cắt dạ dày và cắt di căn gan. Một chiến lược điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày di căn gan thể hiện ở hình 1. Nhiều phương pháp điều trị di căn gan khác cũng đã được áp dụng (hình 2).

Hình 1: Chiến lược điều trị ung thư dạ dày di căn gan [8]

3.3. Ung thư dạ dày di căn phúc mạc

Cắt giảm u (phẫu thuật cắt phúc mạc) kết hợp hóa chất màng bụng nhiệt độ cao được xem là điều trị chuẩn đối với ung thư dạ dày di căn phác mạc. Nhiều chiến thuật hóa chất trong màng bụng đã được đề xuất (hình 2).

3.4. Ung thư dạ dày di căn các cơ quan khác

Tuy số bệnh nhân nghiên cứu còn ít, các biện pháp can thiệp di căn hạch, di căn buồng trứng, di căn phổi, di căn xương cũng đã được đề xuất (hình 2)

Hình 2: Lựa chọn điều trị tổn thương di căn [2]

RFA ( radiofrequency ablation): đốt nhiệt cao tần; MWA ( microwave ablation): điều trị vi sóng; HAIC ( hepatic artery infusion chemotherapy): truyền hóa chất động mạch gan; TACE (transarterial cheoembolization): hóa tắc mạch; SBRT (stereotactic body radiotherapy); xạ trị định vị thân; CRS (cytoreductive surgery); phẫu thuật cắt giảm u; IPC (intraperitoneal chemotherapy); hóa chất trong phúc mạc; HIPEC ( hyperthermic intraperitoneal chemotherapy); hóa chất trong phúc mạc nhiệt độ cao; EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy): hóa chất trong phúc mạc sau phẫu thuật sớm; DPIC (delayed postoperative intraperitoneal chemotherapy); hóa chất trong phúc mạc sau phẫu thuật; NIIC (normothermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy); hóa chất trong phúc mạc trong phẫu thuật nhiệt độ thường; NIPS (neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy): hóa chất toàn thân và hóa chất trong phúc mạc trước phẫu thuật; PIPAC (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy): hóa chất trong phúc mạc khí dung điều áp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Văn Thuấn, Lê Văn Quảng, Nguyễn Tiến Quang (2019). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư thường gặp, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội

2 9. Ali Guner, Reyyan Yildirim. Surgical management of metastatic gastric cancer: moving beyond the guidelines. Translational Gastroenterology and Hepatology, 2019.

3. E. C. Smyth, M. Verheij, W. Allum, D. Cunningham, A. Cervantes & D. Arnold on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines For diagnosis, treatment and follow-up. clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v38 –v49, 2016.

4.Freddie Bray; Jacques Ferlay; Isabelle Soerjomataram; Rebecca L. Siegel; Lindsey A. Torre; Ahmedin Jemal. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2018; 68:394–424.

5. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition).

6. K. Muro, E. Van Cutsem, Y. Narita, G. Pentheroudakis, E. Baba et all. Pan- Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic gastric cancer: a JSMO–ESMO initiative endorsed by CSCO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Annals of Oncology 0: 1–15, 2019.

7. Korean Practice Guideline for Gastric Cancer 2018: an Evidence-based, Multi disciplinary Approach. Guideline Committee of the Korean Gastric Cancer Association (KGCA), Development Working Group & Review Panel . J Gastric Cancer. 2019 Mar;19(1):1-48

8. Kunihiko Izuishi, Hirohito Mori. Recent Strategies for Treating Stage IV Gastric Cancer: Roles of Palliative Gastrectomy, Chemotherapy, and Radiotherapy. J Gastrointestin Liver Dis, March 2016 Vol. 25 No 1: 87-94

9. Matias Riihimäki, Akseli Hemminki, Kristina Sundquist, Jan Sundquist2, Kari Hemminki. Metastatic spread in patients with gastric cancer. Oncotarget,Vol.7, No. 32Oncotarget, Vol. 7, No. 32 Oncotarget, Vol. 7, No. 32

10. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology (NCCN guidelines). Gastric cancer. Version 1.2020 – March 19, 2020.

La Vân Trường

Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ - BVTWQĐ 108