HIỆU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH: CHIẾN THUẬT DƯỢC ĐỘNG ...

Đề kháng kháng sinh đang là một vấn đề ngày càng trở nên nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng. Tình trạng đa kháng thuốc đã xảy ra ở nhiều chủng vi khuẩn gram âm và gram dương trong nhiều loại nhiễm khuẩn, cả nhiễm khuẩn mắc phải ở cộng đồng và nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện. Đặc biệt, mặc dù tỷ lệ đề kháng là khác nhau giữa các vùng dịch tễ nhưng hiện tượng kháng thuốc thường gặp nhất với 3 chủng gây viêm phổi mắc phải ở cộng đồng là: Streptococcus pneumoniae, Moraxella cartarrhalis và Haemophilus influenzae. Ngoài ra, nguy cơ nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin ở cộng đồng (CA-MRSA) (ví dụ nhiễm khuẩn da và mô mềm trong gia đình, bội nhiễm sau cúm) đang là vấn đề nổi cộm cần thiết phải có sự thay đổi phác đồ điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm hiện nay ở những bệnh nhân có nguy cơ cao. Nhiễm khuẩn kháng kháng sinh sẽ làm kéo dài thời gian điều trị và thời gian nằm viện, tăng nguy cơ thất bại, tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong.

Nguyên nhân gây ra hiện tượng kháng kháng sinh và sự lan truyền các tác nhân kháng thuốc rất đa dạng. Tuy nhiên, việc dùng không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh (như chỉ định kháng sinh không hợp lý trong nhiễm virus, dùng không đủ liều hoặc đủ thời gian…) là nguyên nhân phổ biến nhất nhưng hoàn toàn có thể điều chỉnh được. Vì vậy nhiều chiến thuật dùng kháng sinh đã ra đời để kiểm soát vấn đề sử dụng thuốc. Những chiến thuật này càng thực sự cần thiết khi sự phát triển các kháng sinh mới đang dần dần bị thu hẹp trong thời gian gần đây, niềm hi vọng về sự ra đời của những kháng sinh mới với cơ chế tác dụng mới để đáp ứng nhu cầu chống lại các vi khuẩn kháng thuốc không còn nhiều nữa.

Vấn đề quan trọng là phải có các chiến thuật đảm bảo sử dụng hiệu quả các kháng sinh đang có. Chính vì vậy, hiệu chỉnh liều theo nguyên tắc PK và PD đã đạt nhiều tiến bộ trong thập kỷ vừa qua. Cách lựa chọn kháng sinh truyền thống của các nhà lâm sàng là dựa vào dữ liệu về độ nhạy cảm in vitro cũng như các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân có nhiễm trùng gây ra bởi các tác nhân gây bệnh. Những thử nghiệm lâm sàng này có khả năng chứng minh tác dụng tương đương hoặc không thấp hơn giữa các kháng sinh. Tuy nhiên, cách tiếp cận này lại không liên hệ chặt chẽ với sự dao động về tốc độ và mức độ phơi nhiễm với thuốc và giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn do đó có thể dẫn đến chỉ định liều dùng và thời gian dùng kháng sinh không hợp lý, làm tăng nguy cơ kháng thuốc. Ngược lại, chiến thuật chỉnh liều theo các chỉ số PK/PD với mục đích duy trì nồng độ thuốc tại vị trí nhiễm khuẩn trong khoảng thời gian thích hợp có khả năng tối ưu hóa tác dụng diệt khuẩn và hiệu quả điều trị của từng kháng sinh. Các hướng dẫn điều trị hiện tại về viêm phổi mắc phải ở cộng đồng (CAP) của Ủy ban hỗn hợp về kiểm định của các tổ chức chăm sóc sức khỏe – Joint Commission (JCAHO), Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) khuyến cáo bốn nhóm kháng sinh: β-lactam, macrolid, aminoglycosid và fluoroquinolon cho bệnh nhân CAP dựa vào tiền sử, việc dùng kháng sinh trước đó và mức độ nặng của bệnh. Bài báo này là tổng quan các nguyên tắc chỉnh liều kháng sinh theo PK/PD và ứng dụng của chiến thuật này trên bệnh nhân CAP.

Nguyên tắc PK và PD:

PK. Dược động học (PK) mô tả quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của một thuốc. Các quá trình tương ứng mô tả diễn biến của nồng độ thuốc trong máu theo thời gian, nồng độ này sau đó quyết định diễn biến nồng độ thuốc tại mô và dịch của cơ thể theo thời gian. Các thông số PK/PD bao gồm nồng độ thuốc tối thiểu trong máu (Cmin), nồng độ thuốc tối đa trong máu (Cmax), tỉ số Cmax/MIC, thời gian đạt nồng độ tối đa trong máu (Tmax), thể tích phân bố (Vd), tỷ lệ liên kết với protein, diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc tự do trong máu theo thời gian (fAUC), tỉ số fAUC/MIC, thời gian bán thải (t1/2) và thời gian duy trì nồng độ thuốc tự do trong máu trên MIC (T>MIC) (bảng 1).

Bảng 1: Các thông số dược động học

Các thông số	Khái niệm
Sinh khả dụng	Là phần thuốc được hấp thu vào tuần hoàn chung sau khi đưa thuốc. Thuốc dùng theo đường tĩnh mạch có sinh khả dụng là 100%, các đường dùng khác có sinh khả dụng thấp hơn.
Cmax	Nồng độ thuốc tối đa đạt được trong máu sau khi dùng 1 liều đơn độc
Cmin	Nồng độ thuốc tối thiểu trong máu
Tmax	Thời gian để đạt nồng độ tối đa
Vd	Thể tích phân bố, thể hiện sự phân bố của thuốc trong cơ thể. Vd > 3 L chứng tỏ thuốc phân bố cả ngoài huyết tương
AUC	Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian
t1/2	Thời gian bán thải, là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm đi một nửa
T>MIC	Thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC để có tác dụng kìm khuẩn/diệt khuẩn, chỉ áp dụng cho kháng sinh.

Chú ý: Một số thông số có thể liên quan đến nồng độ thuốc toàn phần trong huyết tương hoặc nồng độ thuốc tự do (không gắn protein)

PD. Dược lực học (PD) thể hiện mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả điều trị, trong trường hợp đối với kháng sinh, PD là mối quan hệ giữa nồng độ và hiệu quả diệt khuẩn. Các thông số PD bao gồm: MIC là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn, các chỉ số đo lường sự phơi nhiễm với thuốc (Cmax, tỷ lệ gắn protein, fAUC) và tác dụng kéo dài. Trong đó, MIC là thông số quan trọng nhất thể hiện hoạt lực của kháng sinh. Tuy nhiên, chỉ số MIC trong thực tế được xác định bởi phương pháp in vitro bằng cách ủ kháng sinh với nồng độ cố định cùng với một số lượng vi khuẩn đã được chuẩn hóa trong môi trường nuôi cấy không có protein để gắn thuốc, do đó thông số này có hạn chế là không phản ánh được khả năng diệt khuẩn theo thời gian. Vì vậy, chỉ với giá trị MIC không thể phân biệt được giữa kháng sinh phụ thuộc nồng độ (là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ đạt được tại vị trí nhiễm khuẩn) và kháng sinh phụ thuộc thời gian (là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn sau khi đã đạt được giá trị nồng độ cụ thể nào đó trong một khoảng thời gian cụ thể tại vị trí nhiễm khuẩn). Giá trị MIC cũng không thể xác định được tác dụng kéo dài của kháng sinh.

Phân loại kháng sinh và tác dụng kéo dài.

Dựa vào đặc điểm PK/PD, các kháng sinh được chia làm 3 nhóm: kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (fluoroquinolon, aminoglycosid), kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian không có hoặc có tác dụng kéo dài ngắn (hầu hết các β-lactam), kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có tác dụng kéo dài trung bình hoặc dài (azithromycin). Với kháng sinh phụ thuộc nồng độ, tổng lượng thuốc được dùng là yếu tố xác định hiệu quả điều trị. Với kháng sinh phụ thuộc thời gian (β-lactam, macrolid), yếu tố xác định hiệu quả là thời gian duy trì nồng độ trên MIC. Khi một kháng sinh phụ thuộc nồng độ có khả năng đạt tỉ số Cpeak/MIC tối ưu (ví dụ 10:1), thì yếu tố thời gian lúc này không có ý nghĩa, chỉ số Cpeak/MIC chính là yếu tố đánh giá hiệu quả điều trị. Nếu kháng sinh đó không thể đạt được Cpeak/MIC tối ưu, lúc này cần phải xem xét đến cả yếu tố về thời gian, và tỉ số AUC/MIC là yếu tố đánh giá hiệu quả điều trị trong trường hợp này, vì AUC = nồng độ × thời gian. Vì vậy, đối với nhiều kháng sinh không có khả năng đạt Cpeak/MIC tối ưu, AUC/MIC là chỉ số tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị. Điều này đã được Ambrose và cộng sự xem xét và kết luận với fluoroquinolon.

Tác dụng kéo dài của một thuốc đối với một vi khuẩn gây bệnh là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đó sau khi nồng độ thuốc đã giảm xuống dưới MIC. Vấn đề này liên quan đến một thí nghiệm in vitro là tác dụng hậu kháng sinh (PAE) và liên quan đến một khái niệm có ý nghĩa lâm sàng hơn là tác dụng hậu kháng sinh dưới MIC (PAE-SME). Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là khả năng diệt khuẩn kéo dài của một kháng sinh sau khi thuốc đã được loại ra khỏi môi trường in vitro. Tác dụng hậu kháng sinh kéo dài thường gặp ở các thuốc có khả năng diệt khuẩn bằng cách ức chế ADN hoặc ức chế tổng hợp protein như fluoroquinolon và clindamycin14,17. Ngược lại, một số kháng sinh phụ thuộc thời gian như β-lactam không có hoặc có PAE rất ngắn, trong khi một số kháng sinh phụ thuộc thời gian khác lại có PAE trung bình hoặc dài. Với những kháng sinh có PAE dài, số lần đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần được ước tính dựa trên thời gian bán thải. Tác dụng hậu kháng sinh dưới MIC (PSA-SME) xảy ra khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC, vì vậy sẽ có ý nghĩa hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng sinh trên lâm sàng.

Kết hợp thông số PK/PD để đánh giá hiệu quả điều trị

Nếu chỉ dùng PK hoặc PD thì không đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả. Các thông số PK không cung cấp thông tin về hiệu quả điều trị theo MIC hoặc tác dụng kéo dài, còn thông số PD lại không tính đến thời gian bán thải, thể tích phân bố và khả năng thâm nhập vào vị trí nhiễm khuẩn của thuốc. Sự kết hợp PK và PD sẽ cung cấp thông tin toàn diện về từng loại kháng sinh đối với từng chủng vi khuẩn, về liều dùng và thời gian điều trị cần thiết để đạt hiệu quả lâm sàng. Thông số đặc trưng đối với từng loại kháng sinh đã được nghiên cứu.

Đối với kháng sinh phụ thuộc thời gian có PAE ngắn đến trung bình, chỉ số đánh giá hiệu quả là thời gian duy trì nồng độ thuốc trên MIC (T>MIC). Với macrolid, mục tiêu điều trị là phải đạt T>MIC 40% so với khoảng đưa liều, với kháng sinh β-lactam, mục tiêu điều trị là phải đạt T>MIC trên 40-50% so với khoảng đưa liều. Mục tiêu này có thể đạt được bằng cách kéo dài thời gian truyền thuốc, rút ngắn khoảng cách đưa liều hoặc thiết kế công thức thuốc giải phóng kéo dài.

Với kháng sinh phụ thuộc nồng độ có PAE, chỉ số đánh giá hiệu quả là Cmax/MIC hoặc AUC/MIC. Mục tiêu điều trị đối với aminoglycosid là đạt tỷ số Cmax/MIC từ 10 đến 12, với fluoroquinolon là đạt tỷ số AUC/MIC từ 25 đến 35.

Kháng sinh phụ thuộc thời gian

β-lactam. Nhóm kháng sinh β-lactam bao gồm penicillin, cephalosporin, và carbapenem. Hướng dẫn điều trị của Ủy ban hỗn hợp đã khuyến cáo sử dụng β-lactam cho các bệnh nhân CAP nội trú và ngoại trú cũng như bệnh nhân tại các khoa hồi sức tích cực (intensive care unit – ICU). Các thuốc được khuyến cáo bao gồm ceftriaxone, cefotaxim, ampicillin/sulbactam và ertapenem. Các β-lactam kháng trực khuẩn mủ xanh (cefepime, imipenem, meropenem, piperacillin/tazobactam) cũng được khuyến cáo cho những bệnh nhân CAP do Pseudomonas aeruginosa hoặc có yếu tố nguy cơ mắc lại nhiễm khuẩn.

Những kháng sinh phụ thuộc thời gian này diệt khuẩn theo cơ chế ức chế tổng hợp thành tế bào của vi khuẩn và gắn vào protein gắn penicillin. Nhìn chung, các β-lactam có hoạt phổ rộng trên cả vi khuẩn gram âm và gram dương, bao gồm cả những chủng thường gặp trong CAP, nhưng nhóm này lại không có hoặc ít tác dụng kéo dài. Các kháng sinh thuộc nhóm này đạt hiệu quả điều trị cao nhất khi đạt nồng độ khoảng trên 4 lần MIC. Nồng độ cao hơn giá trị này sẽ không làm tăng khả năng diệt khuẩn. Vì vậy, T>MIC là chỉ số tối ưu để đánh giá hiệu quả điều trị của nhóm này. Với hầu hết các β-lactam, T>MIC đạt ≥ 40-50% so với khoảng đưa liều được xem là đạt hiệu quả điều trị. Như vậy, về mặt lâm sàng, các β-lactam vẫn là lựa chọn hiệu quả trong điều trị phế cầu (S.pneumoniae) kháng penicillin với MIC ≥ 2 µg/ml.

Carbapenem là một phân nhóm của β-lactam (cefepime, imipenem, meropenem) và có một số điểm khác với các β-lactam khác. Với các kháng sinh này, giá trị T>MIC có thể thấp hơn đối với vi khuẩn gram âm, T>MIC đạt 20% được báo cáo là có tác dụng kìm khuẩn, đạt 40% được báo cáo là có tác dụng diệt khuẩn.

Để đạt T>MIC đạt hiệu quả điều trị có thể tăng liều dùng, rút ngắn khoảng đưa liều, dùng công thức giải phóng thuốc kéo dài hoặc truyền liên tục; những chiến thuật này có thể làm giảm thời gian dùng thuốc. Đặc biệt, truyền liên tục có tác dụng tối ưu hóa thời gian điều trị, giảm thiểu sự dao động nồng độ thuốc trong huyết tương. Truyền liên tục tạo ra hiệu quả tương đương với dùng liều ngắt quãng đồng thời có thể giảm được hiện tượng kháng thuốc. Một phân tích meta gần đây về 9 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh giữa truyền liên tục và dùng ngắt quãng các kháng sinh cùng nhóm (bao gồm β-lactam, aminoglycosid, vancomycin) nhận thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong và độc tính trên thận giữa 2 chiến thuật, đồng thời cũng nhận thấy sự thấp hơn về tỷ lệ thất bại điều trị trong chiến thuật truyền liên tục là không có ý nghĩa (Lancet Infect Dis 2005;5: 581-9). Tuy nhiên, truyền liên tục có thể bị hạn chế bởi độ ổn định của thuốc (ví dụ sự nhạy cảm với ánh sáng, cần phải bảo quản lạnh…), do đó cần phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa đánh giá hiệu quả và tính ứng dụng của chiến thuật này.

Việc ứng dụng chặt chẽ các chỉ số PK/PD đang nhằm mục đích thay đổi cách sử dụng β-lactam trong thực hành lâm sàng. Vào năm 2007, Viện chuẩn thức xét nghiệm lâm sàng (CLSI) đã ban hành các giá trị ngưỡng (breakpoint) mới cho một vài kháng sinh β-lactam đường uống với S.pneumoniae (bảng 2). CLSI cũng đưa ra giá trị ngưỡng mới cho penicillin trong viêm phổi do S.pneumoniae gây ra, làm tăng lợi ích của penicillin đối với CAP (bảng 3).

Macrolid. Nhóm kháng sinh macrolid (erythromycin, clarithromycin, azithromycin) được khuyến cáo cho trường hợp CAP không điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Cơ chế hoạt động của macrolid là ức chế tổng hợp protein bằng cách gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosom, có hoạt tính chống lại vi khuẩn gram dương và các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae và Legionella pneumophilla.

Do hiện tượng kháng của S.pneumoniae đang có xu hướng gia tăng nên các phác đồ kinh điển được ưu tiên ứng dụng trong điều trị CAP cho bệnh nhân CAP không có biến chứng, đó là những bệnh nhân không có tình trạng bệnh lý nặng phối hợp hoặc không có yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn kháng macrolid (như nằm viện, đã điều trị trước đó bằng một kháng sinh macrolid, đặc biệt là azithromycin. Thực vậy, MIC của azithromycin và clarithromycin đối với phế cầu có gen erm(B) là ≥ 256 µg/ml. Với những chủng mã hóa bởi gen mef(A), MIC của azithromycin dao động từ 1 đến 32 µg/ml.

Macrolid được xem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian có PAE từ trung bình hoặc dài. Tuy nhiên, chỉ số PK/PD tối ưu để đánh giá hiệu quả điều trị khác nhau giữa các kháng sinh trong họ này là khác nhau. Nhờ có tác dụng kéo dài (tác dụng dưới MIC) nên tỷ số fAUC/MIC được xem là có mối liên quan chặt chẽ nhất với hiệu quả điều trị của macrolid. Với azithromycin, một kháng sinh có thời gian bán thải dài, tỷ số fAUC/MIC cần đạt trên 25. Tương tự, với kháng sinh phụ thuộc thời gian như β-lactam, tối ưu hóa việc sử dụng erythromycin và clarithromycin dựa vào PK/PD có thể đạt được bằng cách kéo dài thời gian tiếp xúc với thuốc.

Dựa vào thông số PK/PD, azithromycin bào chế đơn liều dạng vi cầu hàm lượng 2mg dùng đường uống đã được ứng dụng trong điều trị cho bệnh nhân CAP. Nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy phác đồ sử dụng một lần dạng bào chế này có tác dụng tương đương với phác đồ dùng levofloxacin 500mg/ngày liên tục trong 7 ngày, hoặc điều trị 7 ngày bằng clarythromycin giải phóng kéo dài. Phác đồ với thời gian điều trị ngắn và chỉ dùng một lần dựa vào chỉ số PK/PD này có thể giúp cải thiện việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân, do đó giúp giảm thiểu tình trạng dùng kháng sinh không hợp lý, giảm thiểu thời gian phơi nhiễm với kháng sinh và giúp bảo tồn được các kháng sinh hiện đang sử dụng.

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ

Fluoroquinolon: Fluoroquinolon là một lựa chọn tốt trong điều trị cho bệnh nhân CAP. Đây là những kháng sinh có hoạt phổ rộng tác dụng trên nhiều chủng vi khuẩn hiếu khí gram âm và dương, bao gồm cả những vi khuẩn thường gặp ở bệnh nhân CAP. Fluoroquinolon ức chế topoisomerase, do đó ức chế quá trình sao mã, phiên mã, sửa chữa và tái tổ hợp ADN. Levofloxacin, moxifloxacin và gemifloxacin được khuyến cáo sử dụng cho cả bệnh nhân CAP nội trú và ngoại trú. Ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có thể kết hợp với các kháng sinh khác trong điều trị cho bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực.

Fluoroquinolon là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ có tác dụng hậu kháng sinh kéo dài do đó có thể dùng liều cao 1 hoặc 2 lần trong ngày. Đối với các vi khuẩn gram dương thường gặp phổ biến trên bệnh nhân CAP như S. pneumoniae, tỷ số fAUC/MIC ít nhất bằng 33.7 được xem là đạt khả năng diệt khuẩn tốt nhất và mang lại hiệu quả cao. Với vi khuẩn gram âm, tỷ số fAUC/MIC cần đạt cao hơn, cụ thể là 125. Tỷ số Cmax/MIC được khuyến cáo là phải lớn hơn 10.

Ambrose và cộng sự đã nghiên cứu tỷ số fAUC/MIC đối với levofloxacin và gatifloxacin trên bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp (RTI) ở cộng đồng do S.pneumoniae gây ra. Phân tích đơn biến và đa biến cho thấy tỷ số fAUC/MIC thấp hơn 33.7 cho tỷ lệ đáp ứng vi sinh kém hơn so với trường hợp cao hơn 33.7 (tương ứng là 64% và 100%). Bảng 4 là tỷ lệ đáp ứng vi sinh và đáp ứng lâm sàng khi fAUC/MIC dao động từ 21 đến hơn 350. Tỷ lệ đáp ứng đạt tối đa tại giá trị 40. Vượt qua ngưỡng này hiện tượng đáp ứng không được cải thiện hơn nữa.

Chú thích: fAUC/MIC là diện tích dưới đường cong nồng độ tự do của thuốc trong máu theo thời gian.

Tỷ số Cmax/MIC đối với fluoroquinolon đã được Prestone và cộng sự nghiên cứu thông qua đánh giá levofloxacin trên 134 bệnh nhân nhiễm khuẩn đường hô hấp (RTI), nhiễm khuẩn da và đường tiết niệu. Phân tích hồi qui logistic cho thấy, tỷ số Cmax/MIC có thể dự đoán đáp ứng lâm sàng và khả năng diệt khuẩn (p<0.01). Hai kết quả này đạt được khi tỷ số Cmax/MIC > 12.2. Trong thực tế, tỷ lệ thành công về mặt vi sinh học đạt 100% trên những bệnh nhân có tỷ số này trên 12.2 và 80.8% trên những bệnh nhân có tỷ số này dưới 12.2.

Mặc dù Cmax/MIC và AUC/MIC đều có tác dụng đánh giá hiệu quả nhưng có một vài quan điểm khác nhau về việc dùng chỉ số nào tốt hơn. Các chỉ số này đôi khi cộng tuyến với nhau đến mức không thể tách rời được. Khi cân nhắc nguyên nhân dẫn đến giảm khả năng phơi nhiễm với thuốc (béo phì, dùng thiếu liều), một số chủng có MIC cao như S. pneumoniae với levofloxacin và P. aeruginosa với tất cả các fluoroquinolon, cần chú ý đến cả hai yếu tố là nồng độ thuốc trong huyết tương và thời gian điều trị, và lúc này, tỷ số fAUC/MIC là phù hợp hơn để dự đoán hiệu quả điều trị.

Ứng dụng PK/PD để lựa chọn sử dụng levofloxacin liều cao (750 mg) trong thời gian ngắn (5 ngày) trong điều trị cho bệnh nhân CAP đã được Cục Quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA) phê chuẩn. Dựa vào nguyên tắc PK/PD, dùng kháng sinh liều cao sẽ làm tăng nồng độ và khai thác được những thuộc tính vốn có của thuốc. Trong một thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên dùng levofloxacin liều cao trong thời gian ngắn (750 mg trong 5 ngày) so với điều trị chuẩn (500 mg/ngày dùng trong 10 ngày), kết quả cho thấy cả hai phương pháp cho kết quả tương đương về tỷ lệ thành công trên lâm sàng (92.4% so với 91.1%) và tỷ lệ diệt khuẩn (93.2% so với 92.4%). Điều đáng chú ý là tỷ lệ thành công trên lâm sàng và vi sinh tương đương nhau trên tất cả các chủng vi khuẩn phân lập. Tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn cũng tương đương nhau (tỷ lệ bệnh nhân gặp ≥ 1 tác dụng không mong muốn là 57.8% ở nhóm dùng liều 750 mg so với 59.6% ở nhóm dùng liều 500 mg). Đối với các fluoroquinolon có sự phơi nhiễm với thuốc thấp hơn nhưng giá trị MIC tương ứng cũng thấp hơn thì việc chỉnh liều là không cần thiết vì chỉ số fAUC/MIC được tối ưu hóa không đề cập đến liều, và cũng do hoạt tính cao hơn trên S. pneumoniae. Với những vi khuẩn gây bệnh như P. aeruginosa, các chiến thuật tối ưu thông số PK/PD bao gồm việc sử dụng levofloxacin đường uống 400 mg/8h và 750 mg/12h cho bệnh nhân có vi khuẩn phân lập với MIC cao hơn (như P. aeruginosa) hoặc nhiễm khuẩn tại các vị trí thuốc khó xâm nhập (như viêm phổi-màng phổi, viêm xương). Những chiến thuật này đã giảm thiểu sự phơi nhiễm với kháng sinh cho bệnh nhân, vì vậy giảm nguy cơ xuất hiện đề kháng.

Aminoglycosid: Nhóm aminoglycosid (gentamycin, tobramycin, amikacin) đã được Ủy ban hỗn hợp khuyến cáo cho bệnh nhân CAP có nhiễm hoặc nghi ngờ nhiễm trực khuẩn mủ xanh. Đây là những kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, có tác dụng trên nhiều vi khuẩn gram âm và gram dương theo cơ chế ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn. Chỉ số PK/PD tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC. Khi Cpeak/MIC có giá trị từ 10 đến 12 thì được xem là đạt hiệu quả điều trị. Nồng độ thuốc lớn hơn ngưỡng này không làm tăng hiệu quả.

Mặc dù aminoglycosid được sử dụng rất rộng rãi trong những năm 1970 và 1980, nhưng do nguy cơ độc tính trên tai và thận nên niềm tin vào nhóm thuốc này đã giảm dần. Tuy nhiên, trước sự gia tăng của tình trạng đa kháng thuốc (multi drug resistant, MDR) của các tác nhân gây bệnh như P. Aeruginosa và Acinetobacter, aminoglycosid vẫn tiếp tục được sử dụng trên lâm sàng. Các amynoglycosid cùng với polymycin dường như là những lựa chọn duy nhất để chống lại các chủng đa kháng thuốc.

Độc tính trên thận của aminoglycosid liên quan đến tần suất dùng thuốc, tỷ lệ xuất hiện độc tính với chế độ dùng 1 lần trong ngày cho tỷ lệ gặp độc tính thấp hơn so với chế độ dùng thuốc 2 lần trong ngày. Tuy nhiên, thậm chí cả khi sử dụng chế độ liều 1 lần trong ngày nhưng nếu thời gian điều trị kéo dài thì nguy cơ độc tính trên thận vẫn tăng lên. Dù sao, sử dụng với chiến thuật dùng liều hợp lý, điều trị trong thời gian ngắn sẽ làm cho các kháng sinh này trở nên an toàn, làm cho các nguyên lý của PK/PD trở nên hữu ích hơn trong điều trị.

Bartal và đồng nghiệp đã so sánh việc hiệu chỉnh liều với việc dùng liều cố đinh 1 lần trong ngày của gentamycin và amikacin trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn gram âm. Các bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào trong nhóm hiệu chỉnh liều theo kết quả nồng độ thuốc trong máu sử dụng liều cao hơn so với nhóm bệnh nhân dùng liều cố định, nhưng tỷ lệ độc tính trên thận lại thấp hơn rất có ý nghĩa (5% so với 21%, p = 0.03). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong vòng 28 ngày điều trị (27% so với 22%, p = 0.3) giữa hai nhóm. Kết quả này chỉ ra rằng, cá thể hóa liều dùng dựa vào nồng độ thuốc trong máu của từng bệnh nhân có thể cải thiện được nâng cao được hiệu quả điều trị cho người bệnh.

Ứng dụng cũng như hiệu chỉnh liều theo PK/PD vào thực hành lâm sàng

Vấn đề ứng dụng chiến thuật hiệu chỉnh liều kháng sinh dựa vào nguyên tắc PK/PD một cách rộng rãi trên lâm sàng vẫn đang là một thách thức lớn. Khuyến cáo của ISDA cho rằng chiến thuật PK/PD nên kết hợp chặt chẽ với chương trình quản lý toàn diện kháng sinh (antimicrobial stewardship program). Quy trình thực hiện chiến thuật PK/PD bao gồm các bước theo thứ tự sau: 1) lấy mẫu bệnh phẩm (mẫu máu, đờm…) của bệnh nhân trước khi sử dụng liệu pháp kinh nghiệm, 2) dùng liệu pháp kinh nghiệm, 3) phân lập vi khuẩn và xác định MIC, 4) hiệu chỉnh liều dùng theo thông số PK/PD. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế nhưng các báo cáo ban đầu cho thấy rằng, ứng dụng chiến thuật PK/PD đã rút ngắn thời gian nằm viện, giảm nguy cơ thất bại điều trị và giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân.

Để sử dụng chiến thuật PK/PD thành công cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ, dược sĩ và y tá. Sự phối hợp này sẽ thuận tiện hơn trong chương trình quản lý toàn diện kháng sinh thông qua công tác kiểm tra và phản hồi. Theo chiến lược này, liệu pháp kinh nghiệm ban đầu sẽ được dược sĩ hoặc bác sĩ chuyên khoa nhiễm trùng ghi nhận lại với từng bệnh nhân và sau đó theo dõi thường xuyên với lịch trình theo dõi tùy vào nguồn nhân lực của bệnh viện. Kinh nghiệm của cá nhân tác giả báo cáo cho thấy không giống những thành kiến trước đây của chúng ta về chương trình quản lý toàn kháng sinh thường đi đến kết luận rằng tất cả các bệnh nhân đều đã dùng quá nhiều kháng sinh, khoảng 50% khuyến cáo của chúng tôi đã hướng đến tăng liều kháng sinh. Tăng thời gian duy trì nồng độ trên MIC (T>MIC) là một mục tiêu quan trọng trong sử dụng kháng sinh. Để đạt được mục tiêu này, doripenem được khuyến cáo sử dụng liều thấp 200 mg, 3 lần / ngày nhưng được truyền tĩnh mạch kéo dài (trong 3, 4, hoặc 5 giờ). Tương tự việc ngắt quãng, kéo dài thời gian truyền thuốc trong 3 giờ cũng tỏ ra là phù hợp với meropenem. Phương pháp này vừa khắc phục được đặc tính không bền của các kháng sinh họ carbapenem, trong khi vẫn tăng được T>MIC. Như vậy, chiến thuật PK/PD có thể cá thể hóa điều trị cho bệnh nhân và tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh.

KẾT LUẬN

Đề kháng kháng sinh là một vấn đề nghiêm trọng với sức khỏe cộng đồng. Trong tình hình hiện nay, sự ra đời của các kháng sinh mới với cơ chế diệt khuẩn mới đang hạn chế dần, việc tìm ra chiến thuật để kiểm soát và bảo tồn tính năng của các kháng sinh đang có là thực sự cần thiết. Tối ưu hóa liều dùng và thời gian điều trị theo nguyên tắc PK/PD là một trong những chiến thuật dùng thuốc cá thể hóa trên từng người bệnh theo từng tác nhân gây bệnh cụ thể. Chiến thuật PK/PD chỉnh liều căn cứ vào thông tin toàn diện về cả chức năng thận, tác nhân gây bệnh, tình hình kháng khuẩn tại địa phương nên có tác dụng hạn chế tối đa vấn đề lạm dụng kháng sinh, giảm phơi nhiễm với thuốc một cách không cần thiết, do đó giảm thiểu hiện tượng kháng kháng sinh, giúp cho việc sử dụng kháng sinh an toàn và hiệu quả hơn.