KHÁNG TIỂU CẦU VÀ CÁC NGUYÊN NHÂN GÂY KHÁNG TIỂU CẦU

I. GIỚI THIỆU

Tiểu cầu đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì hoạt động đông máu bình thường. Do đó, đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp (giảm tiểu cầu) hoặc chức năng tiểu cầu bị suy giảm, truyền tiểu cầu có thể có giá trị đáng kể trong việc ngăn ngừa và điều trị xuất huyết.

Kháng tiểu cầu được định nghĩa là số lượng tiểu cầu đáp ứng ít hơn đáng kể so với dự kiến sau hai hoặc nhiều lần truyền tiểu cầu.

Mặc dù nhiều bệnh nhân có sự gia tăng thích hợp về số lượng tiểu cầu khi truyền tiểu cầu, nhưng có khoảng 28 đến 44% truyền tiểu cầu không tạo ra đáp ứng thỏa đáng.

Ở bệnh nhân huyết học/ung thư, các báo cáo đã công bố tỷ lệ kháng tiểu cầu từ 15 đến 25% khi sử dụng các sản phẩm máu giảm bạch cầu và thậm chí tỷ lệ cao hơn nếu không lọc bớt bạch cầu. Đáp ứng kém với truyền tiểu cầu dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh và tử vong, cũng như thời gian nằm viện lâu hơn và chi phí điều trị nội trú cao hơn. [1]

II. NGUYÊN NHÂN

Nhìn chung, kháng tiểu cầu xảy ra ở khoảng 20-70% bệnh nhân được truyền máu nhiều lần. Các yếu tố không miễn dịch chiếm 2/3 số nguyên nhân, còn lại 1/3 là các nguyên nhân dị miễn dịch, thường kết hợp với các nguyên nhân không miễn dịch.[4]

Ngoài ra, một số tài liệu còn cho thấy các yếu tố nguy cơ để phát triển kháng thể tiểu cầu bao gồm sự hiện diện của hơn 1 triệu bạch cầu người cho trong các sản phẩm tế bào máu truyền (tiểu cầu, hồng cầu), tiểu cầu không phù hợp ABO, sự hiện diện của hệ thống miễn dịch nguyên vẹn (tức là không có liệu pháp ức chế tế bào hoặc ức chế miễn dịch), giới tính nữ (khoảng 75% trường hợp) và tiền sử truyền nhiều lần (>20). [4]

Hình 2. Các nguyên nhân kháng tiểu cầu [3]

III. CÁC NGUYÊN NHÂN KHÔNG DO MIỄN DỊCH

A. Các tình trạng lâm sàng

1. Nhiễm khuẩn huyết — Nhiễm trùng huyết và những tác động của nó đến giảm tiểu cầu là nguyên nhân chính của sự kháng tiểu cầu. Tuy nhiên, các cơ chế vẫn chưa rõ. Một số giả thuyết đã tập trung vào tiêu thụ miễn dịch và không miễn dịch, cô lập, cũng như giảm sản xuất tiểu cầu.[1] Một số ít nguyên nhân gây kháng tiểu cầu trong nhiễm khuẩn:[3] a. Thực bào phổ biến ở tuỷ xương bệnh nhân nhiễm khuẩn có thể gây giảm tiểu cầu.

b. Tiểu cầu có thể bị cô lập ở các lớp nội mạc hoạt hoá, đóng vai trò quan trọng trong tình trạng đáp ứng với nhiễm khuẩn.

2. Sốt - Trong số các nguyên nhân thường xuyên nhất của sự kháng tiểu cầu, sốt dường như không phải là nguyên nhân độc lập, phản ánh tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn, có liên quan mật thiết đến sự rút ngắn đời sống tiểu cầu. [1] Trong các trường hợp bệnh ác tính, tam giác: sốt, nhiễm khuẩn và thuốc là nguyên nhân phổ biến gây kháng tiểu cầu. [3]

3. Đông máu nội mạch lan toả - DIC dẫn đến tăng tỷ lệ tiêu thụ tiểu cầu và kháng với truyền tiểu cầu, đặc biệt trong trường hợp bệnh bạch cầu cấp tiền tuỷ bào, DIC có thể dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết gây tử vong. [1] Đông máu tiêu thụ kích hoạt và bất động tiểu cầu dẫn đến đáp ứng kém sau truyền tiểu cầu. [3]

4. Xuất huyết – Xuất huyết bên trong hay bên ngoài dai dẳng sau khi truyền tiểu cầu có thể được coi là một chỉ số tiềm năng của kháng tiểu cầu. [3] Tuy thường được liệt kê là nguyên nhân gây kháng tiểu cầu, nhưng nhiều khả năng chảy máu, cũng như tỷ lệ sống chung của bệnh nhân thấp, là hậu quả chứ không phải là nguyên nhân của giảm tỷ lệ sống tiểu cầu. [1]

5. Lách to - là một nguyên nhân của đáp ứng kém đối với truyền tiểu cầu. Trong điều kiện bình thường, khoảng 1/3 tiểu cầu của một cá thể được cô lập trong lách nơi chúng ở trạng thái cân bằng với số tiểu cầu trong tuần hoàn. Trong trường hợp lách cực to, sự bắt giữ tiểu cầu ở lách có thể tăng lên 90 phần trăm. Kết quả là, khi thực hiện truyền tiểu cầu cho bệnh nhân có lách lớn, có thể dự đoán rằng một phần lớn tiểu cầu truyền sẽ bị cô lập trong lá lách, dẫn đến đáp ứng tiểu cầu sau truyền kém. [1]

Hình 3. Sự liên quan của kích thước lách với số lượng tiểu cầu [1]

Hình cho thấy sự hồi phục sau 2 giờ trong tuần hoàn chung của tiểu cầu gắn phóng xạ được truyền cho bệnh nhân đã cắt lách (đỏ), bình thường (xanh lá), và lách to (cam). Phần lớn bệnh nhân lách to là lách to sung huyết thứ phát do xơ gan với tăng áp chủ.

1. Thuốc - Mặc dù một số cơ chế cho dạng kháng thể được sinh ra do thuốc đã được mô tả, hầu hết các kháng thể tiểu cầu phụ thuộc vào thuốc có liên quan lâm sàng được cho là kết quả khi một loại thuốc tương tác với glycoprotein màng tiểu cầu. Các loại thuốc thường có liên quan được liệt kê trong Bảng 2. Kháng thể do thuốc gây ra có thể gây ra sự khởi phát nhanh chóng của giảm tiểu cầu, thường cải thiện trong vòng 3 đến 4 ngày sau khi ngừng thuốc. Ngoài ra còn có các kháng thể không phụ thuộc vào thuốc, không yêu cầu sự hiện diện liên tục của thuốc để xảy ra phản ứng. [3]

Bảng 2: Các thuốc gây giảm tiểu cầu [3]

2. Ghép tế bào gốc tạo máu - Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT), cả dị ghép và tự ghép, có liên quan đến kém đáp ứng đối với truyền tiểu cầu. Điều này đơn giản là do hình thành dị miễn dịch khi người bệnh được truyền nhiều tiểu cầu khi ghép. [1]

Các nghiên cứu đã ghi nhận giảm tiểu cầu liên quan đến bệnh gan sau HSCT (ví dụ, từ hội chứng tắc nghẽn hình sin gan, còn được gọi là bệnh tắc tĩnh mạch [VOD] của gan). Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ kháng tiểu cầu giữa bệnh nhân HCT có và không có hội chứng trên (tương ứng 56% và 60%).[1] Bệnh mảnh ghép chống kí chủ (GvHD) là yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân HSCT, tỉ lệ dị kháng thể với tiểu cầu tăng ở bệnh nhân GvHD cấp hay mãn. [3]

B. Các tình trạng của tiểu cầu [3]

1. Số lượng tiểu cầu/chất lượng tiểu cầu

Một số bệnh nhân cần nhiều tiểu cầu hơn để đạt được mức độ gia tăng đầy đủ, và do đó, cần điều chỉnh theo thể tích máu của bệnh nhân. Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng xấu đến chất lượng của tiểu cầu trong quá trình bảo quản bao gồm nhiệt độ bảo quản không chính xác, chế độ lắc không đúng cách và pH (dưới 6.2). [3]

2. Tuổi tiểu cầu

Ưu điểm của tiểu cầu tươi hơn (<48–72 h) trong việc cải thiện đáp ứng truyền tiểu cầu ở những bệnh nhân bị kháng tiểu cầu không miễn dịch đã được quy cho việc hoạt hoá tiểu cầu trong quá trình bảo quản. Trong nghiên cứu TRAP cho thấy tiểu cầu được lưu trữ ≤ 48 giờ có liên quan đến gia tăng số lượng tiểu cầu cao hơn đáng kể và khoảng thời gian giữa các lần truyền máu dài hơn. [3]

3. Giảm bạch cầu

Tỷ lệ kháng tiểu cầu đã giảm khi sử dụng các thành phần máu giảm bạch cầu. Truyền tiểu cầu giảm bạch cầu gây giảm đáng kể tỷ lệ dị miễn dịch khi so với không giảm bạch cầu, được ghi nhận bởi nghiên cứu TRAP (7% -8% so với 16%). Giảm bạch cầu dường như không ảnh hưởng đến tỉ lệ dị miễn dịch đối với các kháng nguyên đặc hiệu tiểu cầu. [3]

4. Tương thích ABO

Rất phổ biến và chấp nhận được để truyền tiểu cầu không xác định ABO cho bệnh nhân, đặc biệt là khi tiểu cầu giống hệt ABO không có sẵn. Gia tăng tiểu cầu sau khi truyền tiểu cầu không xác định ABO cho thấy phản ứng yếu so với truyền tiểu cầu giống hệt ABO với sự phục hồi giảm nhưng thời gian sống sót đầy đủ. [3]

Hàm lượng bạch cầu của đơn vị tiểu cầu và nhóm máu ABO là các yếu tố liên quan đến đơn vị tiểu cầu. Tuy nhiên, cả hai điều này có thể ảnh hưởng đến đáp ứng tiểu cầu thông qua cơ chế miễn dịch và do đó cũng có thể được coi là một nguyên nhân miễn dịch của kháng tiểu cầu. [3]

IV. CÁC NGUYÊN NHÂN DỊ MIỄN DỊCH

Trong số các nguyên nhân khác nhau của kháng tiểu cầu, dị miễn dịch là một trong những nguyên nhân có khả năng phòng ngừa và kiểm soát.[1]

Tiểu cầu hiển thị các phân tử HLA lớp I, glycoprotein đặc hiệu tiểu cầu và ABO biểu hiện thấp trên màng bề mặt của chúng. Các kháng thể này có thể liên kết với kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu được truyền vào và loại bỏ chúng khỏi tuần hoàn của bệnh nhân. [3]

Khoảng 20-85% bệnh nhân được truyền nhiều lần trở nên miễn dịch với kháng nguyên tiểu cầu (ví dụ: HLA, HPA) và 30% bệnh nhân được dị miễn dịch phát triển thành kháng tiểu cầu.[4] Kháng thể HLA lớp I có liên quan đến hầu hết các trường hợp dị miễn dịch, trong khi kháng nguyên đặc hiệu tiểu cầu (HPA) có thể liên quan đến 10-20% trường hợp. Sự kết hợp của cả hai loại kháng thể được nhìn thấy trong khoảng 5% trường hợp. Nếu bệnh nhân được truyền hơn 20 lần, họ sẽ trở nên nhạy cảm với tỷ lệ ngày càng tăng. Ví dụ, sau 50 lần truyền máu, hầu hết bệnh nhân (lên tới 70%) có kháng thể HLA. Ngoài ra, bệnh nhân có dị kháng thể RBC có nhiều khả năng có kháng thể HLA. [3]

1. Hệ thống kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA)

Hệ thống HLA bao gồm các protein bề mặt tế bào đa hình cao chịu trách nhiệm phân biệt bản thể với không bản thể trong đáp ứng miễn dịch. Các phân tử HLA lớp I có mặt trên tiểu cầu và hầu hết các tế bào có nhân trong cơ thể, trong khi các phân tử lớp II chủ yếu bị giới hạn ở các tế bào liên quan đến trình diện kháng nguyên. [3]

Lớp I bao gồm ba loci: HLA-A, HLA-B và HLA-C; tuy nhiên, tiểu cầu chủ yếu thể hiện các alen HLA-A và HLA-B, và các kháng thể chống lại HLA-C không phải là một nguyên nhân đáng kể của kháng tiểu cầu miễn dịch. [3]

Dị miễn dịch HLA là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra kháng tiểu cầu. Đáp ứng miễn dịch với các kháng nguyên không phải HLA, có mặt trên bề mặt tiểu cầu (quan trọng nhất là kháng nguyên hoặc HPAs đặc hiệu tiểu cầu) ít phổ biến hơn. Bệnh nhân không nhạy cảm trước đây có thể hình thành kháng thể tiểu cầu khoảng 3-4 tuần sau khi truyền. Tuy nhiên, bệnh nhân trước đây được gây miễn dịch bằng cách truyền máu, mang thai hoặc ghép tạng có thể phát triển kháng thể tiểu cầu sớm nhất là 4 ngày sau khi truyền. Đại thực bào trong gan, lá lách và các mô khác của hệ thống thực bào đơn nhân thực bào và tiêu diệt tiểu cầu được phủ kháng thể. [4]

Kháng nguyên HLA có khả năng sinh miễn dịch cao: Nguy cơ dị miễn dịch là 11% với 1 lần mang thai, 32% với ≥4 lần mang thai, và 23% đối với bệnh nhân truyền máu nhiều lần. [3]

Các nghiên cứu cũng cho thấy các tế bào bạch cầu còn sót lại được tìm thấy trong các thành phần tế bào máu gây ra dị miễn dịch HLA. Trước khi sử dụng rộng rãi các chế phẩm giảm bạch cầu, kháng tiểu cầu xuất hiện ở 30% đến 70% bệnh nhân suy tủy xương; tuy nhiên, một nghiên cứu của Canada cho thấy việc giảm bạch cầu làm giảm dị miễn dịch HLA từ 19% xuống 7% và kháng tiểu cầu dị miễn dịch từ 14% đến 4% cho bệnh nhân trải qua hóa trị liệu cấp tính. [2]

Nguy cơ hình thành kháng thể HLA có thể tăng lên ở những bệnh nhân trải qua HSCT khi người cho là mẹ của bệnh nhân. Điều này đã được chứng minh với hai bệnh nhân nhận HCT đồng nhất từ mẹ của họ; cả hai cặp người nhận người cho đều không phù hợp một kháng nguyên HLA và cả hai người nhận đều bị kháng tiểu cầu sau HSCT do kháng thể HLA có nguồn gốc từ tế bào của người cho. Mỗi người cho có lẽ đã có dị miễn dịch trong khi mang thai chống lại kháng nguyên HLA của thai nhi được thừa hưởng từ người cha. [1]

2. Hệ thống kháng nguyên tiểu cầu (HPA) của người

Nếu như kháng tiểu cầu dị miễn dịch hầu như luôn luôn là do sản xuất kháng thể kháng kháng nguyên HLA Class I trên bề mặt tiểu cầu, kháng thể kháng nguyên đặc hiệu tiểu cầu (HPA) cũng được mô tả là nguyên nhân gây kháng tiểu cầu. [1]

Có 35 kháng nguyên tiểu cầu ở người (HPAs) được biết đến. Hệ thống HPA có ít biến đổi kháng nguyên hơn khi so sánh với hệ thống HLA, đó có thể là lý do tại sao ít kháng thể chống lại HPA có liên quan đến kháng tiểu cầu dị miễn dịch. Dị miễn dịch đối với kháng nguyên HPA đã được báo cáo ở 2% đến 8% bệnh nhân giảm tiểu cầu được truyền nhiều lần, và kháng tiểu cầu do kháng thể kháng HPA hiếm thấy. Kháng thể đối với HPA thường được tìm thấy kết hợp với kháng thể HLA. [3]

3. Không tương thích ABO

Nếu bệnh nhân có chuẩn độ kháng thể anti-A hoặc anti-B cao, thì có thể xảy ra sự giải phóng mặt bằng đáng kể tiểu cầu của người cho mang kháng nguyên ABO. Vấn đề này có thể tránh được bằng truyền tiểu cầu giống hệt ABO, bởi vì các đơn vị này thường gây ra sự gia tăng tiểu cầu tốt hơn so với các đơn vị không xác định ABO. [3]

4. Kháng nguyên hồng cầu - Thật thú vị, một số nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân đã có kháng thể hồng cầu (RBC) dường như cũng có kháng thể HLA. Trong một báo cáo, 53 bệnh nhân phẫu thuật có dị kháng thể RBC đã được so sánh với một nhóm kiểm soát gồm 69 bệnh nhân tương tự có tiền sử truyền máu trước đó nhưng chưa phát triển kháng thể RBC. Kháng thể HLA được tìm thấy nhiều hơn đáng kể trong nhóm bệnh nhân đã có kháng thể RBC (23 so với 10%). Đây có thể là sự phản ánh mức độ sinh miễn dịch ở những bệnh nhân này. Nói cách khác, bệnh nhân có kháng thể RBC có lẽ có khả năng miễn dịch cao hơn và có nhiều khả năng trở thành dị miễn dịch với HLA từ đó gây ra tình trạng kháng tiểu cầu. [1]

5. Các nguyên nhân khác

Các nguyên nhân miễn dịch khác bao gồm tự kháng thể tiểu cầu (ví dụ: kháng tiểu cầu liên quan đến tự kháng thể với glycoprotein tiểu cầu) và kháng thể tiểu cầu liên quan đến thuốc. [3]

Tài liệu tham khảo:

1. https://www.uptodate.com/contents/refractoriness-to-platelet-transfusion-therapy

2. Claudia S. Cohn; Platelet transfusion refractoriness: how do I diagnose and manage?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020 (1): 527–532. doi: https://doi.org/10.1182/hematology.2020000137

3. Rajadhyaksha BS, Desai DP, Navkudkar AA. Platelet refractoriness. Glob J Transfus Med 2019;4:140-7.

4. https://emedicine.medscape.com/article/134958-overview