Kỹ Thuật Chụp PET/CT Trong Ung Thư

Video

Xem thêm tin

Thiếu tướng GS.TS Lê Hữu Song - Viện trưởng Viện NCKHYDLS 108 chúc mừng ngày Nhà giáo Việt Nam 20/11

20/11/2024 Chiều ngày 19/11, Viện NCKHYDLS 108, Bệnh viện TWQĐ 108 tổ chức Lễ Kỷ niệm 42 năm ngày Nhà giáo Việt Nam. Thay mặt Thường vụ, Đảng uỷ, lãnh đạo Viện NCKHYDLS 108, Thiếu tướng GS.TS Lê Hữu Song - Viện trưởng Viện NCKHYDLS 108, Giám đốc Bệnh viện đã phát biểu chúc mừng, tri ân quý Thầy cô; đề ra các mục tiêu cụ thể cho đội ngũ giảng viên và phương hướng hoạt động năm 2025. Trân trọng kính mời quý vị xem video phát biểu chúc mừng ngày Nhà giáo Việt Nam 20/11 của Thiếu tướng GS.TS Lê Hữu Song dưới đây: Chi tiết

Bệnh đái tháo đường có xu hướng trẻ

14/11/2024 Chi tiết

Phẫu thuật thay khớp nhân đạo tại Bệnh viện TWQĐ 108

11/11/2024 Chi tiết

Hội nghị tổng kết công tác thi đua, khen thưởng và phong trào thi đua quyết thắng năm 2024

30/10/2024 Chi tiết Trang chủ | Khoa Y học Hạt nhân (A20) | Thông tin y học (A20) Kỹ thuật chụp PET/CT trong ung thư 11:52 PM 13/04/2015      Kể từ khi ra đời cho đến hiện nay, các ứng dụng của phương pháp chụp cắt lớp positron (Positron Emission Tomograpgy – PET) đã trải qua lịch sử phát triển trên 30 năm. Từ giữa những năm 1970, PET bắt đầu được sử dụng nghiên cứu trong các bệnh thần kinh và tim mạch. Hơn một thập kỷ sau, các nhà nghiên cứu nhận thấy PET còn là một công cụ chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư.   Khác với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu như chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography – CT) hay cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI), PET ghi lại hình ảnh định tính và định lượng quá trình sinh - bệnh lý và chuyển hóa của các bệnh lý thông qua dược chất phóng xạ (DCPX) được đánh dấu. Về nguyên lý, bất cứ đồng vị phóng xạ (ĐVPX) nào có khả năng phát positron đều có thể dùng làm chất đánh dấu trong chụp hình PET. Sự kết hợp giữa PET và CT trong cùng một hệ thống PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển hóa của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CT.  Nhờ các tiến bộ không ngừng về công nghệ sản sinh ra các thế hệ PET/CT mới, sự phát triển liên tục các DCPX được sử dụng trong nghiên cứu và lâm sàng đã ngày càng góp phần khẳng định vai trò quan trọng của phương pháp này trong y học hiện đại.

1. Chỉ định và vai trò của PET, PET/CT trong lâm sàng

      Hiện nay, PET/CT là phương pháp chẩn đoán có giá trị và hiệu quả được ứng dụng phổ biến trong một số bệnh lý ung thư, tim mạch, thần kinh và nhiễm trùng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy PET đã làm thay đổi quyết định điều trị trên 30% ở BN ung thư. Dựa trên các bằng chứng khoa học và hiệu quả kinh tế của PET và PET/CT mang lại, cơ quan bảo hiểm y tế tại Hoa Kỳ (Centers for Medicare Services: CMS) đã phê duyệt PET và PET/CT được sử dụng như một phương pháp chuẩn và chấp nhận chi trả trong một số tình trạng bệnh lý (xem bảng 1).        Mặc dù các chỉ định PET đã được nghiên cứu và chỉ định ban đầu trong một số BN thần kinh và tim mạch, tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng hiện nay trên 90 – 95 % số trường hợp chụp PET, PET/CT là sử dụng trong ung thư và FDG là dược chất phóng xạ duy nhất đã được Cơ quan thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) phê chuẩn trong ung thư. Theo hướng dẫn của Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ năm 2006, FDG PET được chỉ định trong ung thư nhằm phân biệt tổn thương lành tính với ác tính, tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn xa hoặc có hội chứng cận ung thư (paraneoplastic syndrome), đánh giá giai đoạn bệnh, theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán, phân biệt những bất thường sau điều trị là tổn thương ung thư còn lại hay tổ chức hoại tử, xơ hóa, phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn ung thư, lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán, hướng dẫn xạ trị ung thư.       FDG PET không có giá trị như nhau trong các loại ung thư và chụp PET/CT có thể sử dụng rất nhiều DCPX khác ngoài FDG. Nhằm xác định giá trị và lợi ích của PET/CT trên cơ sở y học dựa vào bằng chứng, từ 2006, chương trình ghi nhận PET trong ung thư của Hoa kỳ (National Oncologic PET Registry - NOPR) đã mở rộng các ứng dụng (ngoài các chỉ định được CMS chi trả) dựa trên chỉ định được đăng ký của các bác sỹ trong các tình huống lâm sàng cụ thể ở nhiều loại ung thư khác như u não, ung thư buồng trứng, tử cung, ung thư tụy, tinh hoàn, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tế bào biểu mô gan, đường mật, sarcoma ...       Lợi thế của FDG PET là có thể phát hiện, phân biệt (bằng hình ảnh định tính và định lượng) các tổn thương ác tính với đặc điểm tăng chuyển hóa và tích tụ FDG trong tế bào với các quá trình bệnh lý lành tính thường không bắt giữ hoặc bắt giữ FDG thấp. Cũng dựa vào cơ chế tương tự, PET có thể phân biệt tổ chức hoại tử, xơ hóa sau điều trị với khối u ác tính còn tồn dư với tổn thương tái phát. Đây chính là hạn chế của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cấu trúc, giải phẫu thông thường như CT và MRI. PET còn được sử dụng trong theo dõi kết quả điều trị hóa chất và/hoặc xạ trị một số ung thư. Thông thường khi đọc kết quả CT, các hạch nhỏ dưới 1 cm được coi là bình thường và hạch lớn hơn 1 cm được cho là hạch di căn. Tuy nhiên, các di căn sớm có thể đã xuất hiện ở các hạch dưới 1 cm và những hạch kích thước trên 1 cm co thể do tổn thương viêm. Chính vì vậy, trong nhiều loại ung thư, CT có độ đặc hiệu chẩn đoán khá thấp trong xác định giai đoạn bệnh. Dựa vào hình ảnh PET, độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán giai đoạn ung thư trước hoặc sau điều trị được cải thiện rõ rệt so với sử dụng CT đơn thuần. Dựa trên các chỉ định được CMS chấp nhận, nhiều nghiên cứu đã chứng minh PET/CT chính xác hơn từ 10 – 15% so với sử dụng PET riêng rẽ trong xác định giai đoạn ung thư. Tăng độ chính xác gắn liền với sự thuận tiện và mức độ tin tưởng của bác sỹ khi các thông tin về chuyển hóa được kết hợp với biến đổi cấu trúc, khu trú tổn thương trên hình ảnh PET/CT. Đối với những ung thư chưa được CMS chấp nhận chi trả, nghiên cứu của Hillner và cs từ chương trình NOPR đã thấy các bác sỹ lâm sàng thay đổi 36,5% ý định điều trị ban đầu đối với BN sau khi chụp PET/CT.

Bảng 1. Các chỉ định của PET, PET/CT được bảo hiểm y tế Hoa kỳ (CMS) chấp nhận

Bệnh lý	Các chỉ định cụ thể
Ung thư
Ung thư vú	Đánh giá và đánh giá lại giai đoạn, theo dõi đáp ứng với điều trị
Ung thư đại – trực tràng	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư thực quản	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư đầu – cổ *	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Các khối mờ phổi đơn độc	Đánh giá đặc điểm các khối mờ chưa xác định rõ trên CT
Bệnh hạch ác tính	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư hắc tố	Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn và đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư tuyến giáp	Đánh giá lại giai đoạn ung thư
Ung thư cổ tử cung	Đánh giá giai đoạn ung thư kết hợp với phương pháp qui ước
Tim mạch
Bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ	Xạ hình tưới máu cơ tim PET sử dụng Rb-82 hoặc 13NH3 amoniac
Đánh giá cơ tim sống còn	Chẩn đoán ban đầu hay khi không xác định được trên SPECT trước khi can thiệp tái tưới máu
Thần kinh
Co giật do động kinh kháng với điều trị nội khoa	Chỉ chấp nhận khi đánh giá trước phẫu thuật
Sa sút trí tuệ	Phân biệt bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ tổn thương vùng trán - thái dương

 

* Không bao gồm các ung thư hệ thần kinh trung ương và ung thư tuyến giáp

      Các tiến bộ trong xạ trị ung thư với sự ra đời với nhiều kỹ thuật mới đòi hỏi xác định chính xác hơn thể tích của tổn thương đích để hạn chế gây ảnh hưởng xạ trị tới tổ chức bình thường xung quanh. Thông thường, CT là sự lựa chọn trong lập kế hoạch xạ trị. Tuy nhiên, người ta đã thấy CT có độ nhạy và đặc hiệu tương đối thấp trong phân định ranh giới tổ chức khối u. Sử dụng PET/CT sẽ góp phần tạo điều kiện thuận lợi hơn so với CT để giải quyết vấn đề này. Một nghiên cứu tổng hợp mới đây đã thấy PET/CT có độ nhạy 92% và đặc hiệu 93% so với 85%, 88% của PET và 64%, 83% của CT trong lập kế hoạch xạ trị. Người ta đã thấy đặc tính sinh học của khối u là yếu tố cơ bản để xác định liều hiệu dụng. Sử dụng hệ thống PET/CT xác định thể tích sinh học khối u đã cho phép điều chỉnh liều xạ trị dựa vào sự phân bố cường độ tín hiệu PET trong thể tích khối u. Kết quả dẫn đến việc đưa liều chiếu xạ hiệu quả và phù hợp hơn tới khối u đồng thời bảo tồn được tổ chức lành xung quanh. Một nghiên cứu tổng hợp về lập kế hoạch xạ trị trong ung thư phổi sử dụng PET/CT đã thấy thể tích khác biệt khoảng 30 – 60 % khi định vị ranh giới khối u xác định bằng PET so với CT.

2. Ứng dụng của PET và PET/CT trong một số bệnh ung thư

 2.1. Ung thư phổi

       FDG PET rất có giá trị trong chẩn đoán khối đơn độc ở phổi và đánh giá giai đoạn, xác định lại giai đoạn sau điều trị với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Nghiên cứu tổng hợp của Gould và cs cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu chẩn đoán là 96% và 77% với các khối đơn độc ở phổi. Fischer và cs cũng thấy FDG PET có độ nhạy và đặc hiệu tương tự (96% và 78%) với giá trị dự báo dương tính 91% và dự báo âm tính 90%. Nguyên nhân dương tính giả bao gồm các bệnh viêm mạn tính, lao phổi, bệnh sarcoidose... Các trường hợp âm tính giả là do kích thước tổn thương quá nhỏ, ung thư biểu mô tiểu phế quản – phế nang (bronchioloaveolar carcinoma), dạng carcinoid do mật độ bắt giữ FDG thấp. Trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, việc phát hiện hạch di căn ở rốn phổi, trung thất và di căn xa có ý nghĩa rất quan trọng trong quyết định điều trị phẫu thuật. Độ nhạy và độ đặc hiệu của FDG PET trong chẩn đoán hạch rốn phổi và trung thất vào khoảng 83% (77 – 87%) và 92% (89 – 95%) so với các tỷ lệ tương ứng của CT là 59 % (50 – 67%) và 78 % (70 – 84%). Nghiên cứu của Facey K và cs đã thấy PET phát hiện 10 – 20% các di căn xa không được phát hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui ước. Viney và cs cũng thấy sử dụng PET đã hạn chế phẫu thuật không cần thiết ở những trường hợp không còn chỉ định (13%) và làm thay đổi đến quá trình điều trị ở 26% BN ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Đối với các BN điều trị hóa chất và xạ trị, PET và PET/CT cũng là phương pháp có giá trị trong lập kế hoạch xạ trị, theo dõi đáp ứng và tái phát. Với ung thư phổi tế bào nhỏ, Brink I, Schumacher và cs nghiên cứu trên 120 BN đã thấy PET và CT xác định giai đoạn phù hợp với CT trong đa số các trường hợp, tuy nhiên, sử dụng PET phát hiện thêm tổn thương, làm tăng giai đoạn (upstaging) ở 10 BN và giảm giai đoạn (downstaging) ở 3 BN. Độ nhạy và đặc hiệu của PET phát hiện di căn xa là 100% và 98% so với CT là 70% và 94%.  

2.2. Bệnh hạch ác tính

      FDGPET có môt số ưu thế trong đánh giá BN Hodgkin và không Hodgkin. FDG PET có độ nhạy cao hơn (94 – 100%) so với CT (77 – 91%). Đặc biệt, PET có thể phát hiện sớm và chính xác các tổn thương ngoài hạch như tổ chức phần mềm, lách, xương, tủy xương ... Một số nghiên cứu cũng thấy độ đặc hiệu của PET cao hơn so với CT. PET có thể phát hiện tổ chức ác tính ở những hạch kích thước nhỏ hơn 1 cm. PET cung cấp các thông tin về tình trạng chuyển hóa - chức năng và có thể định lượng. Đặc điểm này rất quan trọng để phân biệt u hạch độ ác tính thấp, tiến triển chậm với bệnh hạch lympho ác tính cao, đánh giá đáp ứng với điều trị và tiên lượng bệnh. Hơn nữa, chụp hình PET toàn thân có thể đánh giá toàn diện mức độ lan tràn, phân giai đoạn và theo dõi bệnh. PET và CT có giá trị bổ sung cho nhau trong chẩn đoán ban đầu giai đoạn bệnh. PET có độ chính xác cao trong đánh giá lại giai đoạn (restaging) sau điều trị. Đặc biệt, FDG PET có thể tiên lượng sớm khả năng đáp ứng với phác đồ điều trị, đánh giá hoạt tính chuyển hóa của tổn thương còn lại sau điều trị hóa chất và xạ trị. Vì vậy, PET có vai trò quan trọng trong thiết kế các phác đồ điều trị và theo đáp ứng của từng cá thể bệnh nhân.

2.3. Ung thư đầu – cổ

      Lợi ích cơ bản của PET trong ung thư đầu – cổ là phát hiện các hạch khu vực và di căn xa. Nhiều nghiên cứu so sánh trực tiếp FDG PET và CT đã thấy PET có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn CT và khám lâm sàng. PET có độ nhạy tương tự nhưng có độ đặc hiệu cao hơn MRI trong phát hiện hạch khu vực. Đặc biệt, PET có khả năng phát hiện di căn xa hoặc bệnh ác tính thứ 2 hay gặp trong ung thư đầu – cổ. PET và PET/CT cho phép phát hiện 47% khối u nguyên phát với các di căn hạch ở đầu – cổ không rõ nguồn gốc. Đồng thời, PET và PET/CT đã được sử dụng để theo dõi sau điều trị hóa chất và xạ trị với độ chính xác cao hơn so với CT. Dựa vào phương pháp bán định lượng xác định bằng giá trị bắt giữ FDG chuẩn (Standardized Uptake Value - SUV), FDG PET có giá trị theo dõi và tiên lượng bệnh. Nghiên cứu của Wong RG và cs cho thấy FDG PET có độ nhạy 96% trong phát hiện bệnh tái phát, nhóm BN tái phát có SUV trung bình 5,8 ± 3,7 so với SUV ở nhóm không tái phát là 2,0 ± 2,3. Những BN có SUV dưới 2, tỷ lệ sống không tái phát trong 2 năm là 85%, với BN có SUV từ 2 – 6, tỷ lệ này là 45% và khi SUV trên 6, chỉ có 10% BN không tái phát sau 2 năm.

2.4. Ung thư vú

      FDG PET có giá trị trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, phát hiện tái phát, theo dõi và tiên lượng ung thư vú. Nhiều nghiên cứu đã thấy vai trò của PET trong chẩn đoán u vú, tuy nhiên, giá trị của FDG PET còn hạn chế với các ung thư tiểu thùy tuyến vú, ung thư biệt hóa, kích thước nhỏ hơn 1 cm. Độ nhạy của PET từ 57% với kích thước tổn thương dưới 1 cm, tăng lên 91% khi kích thước u trên 1 cm. Sử dụng SUV có ý nghĩa tiên lượng bệnh, các BN có SUV > 3 có tỷ lệ tái phát cao hơn nhóm BN có SUV < 3. PET có độ nhạy và độ đặc hiệu là 93% và 79% trong đánh giá giai đoạn bệnh. Một số nghiên cứu đã thấy PET có độ đặc hiệu 90% trong phân biệt tổn thương ác tính và lành tính ở tuyến vú. Lonneux M và cs so sánh giá trị của PET và CT ở các BN tăng dấu ấn ung thư sau điều trị đã thấy PET phát hiện tái phát ở 94% BN trong khi CT chỉ phát hiện tái phát ở 18% số BN này. 

       Bên cạnh khả năng phát hiện hạch nách, PET có khả năng phát hiện thêm các di căn hạch vú trong. Nhiều số liệu nghiên cứu cũng chứng minh FDG PET có giá trị đánh giá đáp ứng với điều trị hóa chất bổ trợ ở BN ung thư vú. Kim SG và cs đã thấy giảm SUV sau 1 – 2 chu kỳ ở các BN điều trị hóa chất tương ứng với tình trạng đáp ứng được chức minh bằng kết quả giải phẫu bệnh sau phẫu thuật. Dựa vào SUV, các tác giả xác định được các BN đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hay không đáp ứng với phác đồ hóa chất. Vì vậy, PET cho phép xác định những BN nên tiếp tục phác đồ hay nên chuyển phương thức điều trị, tránh được các tác dụng phụ của thuốc và chi phí không cần thiết.

2.5. Ung thư thực quản

      Trong ung thư thực quản, chẩn đoán ung thư ban đầu thường dựa vào nội soi, siêu âm nội soi và CT. PET đóng vai trò bổ sung với các phương pháp khác trong chẩn đoán ban đầu và vai trò chủ yếu của nó là xác định giai đoạn bệnh, đánh giá đáp ứng với điều trị. Trong phát hiện hạch khu vực, siêu âm nội soi có độ chính xác cao nhất, trong khi đó, PET có độ nhạy cao hơn các phương pháp khác trong phát hiện di căn xa. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng chiến lược tối ưu nhất là kết hợp FDG PET và siêu âm nội soi với sinh thiết bằng kim nhỏ đối với BN ung thư thực quản. Theo quan điểm hiện nay, các BN ung thư thực quản ở giai đoạn xâm lấn tại chỗ nên tiến hành điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ trước phẫu thuật. Trong bối cảnh đó, PET có giá trị xác định những BN đáp ứng với điều trị hóa chất khi so sánh kết quả FDG PET trước điều trị và 3 tuần sau khi kết thúc liệu trình hóa chất và xạ trị. Nhiều nghiên cứu đã thấy giảm mật độ bắt giữ FDG tại tổn thương tương ứng với đáp ứng được chứng minh trên kết quả giải phẫu bệnh. Nghiên cứu của Framen và cs đã thấy những BN đáp ứng với điều trị giảm (SUV trên 80%) có thời gian sống thêm 16,3 tháng so với 6,4 tháng ở các BN không đáp ứng với điều trị.  

2.6. Ung thư đại – trực tràng

      FDG PET có độ nhạy cao trong phát hiện di căn xa, đặc biệt là di căn gan và có thể dẫn đến thay đổi chiến thuật điều trị. FDG PET rất có giá trị trong phát hiện và đánh giá bệnh tái phát sau điều trị. Một số nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng PET có độ nhạy, độ đặc hiệu trên 97% và 76% trong phát hiện ung thư đại – trực tràng tái phát và ảnh hưởng rõ rệt đến việc điều trị BN. Với di căn gan, PET có độ nhạy 95% so với độ nhạy của CT là 65% và MRI 76 %. Đồng thời, PET cho phép xác định và khu trú sớm tổn thương tái phát với những biến đổi chuyển hóa ở các BN tăng CEA sau điều trị, trong khi đó, các phương pháp chẩn đoán hình thể, giải phẫu chỉ có thể phát hiện tổn thương sau một vài tháng. FDG PET cũng được sử dụng để đánh giá đáp ứng với điều trị bổ trợ trước phẫu thuật. Nghiên cứu tiến cứu gần đây của Guillem và cs so sánh PET trước và sau 4 – 5 tuần hóa-xạ trị đã thấy BN giảm SUV trên 62,5% có thời gian sống thêm dài hơn và tiên lượng tốt hơn. 

Bảng 2. Khả năng sử dụng FDG PET với các chỉ định cụ thể  trong một số ung thư khác

Loại ung thư	Chẩn đoán ban đầu	Đánh giá giai đoạn	Lập kế hoạch xạ trị	Tiên lượng	Đánh giá đáp ứng điều trị	Đánh giá bệnh tồn dư	Phát hiện tái phát
K biểu mô thận		+
K cổ tử cung		+	+	+
K nội mạc tử cung						+
K buồng trứng		+		+			+
K hắc tố						+
K tiền liệt tuyến		+
Sarcoma	+	+		+	+
U não			+				+
K tuyến giá		+			+		+
U tủy thượng thận	+
U carcinoid	+	+
U vỏ thượng thận	+
U tế bào mầm						+	+

2.7. Các loại ung thư khác

      FDG PET và PET/CT cũng được ứng dụng trong nhiều loại ung thư khác theo những chỉ định thích hợp. Nhiều nghiên cứu cũng đã và đang tiến hành để xác định giá trị và hiệu quả của FDG PET với từng chỉ định với mỗi loại ung thư. Bảng 2 tóm tắt một số chỉ định FDG PET ngoài các loại ung thư đã được đề cập ở trên.

Kỹ thuật viên thực hiện chụp PET/CT trên bệnh nhân Liên hệ: Khoa Y học - Hạt nhân  Điện thoại: 04. 62784155  Chia sẻ

Tin cùng chuyên mục

Tin cùng chuyên mục

Lưu ý tác dụng không mong muốn trên tuyến nước bọt khi điều trị ung thư tuyến giáp bằng I-131

10:28 24/07/2023



PET/CT: Xét nghiệm kỹ thuật cao không xâm lấn cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp

08:45 20/07/2023



Ứng dụng hiệu quả kỹ thuật DXA trong đánh giá thành phần khối cơ thể

09:46 01/07/2021