Một Số Thông Tin Về Thuốc Corticosteroid Trong Chỉ định Hỗ Trợ Trưởng ...

ThS.DS.Nguyễn Hoàng Linh Đan

Khoa Dược

1. Chuyển đổi sang chế độ liều Dexamethasone phosphate 12mg mỗi 24 giờ so với chế độ liều cũ Dexamethasone phosphate 6mg mỗi 12 giờ có phù hợp hay không?

Nghiên cứu trên mô hình động vật (cừu, khỉ): Jobe và các cộng sự ghi nhận các đặc tính của Corticosteroid trong chỉ định hỗ trợ trưởng thành phổi ở trẻ sinh non 1 (Hình 1) như sau:

• Nồng độ Corticosteroid cần đạt được ở máu cuốn rốn để mang lại lợi ích trưởng thành phổi: 1-4ng/mL
• Thai nhi cần tiếp xúc đủ 48 giờ với Corticosteroid để đạt hiệu quả

Hình 1. Nồng độ Corticosteroid ở máu cuốn rốn đo được ở mô hình động vật khi sử dụng Betamethasone phosphate 3mg + Betamethasone acetate 3mg mỗi 24 giờ, Dexamethasone phosphate 3mg mỗi 12 giờ, Betamethasone acetate 3mg mỗi 12 giờ.

Nghiên cứu ASTEROID năm 2019 đã sử dụng liều Dexamethasone 12mg mỗi 24 giờ và cho thấy hiệu quả của chế độ liều này mang lại hiệu quả tương đương với phối hợp Betamethasone acetate + Betamethasone phosphate 12mg mỗi 24 giờ 2. FIGO cũng khuyến cáo rằng đây là chế độ liều phù hợp 3. Tuy nhiên, mô hình dược động học trên gợi ý rằng việc thay đổi từ Dexamethasone phosphate từ 6mg mỗi 12 giờ sang 12mg mỗi 24 giờ sẽ tăng nồng độ đỉnh trong máu, dẫn đến việc thai nhi tiếp xúc với nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết rất nhiều và có thể dẫn đến nhiều tác dụng không mong muốn. Vẫn chưa có nghiên cứu nào so sánh các tác dụng không mong muốn của thuốc giữa 2 chế độ liều này. Lợi ích và nguy cơ của 2 chế độ liều được tóm tắt trong bảng sau:

Lợi ích	Nguy cơ
Giảm số liều cần tiêm bắp: Giảm thời gian và công sức của NVYT Giảm các tai biến liên quan đến tiêm chích. Hạn chế việc bảo quản thuốc dư	Tăng nồng độ đỉnh của thuốc trong máu dẫn đến nguy cơ thai nhi tiếp xúc với nồng độ thuốc cao hơn cần thiết, có thể gia tăng các tác dụng không mong muốn

Bảng 1. So sánh lợi ích và bất lợi khi chuyển từ chế độ liều Dexamethasone phosphate từ 6mg mỗi 12 giờ sang 12mg mỗi 24 giờ.

2. Betamethasone phosphate so với Dexamethasone phosphate với chỉ định trong hỗ trợ trưởng thành phổi có hiệu quả và tính an toàn như thế nào?

Dược động học

Nghiên cứu của Jobe và cộng sự so sánh dược động học và dược lực học của Betamethasone phosphate 6mg (IM & PO) và Dexamethasone phosphate 6mg (IM & PO) ở phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi sinh sản cho thấy 4:

• Thuốc được hấp thu như nhau: đạt nồng độ đỉnh sau 3 giờ qua đường tiêm bắp.
• Nồng độ trong máu gần như tương đồng: 69-95ng/mL .
• Thời gian bán thải của Dexamethasone phosphate (5,2h) bằng ½ lần Betamethasone phosphate (10,2h) : do đó có sự khác nhau về liều và khoảng cách liều khi dùng

Thông tin về hiệu quả và tính an toàn

Trong một số tài liệu có đề cập rằng Betamethasone được ưa chuộng sử dụng hơn vì có cơ sở dữ liệu lớn hơn và Dexamethasone có thể có liên quan đến viêm ruột hoại tử cao hơn ở trẻ sơ sinh5. Tuy nhiên, tổng quan hệ thống Cochrane năm 2013 đánh giá việc sử dụng Dexamethasone so với Betamethasone cho thấy không có khác biệt lớn giữa hai thuốc trong hiệu quả hỗ trợ trưởng thành phổi. Dexamethasone có thể có liên quan đến tỉ lệ xuất huyết não ở trẻ sơ sinh thấp hơn và thời gian nằm NICU ngắn hơn 6. Ngược lại, một tổng quan hệ thống Cochrane khác năm 2020 lại cho kết quả rằng nhóm sử dụng Betamethasone có tỉ lệ xuất huyết não ở trẻ sơ sinh thấp một cách rõ ràng. Trong khi đó nhóm sử dụng Dexamethasone có nhiều kết quả trái chiều nhau 7.

Nhìn chung, các kết quả nghiên cứu cũng như tổng quan hệ thống so sánh Dexamethasone và Betamethasone cho đến nay vẫn chưa đưa ra kết luận thuốc Corticosteroid nào vượt trội hơn trong chỉ định hỗ trợ trưởng thành phổi ở trẻ sinh non. Dexamethasone và Betamethasone tương đồng trong hiệu quả giảm hội chứng suy hô hấp, giảm viêm ruột hoại tử, xuất huyết não ở trẻ sinh non. Vì vậy việc lựa chọn liệu trình Corticosteroid trong hỗ trợ trưởng thành phổi ở trẻ sinh non dựa vào khả năng cung ứng tại cơ sở khám chữa bệnh.

Khuyến cáo của các tổ chức quốc tế về việc sử dụng Corticosteroid trong hỗ trợ trưởng thành phổi ở trẻ sinh non

Theo khuyến cáo của WHO 2012 8:

• Tổng liều 24mg Dexamathasone (giá thành rẻ, dễ cung ứng) hoặc 24mg Betamethasone chia đều các liều.

Theo khuyến cáo của ACOG 2016 9:

• Dexamethasone 6mg mỗi 12 giờ tiêm bắp.
• Betamethasong 12mg mỗi 24 giờ tiêm bắp.

3. Dạng phối hợp Betamethasone phosphate + Betamethasone acetate có hiệu quả như thế nào trong hỗ trợ trưởng thành phổi?

Năm 1972, Liggins và Howie đề xuất liều Corticosteroid đối với sản phụ có nguy cơ sinh non cao như sau 10:

• 2 liều 12mg Betamethasone phosphate + Betamethasone acetate (tỉ lệ 1:1) à Đây vẫn là liều thường quy ở Mỹ, Châu Âu và Úc.
• Cơ sở lý luận: các gốc muối phosphate (Betamethasone phosphate, Dexamethasone phosphate) được chuyển hóa rất nhanh trong cơ thể để phóng thích hoạt chất (Betamethasone/Dexamethasone). Betamethasone acetate được phóng thích chậm hơn, đảm bảo nồng độ tiếp xúc trong thời gian dài.

Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây về nồng độ Corticosteroid ở phụ nữ độ tuổi mang thai cho thấy tất cả các liệu trình Corticosteroid bao gồm 4 :

• Betamethasone phosphate 6mg (IM & PO)
• Dexamethasone phosphate 6mg (IM & PO)
• Betamethasone phosphate 3mg + Betamethasone acetate 3mg (IM)

Đều đạt nồng độ cần thiết để có hiệu quả trưởng thành phổi. Tuy nhiên sự phóng thích chậm của Betamethasone acetate dẫn đến việc nồng độ Betamethasone còn tồn tại trong máu ở mức 0.36 + 0.88 ng/mL khi được đo lại ở ngày thứ 9 sau khi sử dụng thuốc, tức khoảng 1,36ng/mL sử dụng liều thường quy 12mg Betamethasone acetate + Betamethasone phosphate (1:1).

Hình 2. Nồng độ Corticosteroid đo được trong máu với các chế phẩm Corticosteroid khác nhau. Phần đánh dấu cho thấy nồng độ của phối hợp Betamethasone (Betamethasone phosphate 3mg + Betamethasone acetate 3mg tiêm bắp)

Do đó dẫn đến việc trẻ tiếp xúc thuốc lâu hơn cần thiết và có thể dẫn đến những tác dụng không mong muốn.

Tài liệu tham khảo

(1) Jobe, A. H.; Kemp, M.; Schmidt, A.; Takahashi, T.; Newnham, J.; Milad, M. Antenatal corticosteroids: a reappraisal of the drug formulation and dose. Pediatr Res 2021, 89 (2), 318-325. DOI: 10.1038/s41390-020-01249-w.

(2) Crowther, C. A.; Ashwood, P.; Andersen, C. C.; Middleton, P. F.; Tran, T.; Doyle, L. W.; Robinson, J. S.; Harding, J. E.; Group, A. S. Maternal intramuscular dexamethasone versus betamethasone before preterm birth (ASTEROID): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health 2019, 3 (11), 769-780. DOI: 10.1016/S2352-4642(19)30292-5.

(3) Norman, J.; Shennan, A.; Jacobsson, B.; Stock, S. J. FIGO good practice recommendations on the use of prenatal corticosteroids to improve outcomes and minimize harm in babies born preterm. Int J Gynaecol Obstet 2021, 155 (1), 26-30. DOI: 10.1002/ijgo.13836 From NLM.

(4) Jobe, A. H.; Milad, M. A.; Peppard, T.; Jusko, W. J. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intramuscular and Oral Betamethasone and Dexamethasone in Reproductive Age Women in India. Clinical and Translational Science 2020, 13 (2), 391-399. DOI: https://doi.org/10.1111/cts.12724.

(5) Ugwumadu, A. Preterm prelabour rupture of membranes. In Best Practice in Labour and Delivery, 1st ed.; Richard, W., Sabaratnam, A. Eds.; Cambridge University Press, 2009; p 211.

(6) Brownfoot, F. C.; Gagliardi, D. I.; Bain, E.; Middleton, P.; Crowther, C. A. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2013, (8), CD006764. DOI: 10.1002/14651858.CD006764.pub3.

(7) McGoldrick, E.; Stewart, F.; Parker, R.; Dalziel, S. R. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2020, 12, CD004454. DOI: 10.1002/14651858.CD004454.pub4.

(8) Bahl, R.; Gülmezoglu, A. M.; Nguyen, M. H.; Oladapo, O. T.; Piaggio, G.; Vogel, J. P.; Baqui, A. H.; Shahidullah, M.; Goudar, S.; Mallapur, A. A.; et al. The World Health Organization ACTION-I (Antenatal CorTicosteroids for Improving Outcomes in preterm Newborns) Trial: a multi-country, multi-centre, two-arm, parallel, double-blind, placebo-controlled, individually randomized trial of antenatal corticosteroids for women at risk of imminent birth in the early preterm period in hospitals in low-resource countries. Trials 2019, 20 (1), 507. DOI: 10.1186/s13063-019-3488-z.

(9) Practice Bulletin No. 171: Management of Preterm Labor. Obstet Gynecol 2016, 128 (4), e155-164. DOI: 10.1097/aog.0000000000001711 From NLM.

(10) Norwitz, E. R.; Greenberg, J. A. Beyond antenatal corticosteroids: what did mont liggins teach us? Reviews in obstetrics & gynecology 2010, 3 (3), 79-80. PubMed.