Một Số Thuốc Mới Trong điều Trị Suy Tim Phân Suất Tống Máu Giảm

04:54 PM 10/02/2022 Vài thập kỷ qua, đã có nhiều thuốc cho điều trị suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF). Tuy nhiên, phác đồ hiện tại vẫn là chưa đủ và tiên lượng của bệnh nhân vẫn còn kém. Do đó, đã có một số thuốc mới điều trị HFrEF ra đời.

Vài thập kỷ qua, đã có nhiều thuốc cho điều trị suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF) giúp cải thiện tỷ lệ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân. Tuy nhiên, phác đồ hiện tại vẫn chưa đủ để ổn định quá trình suy tim và tiên lượng của bệnh nhân vẫn còn kém. Trong vài năm gần đây, đã có một số thuốc điều trị HFrEF thử nghiệm thành công qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT – randomized controlled trial), bao gồm: (1) các thuốc ức chế kênh đồng vận natri-glucose 2 (SGLT2 – Sodium-glucose co-transporter 2); (2) ferric carboxymaltose (FCM); (3) các tác nhân gắn kali; (4) vericiguat và (5) omecamtiv mecarbil.

Sự xuất hiện của các thuốc mới đem đến một cơ hội to lớn trong việc cải thiện điều trị cho bệnh nhân, tuy nhiên cũng mang đến nhiều thách thức trong việc sử dụng tối ưu hóa sử dụng thuốc điều trị HfrEF như: Khoảng cách giữa phác đồ tối ưu theo hướng dẫn điều trị hiện hành và thực tế sử dụng như thế nào? Lợi ích của các thuốc mới đem lại? hay Phối hợp giữa các thuốc mới và thuốc truyền thống như thế nào? là các vấn đề được đặt ra.

1. Thực tế sử dụng các thuốc điều trị HFrEF hiện nay:

Các nhóm thuốc truyền thống trong điều trị HFrEF chủ yếu dựa vào việc điều hòa thần kinh hormon như nhóm thuốc tác động trên hệ renin-angiotesin (RA) bao gồm nhóm ức chế men chuyển (ACEI – Angiotensin-converting enzyme inhibitor) hoặc chẹn thụ thể angiotensin (ARB – Angiotensin-receptor blocker) hoặc gần đây nhất là nhóm ức chế thụ thể angiotensin neprilysin (ARNI – Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor), nhóm ức chế thụ thể mineralcorticoid (MRA – Mineralocorticoid receptor antagonist) và nhóm thuốc chẹn beta giao cảm. Ngoài ra, còn có ivabradin ở bệnh nhân nhịp xoang có tần số tim ≥ 70 lần/phút và digoxin sử dụng để làm giảm nhịp nhanh thất ở bệnh nhân HFrEF mắc kèm rung nhĩ.

Liều dùng thường khởi đầu từ mức liều thấp, sau đó hiệu chỉnh dần đến mức liều đích (mức liều đạt được trong RCT) hoặc liều tối đa bệnh nhân có thể dung nạp được.

Theo một nghiên cứu sổ bộ dài hạn về suy tim tại châu Âu[4], có 7,3% bệnh nhân HFrEF không được kê đơn chẹn beta, 7,8% bệnh nhân không được kê đơn ACEI/ARB/ARNI và 33% bệnh nhân không được kê đơn MRA, đa phần do các tác dụng không mong muốn của thuốc. Các lý do bệnh nhân không được kê đơn được trình bày trong hình 1.

Hình 1. Một số lý do bệnh nhân không được kê đơn chẹn beta và thuốc tác động trên hệ RA

Một số biện pháp nhằm giảm thiểu việc này bao gồm: (1) tăng cường thông tin thuốc đến bác sĩ và bệnh nhân để loại bỏ một số quan điểm sai lầm như các thuốc tác động trên hệ RA chống chỉ định khi có tăng creatinin huyết thanh,… và (2) tăng cường việc nối tiếp điều trị suy tim tại các cơ sở y tế cộng đồng.

Ngoài ra, việc sử dụng thuốc hàng ngày và hiệu chỉnh liều các thuốc trong phác đồ có thể gây khó khăn cho bệnh nhân, đặc biệt ở người già và bệnh nhân có các bệnh mắc kèm. Hiệu chỉnh dần liều thuốc điều trị suy tim yêu cầu bệnh nhân tuân thủ điều trị nghiêm ngặt và thăm khám đánh giá huyết áp, nhịp tim, creatinin huyết thanh, điện giải thường xuyên trong vòng vài tháng. Quá trình này càng kéo dài thì nguy cơ bệnh nhân kém tuân thủ càng cao.

Hơn nữa, trên thực tế bệnh nhân thường được sử dụng liều thấp hơn liều khuyến cáo. Mặc dù hiện nay mới chỉ có dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát, chưa có bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng nào, nhưng sử dụng liều thấp hơn khuyến cáo có thể làm giảm lợi ích của thuốc[6]. Tất nhiên vẫn có bệnh nhân không thể đạt được mức liều tối ưu do không dung nạp thật sự, như bệnh nhân HFrEF có các đợt suy tim mất bù, bệnh thận mạn, cung lượng tim thấp hoặc huyết áp thấp.

Hình 2. Các hạn chế trong thực tế sử dụng thuốc ở bệnh nhân HFrEF

2. Các thuốc mới trong điều trị suy tim:

Một số thuốc mới trong điều trị suy tim được trình bày trong bảng 1.

Bảng 1. Tóm tắt một số thuốc mới trong điều trị suy tim

Thuốc/Nhóm thuốc	Lợi ích đem lại cho bệnh nhân	Bằng chứng & Khuyến cáo
Ức chế SGLT2	Các thuốc ức chế SGLT2 đã được chứng minh làm giảm tỷ lệ tử vong và giảm tỷ lệ nhập viện ở bệnh nhân HFrEF.	Theo hướng dẫn điều trị suy tim cấp và mạn của Hiệp hội tim mạch châu Âu năm 2021[5], dapagliflozin và empagliflozin được khuyến cáo mức độ IA ở bệnh nhân HFrEF bất kể tình trạng đái tháo đường.
Ferric carboxymaltose (FCM)	Thiếu sắt là tình trạng phổ biến ở bệnh nhân HFrEF. Thiếu sắt làm giảm vận chuyển và dự trữ oxy cũng như quá trình oxy hóa tế bào, dẫn đến giảm khả năng hoạt động thể lực và nhanh kiệt sức. Đặc biệt, hàm lượng sắt trong tế bào cơ tim bị cạn kiệt ở bệnh nhân suy tim bất kể giá trị hemoglobin huyết thanh.	Bổ sung dự trữ sắt bằng FCM giúp làm cải thiện các triệu chứng, phân loại NYHA, khoảng cách đi bộ 6 phút, nồng độ tiêu thụ oxy đỉnh và chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân HFrEF[6]. Thử nghiệm CONFIRM-HF[7] và thử nghiệm AFFIRM-AHF[8] cho thấy FCM làm giảm nguy cơ nhập viện do suy tim ở bệnh nhân HFrEF.
Thuốc gắn kali	Tăng kali máu thường làm bệnh nhân HFrEF phải giảm liều hoặc ngừng các thuốc tác động trên hệ RA và MRA. Các tác nhân gắn kali mới (patiromer) và natri zirconium cyclosilicate (ZS-9) đưa ra một chiến lược duy trì nồng độ kali huyết bình thường an toàn và dung nạp tốt, cho phép tăng liều các thuốc tác động trên hệ RA và MRA.	Hiện tại, patiromer đang được đánh giá qua một RCT pha ba[3] về việc giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và nhập viện do suy tim thông qua việc sử dụng liên tục các thuốc tác động trên hệ RA và MRA. RCT pha hai[2] đánh giá ZS-9 ở bệnh nhân suy tim đã bị ngừng sớm do tác động của đại dịch COVID-19.
Vericiguat	Vericiguat là một thuốc đường uống kích thích trực tiếp guanylat cyclase hòa tan (sGC) và làm tăng độ nhạy cảm của sGC với nitric oxid nội sinh, từ đó làm tăng sản xuất guanosin monophosphat vòng (cGMP). Tăng nồng độ cGMP làm giãn cơ và giãn mạch.	Trong thử nghiệm VICTORIA[1], vericiguat làm giảm tiêu chí chính tử vong do nguyên nhân tim mạch hoặc nhập viện do suy tim, tuy nhiên không làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc do tim mạch. Hướng dẫn điều trị suy tim cấp và mạn của Hội tim mạch châu Âu năm 2021[5] khuyến cáo cân nhắc vericiguat ở bệnh nhân NYHA II-IV có tình trạng suy tim nặng lên mặc dù đã điều trị với ACEI/ARNI, chẹn beta và MRA.
Omecamtiv mecarbil	Omecamtiv mecarbil là một chất kích hoạt myosin tim. Thuốc cải thiện co bóp cơ tim thông qua liên kết chọn lọc với myosin tim và tăng số lượng đầu sợi myosin liên kết với sợi actin.	Trong thử nghiệm GALACTIC-HF[9], omecamtiv mecarbil làm giảm tiêu chí chính tỷ lệ biến cố nhập viện lần đầu do suy tim hoặc tử vong do tim mạch, tuy nhiên không làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch một cách có ý nghĩa thống kê. Hiện nay, omecamtiv mecarbil chưa được cấp phép cho điều trị suy tim, tuy nhiên trong tương lai thuốc này có thể được cân nhắc, bổ sung thêm vào phác đồ chuẩn trong điều trị suy tim[6].

Sơ đồ gợi ý phối hợp các thuốc điều trị HFrEF mới và truyền thống được trình bày trong hình 3. Trong đó, bốn nhóm ACEI/ARB (ARNI), chẹn beta, MRA, SLGT-2 đóng vai trò là bốn trụ cột. Thuốc gắn kali, ferric carboxymaltose và vericiguat được thêm vào phác đồ chuẩn, omecamtiv mecarbil cũng có thể được bổ sung thêm.

Hình 3. Sơ đồ gợi ý phối hợp các thuốc điều trị suy tim mới và truyền thống

3. Kết luận:

Một số thuốc mới trong điều trị suy tim tạo ra nhiều cơ hội cho việc cá thể hóa phác đồ điều trị suy tim phân suất tống máu giảm trên từng bệnh nhân. Các thuốc điều hòa thần kinh hormon vẫn đóng vai trò thiết yếu, với các thuốc gắn kali cho phép việc tăng liều ACEI/ARB, ARNI và MRA. Các thuốc ức chế SGLT2 trở thành một trụ cột mới trong điều trị HFrEF. Ferric carboxymaltose, vericiguat và (có thể) omecamtiv mecarbil được bổ sung vào phác đồ điều trị cá thể hóa cho từng đối tượng bệnh nhân.

DS. Lê Minh Hồng - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108

Hiệu đính: ThS.DS. Nguyễn Hữu Duy - Trường Đại học Dược Hà Nội

PGS.TS. Nguyễn Thành Hải - Trường Đại học Dược Hà Nội

Tài liệu tham khảo

1. Armstrong, P. W., et al., & VICTORIA Study Group (2020). Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. The New England journal of medicine, 382(20), 1883–1893. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1915928

2. ClinicalTrials.gov (NCT03532009)

3. ClinicalTrials.gov (NCT03888066)

4. Maggioni, A. P., et al. Heart Failure Association of the ESC (2013). Are hospitalized or ambulatory patients with heart failure treated in accordance with European Society of Cardiology guidelines? Evidence from 12,440 patients of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. European journal of heart failure, 15(10), 1173–1184. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hft134

5. McDonagh, T. A., et al., ESC Scientific Document Group (2021). 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European heart journal, 42(36), 3599–3726. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368

6. Pietro Ameri et al., Medical treatment of heart failure with reduced ejection fraction: the dawn of a new era of personalized treatment?, European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy, Volume 7, Issue 6, November 2021, Pages 539–546, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvab033

7. Piotr Ponikowski, et al., for the CONFIRM-HF Investigators, Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency, European Heart Journal, Volume 36, Issue 11, 14 March 2015, Pages 657–668, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu385

8. Ponikowski, P., et al., AFFIRM-AHF investigators (2020). Ferric carboxymaltose for iron deficiency at discharge after acute heart failure: a multicentre, double-blind, randomised, controlled trial. Lancet (London, England), 396(10266), 1895–1904. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32339-4

9. Teerlink, J. R., et al. (2020). Omecamtiv Mecarbil in Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Rationale and Design of GALACTIC-HF. JACC. Heart failure, 8(4), 329–340. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2019.12.001