Một Số Vấn đề Về Prolactine Và Prolactinome

04:31 PM 22/09/2020

1. Giới thiệu

Prolactine là một hormon được tiết ra ở tuyến yên, chức năng chính là duy trì việc tiết sữa sau sinh ở phụ nữ. Sự tiết sữa sau sinh do tăng prolactine (PRL) thì hoàn toàn sinh lý, tuy nhiên tình trạng tăng prolactine máu (hyperprolactinémie) cũng có thể là biểu hiện của nhiều bệnh lý khác nhau (sẽ trình bày ở bảng 1).

Trong nội tiết học, Prolactinome (adenome tuyến yên tăng tiết PRL) là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng PRL, bệnh thường được chẩn đoán, điều trị cũng như quản lý khá dễ dàng. Tuy nhiên, một số trường hợp lâm sàng, việc điều trị có thể trở thành một thách thức thực sự. Vấn đề tranh cãi được đặt ra chủ yếu là với thuốc điều trị nội khoa (nhóm thuốc đồng vận dopamine): tiêu chuẩn nào để đưa ra quyết định ngừng điều trị bằng thuốc, khi nào chúng ta có thể chẩn đoán kháng trị với nhóm thuốc đồng vận dopamine và tác dụng phụ tiềm tàng của chúng ra sao.

2. Lâm sàng

Tình trạng tăng prolactine máu gây các triệu chứng tới 2 giới khác nhau; ở nữ các triệu chứng thường gặp là: rối loạn kinh nguyệt, chảy sữa, vô sinh còn ở nam giới, các triệu chứng phổ biến là: giảm ham muốn tình dục, vú to, đôi khi có chảy sữa. Với trẻ em, tình trạng tăng prolactine máu có thể là nguyên nhân của dậy thì muộn.

3. Các yếu tố dịch tễ học

Từ nghiên cứu dịch tễ học được thực hiện tại Liège vào năm 2006, nhóm nghiên cứu nhận thấy tỷ lệ mắc khoảng ± 1/1000,1, tức là gấp khoảng 3,5 đến 5 lần so với các báo cáo trước đây.

Về mặt lâm sàng, prolactinome được biểu hiện cổ điển gồm chảy sữa vô kinh, vô sinh. Do đó, chẩn đoán dễ dàng hơn ở nhóm phụ nữ trẻ chưa có mãn kinh. Hội chứng khối (chủ yếu bao gồm tình trạng đau đầu và giảm thị trường) phổ biến hơn ở bệnh nhân nam giới và bệnh nhân nữ sau mãn kinh. Trước tuổi 50 thì tỷ lệ mắc bệnh giữa nữ và nam là 10/1, sau 50 tuổi thì tỷ lệ này là 1/1.

4. Chẩn đoán phân biệt

Tuy prolactinome là nguyên nhân chủ yếu gây tăng prolactine máu nhưng trên lâm sàng, chúng ta cũng phải loại trừ các nguyên nhân khác cũng gây tăng PRL máu.

PRL là một hormon được sản xuất ở thuỳ trước tuyến yên, bài tiết PRL được điều hoà và ức chế bởi các chất dopamin trong não. Vì vậy, bất kì trường hợp nào gây suy giảm tình trạng ức chế của dopamin lên các tế bào thuỳ trước tuyến yên với PRL sẽ đều dẫn đến tăng PRL máu; điều này giải thích lý do làm tăng PRL máu sau dùng một số loại thuốc (thuốc an thần, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống nôn, thuốc ức chế bơm proton). Ngoài ra, các bệnh lý thâm nhiễm (sarcoidosis) hoặc các bệnh lý chèn ép vùng thân tuyến yên (u nang túi Rathke, macroadenome tuyến yên) cũng có thể gây tăng PRL.

Lý giải một số nguyên nhân gây tăng PRL ở bảng 1 như sau. PRL tăng cao trong quá trình mang thai là do nồng độ estrogen tăng cao dần trong suốt thai kỳ. Cũng như estrogen, một số hormone khác cũng làm tăng giải phóng PRL (như VIP, serotonine…), trong đó TRH( hormone kích thích tiết TSH) cũng là một hormone kích thích mạnh PRL, điều này lý giải tại sao PRL lại tăng ở bệnh lý suy giáp tại tuyến.

PRL là một hormone bị ảnh hưởng nhiều bởi stress ( vì vậy khuyến cáo nên làm xét nghiệm buổi sáng sau nằm nghỉ 20 phút), các nguyên nhân gây stress từ hạ đường huyết, chán ăn tâm lý đến xơ gan, suy thận đều có thể làm tăng PRL máu.

Nguyên nhân từ vùng dưới đồi Các khối u: u sọ hầu, u tế bào mầm, u não thất 3, u thần kinh đệm, u mô thừa (harmatome), di căn não Bệnh lý thâm nhiễm: lao, bệnh u hạt (sarcoïdose), bệnh mô bào (hystiocytose) Khối u não giả (pseudotumor cerebri) Sau xạ não

Nguyên nhân từ tuyến yên Microadenome hoặc macroadenome Acromégalie (bệnh to cực chi) Bệnh Cushing

Nguyên nhân từ thuốc Thuốc an thần: perphénazine, fluphénazine, thorazine, promazine, trifluopérazine, halopéridol, chlopromazine, dopamine Thuốc kháng thụ thể D2Dopamine (thuốc chống nôn): métoclopramide( Primpéran), dompéridone ( Motilium), sulpiride, cimétidine Thuốc chống trầm cảm: amoxaphine, imipramine, amitriptyline Thuốc hạ huyết áp: a-methyldopa (Aldomet) , réserpine, vérapamil Estrogen Thuốc giảm đau gây nghiện (opioid)

Nguyên nhân từ tuyến giáp Suy giáp tại tuyến

Nguyên nhân thần kinh Các kích thích vào vùng vú

Nguyên nhân bệnh lý Xơ gan Suy thận mạn Hội chứng buồng trứng đa nang

Nguyên nhân tâm lý : stress tâm lý, chán ăn tâm lý

Vô căn

Bảng 1. Các nguyên nhân gây tăng prolactine máu

5. Điều trị

Mục tiêu điều trị gồm 2 yếu tố :

• Giảm kích thước khối u hoặc giảm chèn ép đến các tổ chức thần kinh lân cận
• Phục hồi khả năng sinh sản, bình thường hoá nồng độ PRL máu

(PRL tăng cao, kéo theo sự giảm nồng độ estrogen, đồng nghĩa với việc giảm LH; không có LH thì không xảy ra hiện tượng rụng trứng, bệnh nhân sẽ tắt kinh hoặc có kinh nhưng không có rụng trứng, do đó việc mang thai là hoàn toàn không thể)

• Điều trị bằng thuốc

Kể từ giữa những năm 1980, thuốc đồng vận dopamine đã trở thành phương pháp điều trị đầu tay cho prolactinome. Hiện tại trên lâm sàng phổ biến dùng 2 loại: bromocriptine (BD Parloldel 2,5mg) và cabergoline (BD Dostinex 0,5mg). Thuốc được dung nạp tốt và được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm soát u ở hầu hết các trường hợp. Cabergoline là thuốc được lựa chọn hơn 15 năm qua, dẫn xuất lúa mạch đen này có thời gian bán huỷ dài ( khoảng 63-68h) và có ái lực cao với các thụ thể D2Dopamine, cho phép bình thường hoá mức PRL máu trong khoảng 90% các ca microprolactinome và khoảng 80% các ca macroprolactinome.

• Điều trị bằng phẫu thuật

Phẫu

Tỷ lệ thành công của phẫu thuật phụ thuộc vào kích thước khối u và kinh nghiệm của phẫu thuật viên. Tỷ lệ thành công là 40% với macroadenome và 90% với microadenome.

• Điều trị bằng xạ trị

Cho đến nay, mới chỉ có một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của xạ trị đơn thuần trên 164 trường hợp prolactinome; Sau 2 năm theo dõi, chỉ có 20,8% trường hợp có kết quả bình thường về mặt sinh hoá. Do đó, xạ phẫu nên thực sự được cân nhắc và chỉ nên lựa chọn cho những trường hợp: carcinome, u tái phát sau điều trị bằng thuốc hoặc khối u tổn thương khu trú bởi ngoài hiệu quả điều trị thấp, xạ phẫu mang lại tác dụng không mong muốn khá nhiều: suy tuyến yên ( 50-80%), bệnh lý thị thần kinh (phụ thuộc nhiều vào liều chiếu tia), đột quỵ não (tỷ lệ mắc tăng gấp 4 lần) và u tái phát.

6. Một số lưu ý về thuốc Cabergoline (Dostinex)
   1. Thuốc Cabergoline và bệnh lý van tim

Tổn thương van tim dạng phì đại là hậu quả của việc kích hoạt thụ thể hydroxytriptamine loại 2 (5-HT2B). Tổn thương này được chứng minh ở các bệnh nhân parkinson được điều trị bằng carbegoline với liều hàng ngày là 2 mg. Mức độ nghiêm trọng của tổn thương van phụ thuộc vào liều tích luỹ mà bệnh nhân thu nhận. Do đó, ở những trường hợp prolactinome, phì đại van tim cũng là hậu quả tương tự do việc sử dụng cabergoline kéo dài dù với liều thấp.

1. Kháng Cabergoline

Định nghĩa được chấp nhận phổ biến nhất về kháng đồng vận dopamine là: không có khả năng kiểm soát mức PRL và giảm 50% kích thước khối u ở liều dung nạp tối đa. Tuy nhiên, định nghĩa này không bao gồm khái niệm về thời gian. Hơn nữa, khả năng dung nạp thuốc ở mỗi ca bệnh là khác nhau. Cuối cùng, việc đánh giá sự thay đổi thể tích khối u cũng phụ thuộc khá nhiều vào bác sĩ chẩn đoán hình ảnh.

Gần đây, một nghiên cứu đa trung tâm đã báo cáo đặc điểm của một nhóm 92 bệnh nhân prolactinome được coi là kháng thuốc. Định nghĩa được thông qua là: không có khả năng kiểm soát PRL ở liều 2mg/tuần và thời gian điều trị tối thiểu là 6 tháng. Theo định nghĩa này, tỷ lệ kháng thuốc là 3,4%, thấp hơn nhiều so với các tỷ lệ được báo cáo trước đây (11%). Nghiên cứu cũng chỉ ra một số đặc điểm thú vị sau: sự đề kháng tăng lên ở những ca macroadenome có xâm lấn (> 80%), giới tính nam thường có mức PRL cao hơn ở thời điểm chẩn đoán, hiện tượng kháng thuốc thứ phát gặp trong khoảng 9% các trường hợp. Do vậy, những đáp ứng ban đầu trong lúc điều trị bằng thuốc cũng không thể đảm bảo hoàn toàn cho việc kiểm soát lâu dài bệnh, việc theo dõi liên tục PRL ở những ca bệnh prolactinome là vô cùng cần thiết.

7. Prolactinome và thai kỳ

Về sinh lý, trong thời kỳ mang thai, kích thước tuyến yên tăng lên từ từ và mức PRL tăng lên có thể đến gấp 10 lần giá trị bình thường. Điều này cho phép phát triển các mô tuyến vú để tạo sữa. Trong khi cho con bú, mức PRL vẫn tăng; cho phép duy trì sự tiết sữa và gây vô kinh.

Bệnh lý, các trường hợp tăng PRL có nguồn gốc tuyến yên đi kèm với các biểu hiện rối loạn kinh nguyệt và vô sinh. Một trong những mục tiêu điều trị là phục hồi kinh nguyệt cũng như khả năng sinh sản. Khi đã phục hồi được khả năng mang thai, việc sử dụng các thuốc đồng vận dopamine sẽ được ngưng sử dụng. Thai phụ sẽ được theo dõi lâm sàng thường xuyên, xét nghiệm PRL máu và khám thị trường hàng tháng. MRI chỉ được khuyến cáo khi bệnh nhân có triệu chứng. Nếu khối u tăng kích thước đáng kể, việc điều trị bằng đồng vận dopamine sẽ được tiếp tục, ưu tiên dùng cabergoline. Sự an toàn của thuốc đã được chứng minh không làm tăng tỷ lệ di tật thai nhi.

8. Ung thư biểu mô tuyến yên

Tỷ lệ mắc của carcinome tuyến yên chỉ khoảng 0,2% các ca u tuyến yên có triệu chứng. Trong trường hợp không có các tiêu chí mô học đáng tin cậy, việc phân định giữa carcinome và adenome là không dễ dàng. Thường lâm sàng hướng tới carcinome khi bệnh tái phát nhiều lần hoặc tiến triển kháng thuốc.Tất nhiên, chẩn đoán xác định sẽ dựa vào mô bệnh học, khối u dạng này thường đòi hỏi điều trị đa phương thức (phẫu thuật, thuốc đồng vận dopamine, hoá trị và xạ trị) cũng như quản lý lâu dài. Trong số các liệu pháp hoá trị hiện có: témozolomide tỏ ra ưu thế hơn cả. Tác nhân alkyl hoá này thường được sử dụng cho u tế bào thần kinh đệm và có hiệu quả tốt trong kiểm soát PRL ở 60% các trường hợp carcinome tuyến yên.

9. Ngừng sử dụng thuốc uống

Trên lâm sàng, đại đa số (91%) sẽ bị tái phát ngay sau một tháng ngưng điều trị đồng vận dopamine. Tỷ lệ tái phát này thay đổi tuỳ thuộc vào loại adenome. Trong một nghiên cứu ở 200 bệnh nhân, tỷ lệ này là 43,3% trong các trường hợp macroadenome, 32,6% trong các trường hợp microadenome và 24% ở các trường hợp tăng prolactine máu không phải do u tuyến yên. Sau 8 năm, tỷ lệ này tăng lên là 53% với macroadenome và 34% với microadenome; Gần đây hơn, một nghiên cứu phân tích gộp đánh giá việc ngưng sử dụng cabergoline ở 743 bệnh nhân, kết quả nhận thấy chỉ có 21% các trường hợp vẫn thuyên giảm tình trạng bệnh sau ngừng thuốc và các yếu tố tiên lượng tốt là: tăng PRL không liên quan đến khối u và thời gian điều trị tối thiểu là 2 năm. Các hiệp hội nội tiết tại Châu Âu đều khuyến cáo rằng: chỉ nên ngưng sử dụng thuốc đồng vận dopamine ở những bệnh nhân đã đạt các chỉ tiêu bình thường về mặt sinh hoá, khối u giảm đáng kể về mặt kích thước và phải được điều trị ít nhất là 3 năm.

10. Kết luận

PRL là một hormon quan trọng liên quan tới chức năng sinh sản, có nhiều nguyên nhân gây tăng PRL ảnh hưởng đến cuộc sống. Prolactinome là nguyên nhân chính gây tăng PRL và cũng là một bệnh lý khá phổ biến trong nội tiết học. Phương pháp điều trị bằng thuốc tỏ ra rất hiệu quả trong việc đảm bảo các tiêu chí bình thường về sinh hoá cũng như phục hồi khả năng sinh sản cho bệnh nhân. Tất nhiên vẫn còn nhiều tranh cãi về tình trạng kháng lại đồng vận dopamine ở một số ca bệnh hoặc trong ung thư biểu mô nhưng hiệu quả an toàn của nhóm thuốc này đã được chứng minh từ nhiều năm nay. Cho tới hiện nay, vẫn chưa có được sự nhất trí rõ ràng về quyết định ngưng điều trị thuốc do tỷ lệ tái phát khá cao ( khoảng 1/3 các trường hợp), vì vậy quyết định ngừng thuốc vẫn phải dựa vào lâm sàng của từng bệnh nhân.

BS CK1 Lưu Thuý Quỳnh, TS Ngô Thị Phượng,

Khoa Nội tiết, Bệnh viện TWQĐ 108

Tham khảo từ “ Prise en charge des prolactinomes “ Laurent Vroonen, Adrian Daly, Albert Beckers, Rev Med Suisse 2013, volume 9.1522-1526.