[Sinh Lý Guyton Số 13] Chuyển Hóa Lipid

Chia sẻ Rate this post

Một vài hợp chất hóa học trong thực phẩm và cơ thể được phân loại vào lipid. Lipid bao gồm: (1) chất béo trung tính còn được gọi là triglycerides; (2) phospholipid; (3) cholesterol; (4) và một vài chất ít quan trọng hơn. Bản chất hóa học, phần nửa các lipid cơ bản của triglycerid và phospholipid là các acid béo, nó là một chuỗi dài acid hydrocacbon hữu cơ. Một acid béo điển hình: acid palmitic công thức là CH3(CH2)14COOH.

Mặc dù cholesterol không chứa acid béo, nhưng hạt nhân sterol của nó được tổng hợp từ các thành phần của phân tử acid béo, do đó nó có nhiều tính chất vật lý và hóa học của các acid béo khác.

Các triglycerid được sử dụng trong cơ thể chủ yếu đểcung cấp năng lượng cho các quá trình trao đổi chất khác nhau, là chức năng gần như gần bằng với carbohydrates

Tuy nhiên, một số chất béo, đặc biệt là cholesterol, phos-pholipid và một lượng nhỏ triglycerid, được sử dụng để cấu tạo màng của tất cả tế bào trong cơ thể và tạo thành những cấu trúc khác có chức năng của tế bào.

CẤU TRÚC HÓA HỌC CƠ BẢN CỦA TRIGLYCERIDES (CHẤT BÉO TRUNG TÍNH)

Bởi vì hầu hết các chương đều đề cập đến việc sử dụng triglycerides cung cấp năng lượng. Vì cậy chúng ta cần hiểu rõ cấu trúc hóa học sau đây của triglycerides.

Đây là cấu trúc gồm 3 phân tử acid béo chuỗi dài kết nối với nhau bằng một phân tử glycerol. Ba acid béo phổ  biến hiện nay cấu tạo triglycerides trong cơ thể con người là: (1) acid strearic (ví dụ tristerin), nó là chuỗi gồm 18C và bão hòa đủ các nguyên tử hydro; (2) acid oleic, cũng là chuỗi 18C nhưng có một liên kết đôi ở giữa chuỗi; và (3) acid palmitic có 16C và hoàn toàn bão hòa.

VẬN CHUYỂN LIPIDS TRONG DỊCH CƠ THỂ

VẬN CHUYỂN TRIGLYCERIDES VÀ CÁC CHẤT BÉO KHÁC TỪ HỆ TIÊU HÓA BẰNG HỆ BẠCH HUYẾT – THE CHYLOMICRONS

Như thảo luận trong Chương 66, gần như hầu hết các chất béo trong chế độ ăn uống, ngoại trừ một số acid béo chuỗi ngắn, thì sẽ được hấp thu từ ruột vào hệ bạch huyết ruột.

Trong quá trình tiêu hóa, nhất là các triglycerides sẽ được phân cắt thành monoglycerides và acid béo. Sau đó khi đi qua tế bào biểu mô ruột. Các monoglycerides và acid béo được tái tổng hợp thành những phân từ triglycerides mới nhập vào hệ bạch huyết trong vài phút, những giọt phân tán được gọi là chylomicrons (Hình 69-1), có đường kính từ 0,08 tới 0,6 micron. Một lượng nhỏ apoprotein B được hấp thụ vào bề mặt bên hấp thụ vào bề mặt bên ngoài của các hạt chylomicron. Phần còn lại của các phân tử protein được giải phóng vào nước xung quanh do đó làm tăng sự ổn định của chylomicron trong dịchbạch huyết và ngăn sự bám dính của chúng vào thành mạch bạch huyết.

Hầu hết cholesterol và phospholipid được hấp thụ từ hệ thống ruột vào trong chylomicron. Vì thế dù chylomicron được cấu tạo chủ yếu từ triglycerides, chúng còn chứa khoảng 9% phospholipid, 3% cholesterol và 1% apoprotein B. Chylomicron sau đó được vận chuyển lên trên qua ống ngực và đổ vào chỗ hội lưu tĩnh mạch cảnh và tĩnh mạch cánh tay đầu.

SỰ BIẾN MẤT CỦA CÁC HẠT CHYLOMICRON TRONG MÁU.

Khoảng một giờ sau bữa ăn có chứa một lượng lớn chất béo, nồng độ chylomicron trong huyết tương có thể tăng lên 1-2% huyết tương toàn phần, và bởi vì kích thước các hạt chylomicron lớn làm cho huyết tương xuất hiện đục và đôi khi có màu vàng. Tuy nhiên, các hạt chylomicron có thời gian tồn tại dưới 1 giờ, vì vậy huyết tương trở nên trong trở lại sau vài giờ. Chất béo trong các hạt chylomicron được phân giải theo các cách chủ yếu sau:

Chylomicron Triglycerides được thủy phân bởi Lipoprotein Lipase, và chất béo được dự trữ trong mô mỡ.

Hầu hết các chylomicron được loại bỏ ra khỏi máu tuần hoàn khi đi qua mao mạch ở các mô khác nhau, nhất là mô mỡ, cơ xương, và tim. Mô mỡ tổng hợp các enzym lipoprotein lipase, nó được vận chuyển tới bề mặt các tế bào biểu mô mao mạch, nơi nó sẽ thủy phân các triglycerides của chylomicron khi chúng tiếp xúc với thành biểu mô, do đó làm giải phóng các acid béo và glycerol (xem Hình 69-1).

Các acid béo giải phóng từ các chylomicron được cho rằng có thể trộn với màng tế bào, khuếch tán vào trong các tế bào mỡ của mô mỡ và tế bào cơ. Khi vào bên trong các tế bào, các acid béo có thể được sử dụng làm nhiên liệu hoặc lại tổng hợp thành các triglycerides, với glycerolmới được cung cấp bởi quá trình trao đổi chất của các tế bào dự trữ như được thảo luận sau trong chương này. Cáclipase ngoài ra cũng có thể thủy phân các phospholipids, làm giải phóng các acid béo được dự trữ trong các tế bào theo cùng một cách.

Sau khi triglycerides được loại bỏ khỏi chylomicrons, lượng cholesterol phong phú chylomicron còn lại sẽ được làm sạch khỏi huyết tương. Các chylomicron còn lại sẽ gắn với các receptor trên các tế bào nội mô trong xoang gan. Các hạt được tiết ra bởi các tế bào gan cũng đóng vai trò quan trọng trong việc khởi phát loại trừ các lipoproteins huyết tương

“Acid béo tự do” được vận chuyển trong máu dưới dạng kết hợp với Albumin

Khi chất béo được dự trữ trong các mô mỡ được sử dụng ở các nơi khác trong cơ thể để cung cấp năng lượng, đầu tiên nó phải được vận chuyển từ mô mỡtới các mô khác. Nó được vận chuyển chủ yếu dưới hình thức các acid béo tự do. Sự vận chuyển nàyđược thực hiện bằng cách thủy phân các triglycerides trở thành các acid béo và glycerol.Có ít nhất hai loại chất kích thích đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy quá trình thủy phân này. Đầu tiên, khi lượng glucose có trong các tế bào mỡ không đủ, thì một trong các sản phẩm phân hủycủa glucose là α-glycerophosphate tồn tại với số lượng không đủ. Bởi vì chất này là cần thiết để duy trì phần glycerol của triglycerides, dẫn đến thủy phân triglycerides. Thứ hai, một số lipase của các tế bào nhạy cảm hormone có thể được kích hoạt bởi một số hormon từ các tuyến nội tiết và thúc đẩy nhanh quá trình thủy phân triglycerides. Vấn đề này sẽ được thảo luận sau trong chương này.

Sau khi ra khỏi các tế bào mỡ, acid béo ion hóa mạnh trong huyết tương và phần ion kết hợp với phân tử albumin của protein huyết tương. Acid béo kết hợp theo cách này được gọi là acid béo tự do hoặc acid béo chưa este hóa, để phân biệt với các acid béo khác trong huyết tương tồn tại dưới các hình thức: (1) este của glycerol, (2) cholesterol, hoặc (3) các chất khác.

Nồng độ các acid béo trong huyết tương dưới trạng thái nghỉ là khoảng 15 mg/dl, tức là chỉ có 0,45g acid béo trong toàn bộ hệ tuần hoàn. Ngay cả khi nó nhỏ như vậy nhưng lại chiếm gần như toàn bộ dạng vận chuyển của acid béo từ một phần của cơ thể tới các phần khác vì những lý do sau đây:

1. Mặc dù thời gian tồn tại của acid béo trong máu tính theo phút, nhưng tốc độ đổi mới của nó đặc biệt nhanh: một nửa acid béo huyết tương được thay thế bởi acid béo mới trong 2-3 phút. Người ta có thể tính toán được rằng với tốc độ này, gần như tất cả yêu cầu về năng lượng bình thường của cơ thể có thể được cung cấp bởi sự oxi hóa các acid béo được vận chuyển dạng tự do, mà không cần sử dụng carbohydrates hay protein thêm.
2. Điều kiện làm tăng tốc độ sử dụng chất béo cung cấp năng lượng cho tế bào cũng đồng thời làm tăng nồng độ acid béo tự do trong máu; trên thực thế, nồng độ này đôi khi tăng gấp 5 tới 8 lần. Ví dụ: sự tăng mạnh có thể xảy ra đặc biệt trong các trường hợp bị bỏ đói lâu ngày và trong bệnh đái tháo đường; trong cả 2 trường hợp này, đều xuất phát từ những người không có năng lượng được chuyển hóa từ carbohydrates.

Trong điều kiện bình thường, chỉ khoảng 3 phân tử acid béo liên kết với một phân tử albumin, nhưng nhu cầu acid béo dạng vận chuyển lớn thì có khoảng 30 phân tử acid béo có thể liên kết với một phân tử albumin. Điều này cho thấy tỷ lệ lipid dạng vận chuyển có thể thay đổi dưới các điều kiện sinh lý khác nhau.

Lipoproteins— Có chức năng đặc biệt trong vận chuyển Cholesterol và Phospholipids

Trong trạng thái sau hấp thụ (postabsorptive), sau khi tất cả các chylomicron được loại ra khỏi máu, thì hơn 95% tổng số lipid trong huyết tương ở dạng lipoprotein. Dạng vận chuyển này nhỏ hơn các chylomicron, nhưng thành phần tương tự cũng chứa: triglycerides, cholesterol, phospholipid, và protein. Tổng nồng độ lipoproteins trong huyết tương trung bình khoảng 700 mg mỗi 100 ml huyết tương hay là 700 mg/dl và chứa nồng độ các chất như dưới:

Các loại Lipoprotein. Ngoài các chylomicron, còn có một lượng lớn lipoproteins, có 4 loại lipoprotein chính, phân loại dựa trên tỷ trọng của chúng được do trong ly tâm: (1) lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), nó chứa hàm lượng cao triglycerides và hàm lượng trung bình cả cholesterol và phospholipid; (2) lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), nó là VLDL đã loại đi một phần triglycerides, do đó nồng độ cholesterol và phospholipid tăng lên; (3) lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), có nguồn gốc từ IDL bằng cách loại bỏ gần như hoàn toàn triglycerides để nồng độ cholesterol và phospholipid tương đối cao; và (4) lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), nó chứa nồng độ cao protein (khoảng 50%) nhưng lại chứa nồng độ nhỏ hơn cholesterol và phospholipid.

Sự hình thành và chức năng của các lipoprotein.

Hầu hết các lipoprotein được hình thành ở gan, đó cũng là nơi mà hầu hết các cholesterol huyết tương, phospholipid và triglycerides được tổng hợp. Ngoài ra, lượng nhỏ HDL cũng được tổng hợp ở biểu mô ruột trong quá trình hấp thu acid béo từ ruột.

Chức năng chính của các lipoprotein là vận chuyển các thành phần lipid trong máu. Các VLDL vận chuyển

triglycerides được tổng hợp chủ yếu trong gan tới mô mỡ, trong khi các lipoprotein khác đặc biệt quan trọng trong vận chuyển các dạng khác của phospholipid và cholesterol từ gan tới các mô ngoại vi hoặc từ ngoại vi về gan. Ở phần sau trong chương này, chúng ta sẽ thảo luận chi tiết hơn về sự vận chuyển cholesterol liên quan tới bệnh xơ vữa động mạch, bệnh gắn liền với sự phát triển của tổn thương do

chất béo ở bên trong thành động mạch.

Nơi tích trữ chất béo

Mô mỡ

Số lượng lớn chất béo được dự trữ trong hai mô chính của cơ thể là mô mỡ và ở gan. Mô mỡ thường được gọi là nơi tích trữ chất béo, hoặc chỉ đơn giản là mô chất béo.

Một chức năng chính của mô mỡ là dự trữ triglycerides cho đến khi chúng cần sử dụng để cung cấp năng lượng ở nơi khác trong cơ thể. Ngoài ra nó còn có chức năng là vật cách nhiệt cho cơ thể, như thảo luận trong Chương 72.

Các tế bào mỡ dự trữTriglycerides. Các tế bào mỡ của mô mỡ là một dạng nguyên bào sợi, nơi dự trữ hầu hết triglycerides tinh khiết với số lượng lớn từ 80-95% tổng số tế bào. Triglycerides ở bên trong của tế bào mỡ ở dạng lỏng. Khi các mô tiếp xúc với lạnh trong thời gian dài khoảng vài tuần, các chuỗi acid béo của các triglycerides tế bào trở thành dạng ngắn hơn hoặc dạng không bão hòa để làm giảm điểm nóng chảy của chúng, do đó luôn luôn cho phép chất béo có thể duy trì ở trạng thái lỏng. Đặc điểm này đặc biệt quan trọng vì chỉ có chất béo ở thể lỏng mới có thể bị thủy phân và vận chuyển từ các tế bào đi.

Các tế bào mỡ có thể tổng hợp một lượng nhỏ acid béo và triglycerid từ carbohydrates; chức năng này bổ sung cho tổng hợp chất béo ở gan, như thảo luận sau trong chương này.

Lipase trong mô mỡ cho phép chuyển đổi dạng chất béo giữa mô mỡ và máu.

Như thảo luận trước đó, lượng lớn lipase có mặt trong các mô mỡ. Một số các enzyme xúc tác cho sự lắng động của triglycerides trong tế bào từ chylomicron và lipoproteins. Một số khác được kích hoạt bởi hormone, là nguyên nhân phân cắt các triglycerides trong các tế bào mỡ để giải phóng các acid béo tự do. Bởi vì sự trao đổi nhanh chóng của các acic béo, mà triglycerides trong các tế bào mỡ được đổi mới trong 2-3 tuần, nó có nghĩa là chất béo được dự trữ trong mô mỡ ngày hôm nay không giống với chất béo được dự trữ của một tháng trước, do đó nó nhấn mạnh sự đổi mới của chất béo dự trữ.

Lipid ở Gan

Chức năng chính của gan trong chuyển hóa lipid là: (1) giáng hóa các acid béo thành các hợp chất nhỏ hơn có thể được sử dụng để tạo năng lượng; (2) tổng hợp triglycerid, chủ yếu từ carbohydrates, và ít hơn từ các protein; và (3) tổng hợp các dạng lipid khác từ acid béo, đặc biệt là cholesterol và phospholipid.

Lượng lớn triglycerides xuất hiện trong gan (1) trong giai đoạn đầu của tình trạng đói lâu ngày, (2) trong bệnh đái tháo đường, và (3) trong bất kỳ tình trạng nào khác khi chất béo được sử dụng cung cấp năng lượng thay vì là carbohydrates. Trong những tình trạng này, số lượng lớn các triglycerides được huy động từ các mô mỡ, các acid béo tự do được vận chuyển trong máu và chuyển tới gan, nơi chúng được được thoái hóa đầu tiên. Do đó, trong điều kiện sinh lý bình thường, tổng lượng triglycerides trong gan được xác định bằng cách tính tốc độ sử dụng chất béo tạo năng lượng. Gan cũng có thể lưu trữ một lượng lớn chất béo trong tình trạng loạn dưỡng mỡ, một tình trạng đặc trưng bởi suy dinh dưỡng hoặc khiếm khuyết di truyền của các tế bào mỡ.

Các tế bào gan ngoài chứa triglycerides, còn chứa lượng lớn phospholipid và cholesterol, chúng liên tục được tổng hợp ở gan. Ngoài ra, các tế bào gan còn khử bão hòa các acid béo nhiều hơn ở các mô khác, do đó triglycerides gan bình thường ở dạng không bão hòa nhiều hơn triglyceides ở mô mỡ. Khả năng khử bão hòa của gan có chức năng quan trọng đối với tất cả các mô của cơ thể bởi vì nhiều yếu tố cấu trúc của tất cả các tế bào có chứa các chất béo không bão hòa, và chúng có nguồn gốc từ gan. Quá trình khử bão hòa này thực hiện nhờ một enzyme dehydrogenase trong các tế bào gan.

Sử dụng triglycerides cung cấp năng lượng: Sự tạo thành Adenosine Triphosphate

Với chế độ ăn uống chất béo khác nhau ở những người thuộc các nền văn hóa khác nhau, trung bình có ít nhất 10-15 % tổng lượng calo đối với người châu Á và đối với người phương Tây nhiều hơn là khoảng 35-50% lượng calo. Đối với nhiều người, việc sử dụng chất béo cung cấp năng lượng quan trọng tương đương sử dụng carbohydates cung cấp năng lượng. Ngoài ra, lượng lớn carbohydrates ăn vào trong mỗi bữa được chuyển đổi thành triglycerides dự trữ và sử dụng sau này dưới dạng các acid béo được giải phóng từ các triglycerides để cung cấp năng lượng.

Thủy phân triglycerides tạo acid béo và glycerol .

Giai đoạn đầu tiên trong quá trình sử dụng triglycerides cung cấp năng lượng là thủy phân chúng tạo các acid béo và glycerol. Sau đó, cả acid béo và glycerol đều được vận chuyển trong máu tới các mô hoạt động, nơi chúng sẽ bị oxy hóa để cung cấp năng lượng. Hầu như tất cả các tế bào,ngoại trừ một vài trường hợp ngoại lệ, thì ví dụ như mô não và hồng cầu có thể sử dụng acid béo cung cấp năng lượng.

Glycerol, khi vào các mô hoạt động, ngay lập tức được chuyển đổi bởi enzyme nội bào thành glycerol-3-phosphat, sau đó đi vào con đường đường phân của glucose và từ đó cung cấp năng lượng. Trước khi các acid béo có thể sử dụng để cung cấp năng lượng, chúng phải được xử lý trong các ty thể.

Vận chuyển các acid béo vào trong ty thể. Sự thoái hóa và oxy hóa các acid béo chỉ xảy ra trong ty thể. Trong đó, bước đầu tiên trong việc sử dụng các acid béo là chúng phải được vận chuyển vào trong ty thể. Quá trình này chất mang được sử dụng là carnitine giống như là chất vận chuyển. Sau đó vào bên trong ty thể, các acid béo tách khỏi carnitine và được thoái hóa và oxy hóa.

Sự thoái hóa các acid béo thành Acetyl Coenzyme A bằng cách beta oxy hóa. Phân tử acid béo bị thoái hóa trong ty thể thành các phân đoạn 2C ở dạng acetyl coenzymeA (acetyl-CoA).

Quá trình này được thể hiện như trong Hình 69-2, được gọi là quá trình beta-oxy hóa để thoái hóa các acid béo.

Để hiểu được các bước quan trọng trong quá trình beta-oxy hóa, cần chú ý phương trình 1 trong Hình 68-2 ,bước đầu tiên là sự kết hợp của phân tử acid béo với coenzyme A (CoA) để hình thành acyl-CoA. Trong phương trình 2, 3 và 4, carbon beta (C thứ hai từ bên phải) của chất béo acyl-CoA gắn với một phân tử oxy, đó được gọi là carbon beta bị oxy hóa

Sau đó trong phương trình 5, đoạn bên phải của phân tử tính từ hai carbon bị cắt ra và giải phóng acetyl-CoA vào dịch tế bào. Đồng thời, một phân tử CoA khác gắn vào đầu của phần còn lại của phân tử acid béo, và do đó một phân tử chất béo acyl-CoA mới được hình thành; tuy nhiên phân tử này ngắn hơn phân tử ban đầu do đã mất một acetyl CoA từ đầu của nó.Tiếp theo, chuỗi acyl-CoA ngắn hơn này tiếp tục đi vào phương trình 2 và qua các phương trình 3,4 và 5 để giải phóng các phân tử acetyl-CoA khác. Ngoài các phân tử acetyl-CoA được giải phóng thì 4 nguyên tử hydro cũng được giải phóng từ các phân tử acid béo cùng lúc đó, chúng hoàn toàn tách biệt với các acetyl-CoA.

Quá trình oxy hóa Acetyl-CoA. Phân tử acetyl-CoA được tạo thành từ quá trình beta oxy hóa các acid béo trong ty thể ngay lập tức sẽ đi vào chu trình acid citric (xem Chương 68), chúng kết hợp với acid oxaloacetic hình thành acid citric, sau đó thoái hóa thành carbon dioxide và nguyên tử hydro. Các nguyên từ hydro sau đó bị oxy hóa bởi hệ thống oxy hóa thẩm thấu của ty thể như được giải thích trong Chương 68. Các phản ứng liên tiếp trong chu trình acid citric đối với mỗi phân tử acetyl-CoA được mô tả sau đây :

CHCOCoA + Oxaloacetic acid + 3H2O + ADP

Chu trình acid Citric

————————- →

2CO2 + 8H + HCoA + ATP + Oxaloacetic acid

Như vậy, sau khi thoái hóa các acid béo thành acetyl CoA, chúng tiếp tục đi vào chu trình citric như các acetyl Coa được hình thành từ acid pyruvic trong quá trình chuyển hóa glucose. Các nguyên tử hydro tạo ra cũng bị oxy hóa bởi hệ thống oxy hóa thẩm thấu của ty thể, được sử dụng trong quá trình oxy hóa carbohydrates, giải phóng một lượng lớn adenosine triphosphate (ATP).

Một lượng lớn ATP được tạo thành trong quá trình oxy hóa chất béo. Trong Hình 69-2, chú ý rằng có 4 nguyên tử hydro được giải phóng mỗi lần một phân tử acetyl-CoA được tách ra từ các chuỗi acid béo được giải phóng dưới các dạng: flavin adenine dinucleotide (FADH2), nicotinamide adenine dinucleotide (NADH), và H+ . Do đó, đối với mỗi phân tử acid béo stearic được phân cắt tạo 9 phân tử acetyl-CoA, 32 nguyên tử hydro cũng được tạo ra. Ngoài ra, đối với mỗi phân tử trong 9 phân tử acetyl-CoA được tạo ra sẽ đi vào chu trình citric, và hơn 8 nguyên tử hydro nữa sẽ được giải phóng, tổng 72 nguyên tử hydro.

Như vậy tổng cộng 104 nguyên tử hydro được giải phóng trong quá trình thoái hóa mỗi phân tử acid stearic. Trong đó, 34 nguyên tử được giải phóng từ quá trình thoái hóa acid béo dưới dạng kết hợp với flavoprotein và 70 nguyên tử được giải phóng dưới dạng kết hợp với nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) như là NADH và H+.

Hai nhóm nguyên tử hydro bị oxy hóa trong ty thể, như đã thảo luận trong Chương 68, nhưng chúng đi vào hệ thống oxy hóa tại các điểm khác nhau. Do đó, một phân tử ATP được tổng hợp bằng mỗi phân tử flavoprotein hydro trong số 34 phân tử; và 1,5 phân tử ATP được tổng hợp từ mỗi phẩn tử trong tổng số 70 NADH và H+. Từ đây 34 cộng 105 bằng 139 phân tử ATP được tạo thành bởi quá trình oxy hóa hydro bắt nguồn từ mỗi phân tử acid stearic. Ngoài ra 9 phân tử ATP khác được tạo thành trong chu trình acid citric (khác so với ATP được giải phóng bởi quá trình oxi hóa hydro), mỗi phân tử tương ứng với mỗi phân tử acetyl-CoA chuyển hóa. Như vậy, có tổng số 148 phân tử ATP được tạo thành trong quá trình oxy hóa hoàn toàn một phân tử acid stearic. Tuy nhiên, hai liên kết giàu năng lượng đã được tiêu thụ trong quá trình kết hợp CoA với các phân tử acid stearic, nên tóm lại chỉ lợi ra 146 ATP.

Sự tạo thành acid Acetoacetic trong gan và sự vận chuyển nó trong máu

Một phần lớn sự thoái hóa các acid béo xảy ra trong gan, đặc biệt khi một lượng lớn lipid được sử dụng để tạo năng lượng. Tuy nhiên, gan chỉ sử dụng một tỷ lệ nhỏ các acid béo cho quá trình trao đổi chất của nó. Thay vào đó, khi các chuỗi acid béo đã được chia thành các acetyl-CoA, hai phân tử acetyl-CoA liên kết với nhau tạo thành một phân tử acid acetoacetic, nó sai đó sẽ được vận chuyển trong máu tới các tế bào khác trong suốt cơ thể, nơi chúng được sử dụng tạo năng lượng. Quá trình hóa học này được mô tả sau đây:

Một phần acid acetoacetic được chuyển thành acid β-hydroxybutyric, và số lượng nhỏ được chuyển đổi thành acetone, nó được mô tả theo phản ứng sau:

Các acid acetoacetic, acid β-hydroxybutyric, và acetone khuếch tán tự do qua màng tế bào gan và được vận chuyển trong máu tới các mô ngoại vi. Ở đây, chúng lại được khuếch tán vào trong tế bào, nơi lặp ngược lại các phản ứng xảy ra và phân tử acetyl-CoA được tạo thành. Các phân tử đó lần lượt tham gia vào chu trình citric và bị oxy hóa tạo năng lượng, như đã giải thích.

Thông thường, các acid acetoacetic và acid β-hydroxybutyric sau khi đi vào máu được vận chuyển rất nhanh đến các mô, làm cho nồng độ của chúng trong huyết tương ít khi tăng trên 3 mg/dl. Tuy nhiên, dù với nồng độ nhỏ trong máu, thực sự vẫn có một số lượng lớn được vận chuyển, cũng giống như vận chuyển các acid béo tự do. Tốc độ vận chuyển nhanh các chất này do chúng có độ tan cao với màng của các tế bào dích, vì thế cho phép chúng có khả năng khuếch tán nhanh chóng vào trong các tế bào.

Ketosis trong đói lâu ngày, bệnh tiểu đường, và các bệnh khác. Nồng độ acid acetoacetic, acid β-hydroxybutyric, và aceton đôi khi tăng lên gấp nhiều lần bình thường ở trong máu và dịch kẽ; tình trạng này được gọi là ketosis bởi vì acid acetoacetic là một acid keto. Ba hợp chất này được gọi là thể ketone. Ketosis xảy ra đặc biệt là sau khi đói lâu ngày, ở những người bị đái tháo đường, và đôi khi ngay cả khi chế độ ăn uống của một người gồm hầu hết là chất béo. Trong tất cả các trường hợp này, cơ bản không có chuyển hóa carbohydrates trong đói lâu ngày và với một chế độ ăn giàu chất béo bởi vì không có carbohydrates, và trong đái tháo đường bởi vì không có insulin để vận chuyển glucose vào trong tế bào .

Khi carbohydrates không được sử dụng để cung cấp năng lượng, thì hầu hết tất cả năng lượng của cơ thể phải được cung cấp từ quá trình trao đổi chất béo. Chúng ta sẽ thấy nó ở phần sau trong chương này, đó là khi không có sẵn carbohydrates nên tự động làm tăng tốc độ phân giải các acid béo từ mô mỡ. Ngoài ra, một vài yếu tố nội tiết như là: vỏ tuyến thượng thận tăng tiết glucocorticoids, tụy tăng tiết glucagon, và tụy giảm tiết insulin, do đó làm giải phân giải các acid béo ở các mô mỡ. Kết quả là số lượng lớn acid béo xuất hiện (1) để các tế bào ngoại vi sử dụng để tạo năng lượng và (2) tới các tế bào gan, nơi mà nhiều acid béo được chuyển đổi thành thể ketone.

Thể ketone đi ra khỏi gan được mang tới các tế bào. Vì nhiều lý do, các tế bào được giới hạn số lượng thể ketone có thể bị oxy hóa. Trong đó lý do quan trọng nhất là một trong những sản phẩm của quá trình chuyển hóa carbohydrat là oxaloacetate liên kết với acetyl-CoA trước khi nó có thể được đi vào chu trình citric. Vì thế, sự thiếu hụt oxaloacetate có nguồn gốc từ carbohydrates sẽ hạn chế sự đi vào của acetyl-CoA vào trong chu trình citric, và khi giải phóng ra cùng một lúc lượng lớn acid acetoacetic và các thể ketone khác từ gan xảy ra, nồng độ acid acetoacetic và acid β-hydroxybutyric đôi khi tăng lên gấp 20 lần bình thường, do đó dẫn tới toan mạnh, như đã nói đến trong Chương 31.

Acetone được hình thành trong ketosis là một chất dễ bay hơi, một số lượng nhỏ được đẩy ra ngoài không khí qua phổi, do đó hơi thở có mùi acetone thường được dùng làm một tiêu chuẩn để chẩn đoán ketosis.

Thích ứng với chế độ ăn giàu chất béo. Khi thay đổi chậm từ một chế độ ăn carbohydrates chuyển thành chế độ ăn gần như hoàn toàn là chất béo, cơ thể một người sẽ thích ứng với việc sử dụng nhiều acid acetoacetic nhiều hơn bình thường, và trong trường hợp này, ketosis bình thường không xảy ra. Ví dụ, ở Inuit (Eskimos), đôi khi họ ăn chế độ ăn nhiều chất béo, nhưng không xảy ra ketosis. Chắc chắn, một số yếu tố, nhưng không rõ ràng, đã nâng cao tỷ lệ chuyển hóa acid acetoacetic trong các tế bào. Sau đó một vài tuần, thậm chí các tế bào não thường lấy năng lượng hầu như hoàn toàn từ glucose, cũng có thể sử dụng 50-70% năng lượng từ chất béo.

Tổng hợp các Triglycerides từ Carbohydrates

Bất cứ khi nào một số lượng lớn carbohydrates đi vào cơ thể nhiều hơn lượng cần thiết để tạo năng lượng ngay lúc đó hoặc có thể dự trữ dưới dạng cấu trúc glycogen, lượng dư thừa này sẽ nhanh chóng được chuyển đổi thành triglycerides và dự trữ dưỡi dạng này trong mô mỡ.

Ở người, hầu hết việc tổng hợp triglycerides xảy ra ở gan, nhưng một lượng nhỏ cũng được tổng hợp ở mô mỡ. Triglycerides được tổng hợp ở gan sẽ được vận chuyển chủ yếu dưới dạng VLDLs tới mô mỡ, nơi chúng được dự trữ.

Sự chuyển đổi Acetyl-CoA thành các acid béo. Bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp triglycerides là chuyển hóa carbohydrates thành acetyl-CoA. Như đã giải thích trong Chương 68, sự chuyển đổi này xảy ra trong sự thoái hóa bình thường của glucose trong quá trình đường phân. Bởi vì các acid béo là các polime lớn của acid acetic, nên rất dễ hiểu cách acetyl-CoA có thể chuyển hóa thành các acid béo. Tuy nhiên, tổng hợp các acid béo từ acetyl-CoA không đơn giản chỉ là ngược lại của quá trình oxy hóa. Thay vào đó, nó xảy ra qua hai bước như đã diễn tả trong Hình 69-3, sử dụng malonyl-CoA và nicotinamide adenin dinucleotide phosphate (NADPH) như là chất trung gian chủ yếu trong quá trình polyme hóa.

Sự kết hợp các acid béo với α­Glycerophosphate để tạo thành Triglycerides.

Khi tổng hợp chuỗi acid béo đã có 14-18 nguyên tử carbon, chúng liên kết với glycerol để tạo thành triglycerides. Enzyme xúc tác cho sự kết hợp này là chất đặc hiệu cao với các acid béo, với chuỗi dài 14 nguyên tử carbon hoặc dài hơn, một yếu tố điều hòa tính chất vật lý của triglycerides dự trữ trong cơ thể.Như thể hiện trong Hình 69-4, phần glycerol của triglycerides được lấy từ α-glycerophosphate, nó là một sản phẩm khác có nguồn gốc từ quá trình đường phân thoái hóa của glucose. Quá trình trao đổi chất này đã được thảo luận trong Chương 68.

Hiệu suất chuyển đổi từ Carbohydrates thành chất béo. Trong quá trình tổng hợp triglycerides, chỉ có khoảng 15% năng lượng ban đầu trong đường bị mất đi dưới dạng tạo nhiệt, còn lại 85% được chuyển sang dạng dự trữ triglycerides.

Tầm quan trọng của việc tổng hợp và dự trữ chất béo. Tổng hợp chất béo từ carbohydrates là đặc biệt quan trọng vì hai lý do:

1. Khả năng của các tế bào khác nhau trong cơ thể trong lưu trữ carbohydrates dưới dạng glycogen là rất nhỏ, tối đa chỉ khoảng vài trăm grams glycogen có thể được dự trữ trong gan, cơ xương và các mô khác của cơ thể. Ngược lại, chất béo lại được dữ trữ nhiều kilogram trong các mô mỡ. Vì thế, sự tổng hợp chất béo có ý nghĩa rất quan trọng do năng lượng của thức ăn carbohydrates dư thừa (và protein) có thể được dự trữ để dùng sau này. Thật vậy, ở người trung bình lượng chất béo dự trữ gấp khoảng 150 lần lượng carbohydrates được dự trữ.
2. Mỗi gram chất béo có thể cung cấp gấp hai lần lượng calo năng lượng cung cấp bởi mỗi gram glycogen. Vì thế, khi tăng một cân nặng nhất định, một người có thể dự trữ năng lượng dưới dạng chất béo gấp vài lần năng lượng dưới dạng của carbohydrate, điều đó cực kỳ quan trọng khi một con vật cần hoạt động nhiều để tồn tại.

Không tổng hợp được chất béo từ Carbohydrates trong điều kiện vắng mặt Insulin.

Sự thiếu nghiêm trọng insulin xảy ra ở những người có bệnh đái tháo đường nghiêm trọng, chất béo sẽ được tổng hợp kém, do tất cả các nguyên nhân sau: Thứ nhất, khi thiếu insulin, glucose không thể đi vào các tế bào mỡ và các tế bào gan một cách dễ dàng, vì vậy có rất ít acetyl-CoA và NADPH cần cho tổng hợp chất béo có nguồn gốc từ glucose. Thứ hai, thiếu glucose trong các tế bào mỡ làm giảm đáng kể số lượng α-glycerophosphate, nó cũng gây khó tổng hợp các mô từ triglycerides.

Tổng hợp Triglycerides từ Proteins

Nhiều acid amin có thể được chuyển đổi thành acetyl-CoA, như đã thảo luận trong chương 70. Acetyl-CoA sau đó có thể tổng hợp thành triglycerides. Vì thế, khi một người có khẩu phần ăn chứa quá nhiều proteins so với lượng protein các mô của họ có thể sử dụng, thì một phần lớn lượng dư thừa sẽ được dự trữ dưới dạng mỡ.

Cơ chế tạo năng lượng giải phóng từ Triglycerides

Carbohydrates được ưu tiên để tạo năng lượng hơn chất béo khi có sẵn một lượng lớn carbohydrates. Khi có sẵn một lượng lớn carbohydrates trong cơ thể, carbohydrates sẽ được ưu tiên sử dụng hơn triglycerides để tạo năng lượng. Một số lý do tồn tại do lượng chất béo tích trữ này được tạo từ carbohydrates. Đầu tiên, chất béo trong các tế bào mô mỡ tồn tại dưới hai hình thức: triglycerides dựtrữ và một lượng nhỏ là các acid béo tự do. Chúng được giữ ở trạng thái ổn định như vậy. Khi một lượng lớn α-glycerophosphate có mặt (xảy ra khi tồn tại một lượng lớn carbohydrates dư thừa), α-glycerophosphate dư thừa liên kết với các acid béo tự do để tạo thành cấu trúc dự trữ triglycerides. Kết quả là tạo ra trạng thái cân bằng ổn định giữa acid béo tự do và triglycerides thoái hóa thông qua triglycerides dự trữ; do đó, chỉ một lượng nhỏ acid béo có sẵn được dùng để tạo năng lượng. Vì α-glycerophosphate là một sản phẩm quan trọng của quá trình chuyển hóa glucose, nên khi có sẵn một lượng lớn glucose thì sẽ ức chế sự sử dụng acid béo để tạo năng lượng.

Thứ hai, khi có tồn tại một lượng carbohydrates lớn dư thừa, acid béo sẽ được tổng hợp nhanh hơn lượng chúng bị thoái hóa. Tác động này được gây ra một phần là do một lượng lớn acetyl-CoA được tạo thành từ carbohydrates và bởi nồng độ thấp của các acid béo tự do trong mô mỡ, do đó tạo điều kiện thích hợp cho việc chuyển đổi acetyl-CoA thành acid béo.

Một yếu tố thậm chí quan trọng hơn nhằm thúc đẩy quá trình chuyển đổi carbohydrates thành chất béo là: Bước đầu tiên là bước giới hạn tốc độ, quá trình tổng hợp acid béo bằng việc carboxyl hóa acetyl-CoA tạo thành malonylCoA. Tốc độ của phản ứng này được kiểm soát chủ yếu bởi enzyme acetyl-CoA carboxylase, nó hoạt động làm tăng tốc độ xuất hiện các chất trung gian của chu trình citric. Khi carbohydrates dư thừa đang được sử dụng, các chất trung gian tăng lên sẽ tự động làm tăng tổng hợp acid béo. Như vậy, một lượng carbohydrates dư thừa trong khẩu phần ăn không chỉ đóng vai trò như một chất béo tích trữ mà còn làm tăng dự trữ chất béo. Thực tế,tất cả carbohydrat dư thừa không được sử dụng để tạo năng lượng hoặc dự trữ dưới dạng glycogen của cơ thể được chuyển đổi sang dạng chất béo để dự trữ.

Hiệu suất sử dụng chất béo tạo năng lượng trong khi thiếu vắng Carbohydrates.

Tất cả lượng chất béo tích trữ được chuyển hóa từ carbohydrates sẽ bị mất và đảo ngược lại quá trình khi không đủ carbohydrates. Các cân bằng sẽ chuyển theo hướng ngược lại, và chất béo được huy động từ các tế bào mỡ và sử dụng tạo năng lượng tại chỗ của các carbohydrates. Một số yếu tố nội tiết cũng đóng vai trò quan trọng, chúng thúc đẩy huy động nhanh các acid béo từ các mô mỡ. Trong số đó, tác động quan trọng nhất của các yếu tố nội tiết là làm thay đổi giảm đáng kể sự tiết insulin của tuyến tụy do sự thiếu vắng carbohydrates. Nó không chỉ làm giảm sử dụng glucose ở mô mà còn làm giảm dự trữ chất béo, nó tiếp tục làm thay đổi các trạng thái cân bằng có lợi trong quá trình chuyển hóa chất béo ở vị trí của carbohyrates.

Cơ chế nội tiết điều hòa sử dụng chất béo. Có ít nhất bảy trong số các hormone tiết ra bởi các tuyến nội tiết có tác dụng đến việc sử dụng chất béo. Một hormone quan trọng tác động tới chuyển hóa chất béo là do thiếu insulin, như đã thảo luận trong đoạn trước. Có lẽ sự tăng đáng kể nhất việc sử dụng chất béo là khi hoạt động nặng. Kết quả của việc tăng này đa phần là do sự giải phóng của epinephrine và norrpinephrine bởi tuyến tủy thượng thận trong quá trình hoạt động, giống như kết quả của sự kích thích giao cảm. Hai hormone này hoạt hóa trực tiếp enzyme triglyceride lipase nhạy cảm với hormone, enzyme này có mặt nhiều trong các tế bào mỡ, và sự kích hoạt này làm phân cắt nhanh các triglycerides và huy động nhanh các acid béo. Đôi khi nồng độ các acid béo tự do trong máu của một người lao động có thể tăng gấp 8 lần, và việc sử dụng các acid béo đó bởi cơ để cung cấp năng lượng tương ứng cũng tăng lên. Các loại stress khác cũng làm kích hoạt hệ thần kinh giao cảm có thể cũng làm tăng huy động acid béo và tác động tương tự như trên .

Stress cũng làm một lượng lớn corticotropin được giải phóng bởi thùy trước tuyến yên, nó làm cho vỏ thượng thận tiết ra thêm một lượng glucocorticoids.

Cả corticotropinvà glucocorticoids đều kích hoạt enzym triglyceride lipase nhạy nhạy cảm hormone bằng một trong hai chất là epinephrine và norepinephrine hoặc một lipase tương tự. Khi corticotropin và glucocorticoids được tiết ra với số lượng lớn trong thời gian dài, như xảy ra trong hội chứng nội tiết được gọi là hội chứng Cushing, chất béo thường xuyên được huy động với một số lượng lớn dẫn tới kết quả là ketosis. Corticotropin và glucocorticoids trong hội chứng đó được nói đến như một tác động dẫn tới ketosis. Hormone tăng trưởng GHcũng có tác động tương tự nhưng yếu hơn so với corticotropin và glucocorticoids trong tác động tới các lipase nhạy cảm hormone. Do đó, hormone tăng trưởng có thể cũng là một tác nhân nhỏ dẫn tới ketosis nhẹ.

Hormone Thyroidlàm tăng huy động chất béo, người ta tin rằng nó là kết quả gián tiếp từ việc tăng tổng thể quá trình chuyển hóa năng lượng ở tất cả các tế bào của cơ thể dưới tác dụng của hormone này. Kết quả làm giảm lượng acetyl-CoA và một số chất trung gian khác của cả hai quá trình chuyển hóa chất béo và carbohydrates trong các tế bào dẫn tới kích thích huy động chất béo.

Sự tác động của các hormone khác nhau trong quá trình chuyển hóa sẽ được thảo luận rõ hơn trong các chương nói về từng hormone đó.

Béo phì – Sự lắng đọng chất béo dư thừa

Béo phì (Obesity) được thảo luận trong Chương 72 liên quan tới chế độ ăn uống không cân đối trong một thời gian dài, nó gây ra bởi việc ăn vào một lượng thức ăn lớn hơn lượng cơ thể cần để tạo năng lượng. Lượng thức ăn dư thừa, cho dù là chất béo, carbohydrates hay protein sau đó hầu hết đều được dự trữ dưới dạng chất béo trong mô mỡ, và sẽ được sử dụng tạo năng lượng sau.

Một số chủng động vật gắm nhấm đã tìm ra có sự di truyền béo phì xảy ra. Trong số đó có ít nhất một chủng, ngyên nhân gây tăng cường tích trữ dự trữ chất béo dẫn tới kết quả là béo phì nặng. Nhiều yếu tố di truyền ảnh hưởng tới trung tâm não điều hòa năng lượng hay những con đường mà kiểm soát năng lượng sử dụng hoặc năng lượng được dự trữ có thể là nguyên nhân gây ra béo phì di truyền ở người. Tuy nhiên, đơn gien (monogenic) nguyên nhân gây bệnh béo phí ở người rất hiếm xảy ra, nó sẽ được thảo luận kĩ hơn trong Chương 72.

Phospholipids và Cholesterol

Phospholipids

Các loại phospholipid chính trong cơ thể con người là lecithins, cephalins, và sphingomyelin; công thức hóa học điển hình của chúng được thể hiện như trong Hình 69-5.

Phospholipid luôn luôn chứa một hay nhiều phân tử acid béo và một gốc acid phosphoric, và chúng thường có chứa một nitrogenous base. Mặc dù cấu trúc hóa học của phospholipids rất đa dạng, nhưng tính chất vật lý của chúng là tương tự nhau bởi vì tất cả chúng đều là lipid hòa tan, được vận chuyển bởi lipoproteins, và được sử dụng khắp cơ thể để cấu tạo nhiều cấu trúc, như là màng tế bào và màng nội bào.

Sự hình thành phospholipids . Phospholipids được tổng hợp trong tất cả các tế bào của cơ thể, mặc dù có một số tế bào có khả năng đặc biệt tổng hợp một lượng lớn chúng. Có lẽ khoảng 90% chúng được tạo thành trong các tế bào gan; một số được hình thành ở các tế bào biểu mô ruột trong quá trình hấp thụ lipid từ hệ thống ruột.Tốc độ hình thành phospholipid được chi phối bởi một số yếu tố thông thường điều hòa kiểm soát tổng thể quá trình chuyển hóa chất béo.

Sử dụng phospholipids. Phospholipids có một số chức năng, bao gồm:

1. Phospholipids là một thành phần quan trọng của lipoproteins trong máu và rất cần thiết cho sự tạo

thành và chức năng của hầu hết các lipoproteins; khi thiếu các phospholipids, sẽ xảy ra các bất thường

nghiêm trọng đối với sự vận chuyển cholesterol và một số lipid khác.

2. Thromboplastin, rất cần thiết để khởi đầu quá trình đông máu, và là thành phần chủ yếu của một trong các cephalins.
3. Một lượng lớn sphingomyelin có mặt trong hệ thần kinh; chất này đóng vai trò như một chất cách điện trong các bao myelin quanh các sợi thần kinh.
4. Phospholipids là nguồn cung cấp các gốc phosphate khi các phản ứng hóa học khác nhau trong các mô

cần các gốc này.

5. Có lẽ quan trọng nhất trong tất cả các chức năng của phospholipids là nó tham gia vào việc cấu tạo các

cấu trúc hình thành lên màng tế bào trong các tế bào ở khắp cơ thể, như thảo luận trong phần tiếp theo của chương này; kết hợp với chức năng tương tự như chức năng của cholesterol.

Cholesterol

Cholesterol có công thức được thể hiện trong Hình 69-6, nó có ở trong khẩu phần ăn bình thường và nó có thể được hấp thu chậm từ hệ thống ruột vào các bạch huyết ruột. Nó tan tốt trong lipid nhưng lại ít tan trong nước. Nó đặc biệt có khả năng tạo este với acid béo. Thật vậy, khoảng 70% lượng cholesterol trong lipoproteins của huyết tương ở dạng cholesterol este.

Sự tạo thành Cholesterol. Bên cạnh lượng cholesterol được hấp thu mỗi ngày từ hệ tiêu hóa, đó được gọi là cholesterol ngoại sinh, thì một lượng lớn được tạo thành trong các tế bào của cơ thể, được gọi là cholesterol nội sinh. Về cơ bản tất cả cholesterol nội sinh lưu thông trong các lipoproteins của huyết tương được tạo thành nhờ gan, nhưng tất cả các tế bào khác của cơ thể cũng tạo thành một lượng nhỏ cholesterol, nó phù hợp với thực tế là nhiều cấu trúc màng tế bào của tất cả các tế bào đều được cấu tạo từ chất này.

Cấu trúc cơ bản của cholesterol là một nhân sterol, nó được tổng hợp hoàn toàn từ các phân tử acetyl-CoA. Đổi lại, các nhân sterol có thể sửa đổi bởi các chuỗi bên khác nhau để tạo thành (1) cholesterol; (2) acid cholic, là cơ sở của acid mật hình thành ở gan; và (3) nhiều hormone steroid quan trong tiết ra bởi tuyến vỏ thượng thận, buồng trứng, và tinh hoàn ( các hormone này sẽ được thảo luận kĩ trong các chương sau)

Những yếu tố ảnh hưởng tới nồng độCholesterol huyết tương – Cơchế điều hòa ngược Cholesterol cơ thể. Các yếu tố quan trọng trong số các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ cholesterol huyết tương được nêu dưới đây:

1. Sự tăng lượng cholesterol ăn vào mỗi ngày có thể làm tăng nhẹ nồng độ trong huyết tương. Tuy nhiên, khi cholesterol ăn vào, sự tăng nồng độ cholesterol ức chế hầu hết các enzyme cần thiết cho sự tổng hợp cholesterol nội sinh, 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase, do đó tạo ra một hệ thống điều hòa ngược nội tại để ngăn chặn sự gia tăng quá mức nồng độ cholesterol huyết tương. Kết quả là, nồng độ cholesterol huyết tương thường không tăng quá hoặc giảm quá ± 15% bởi tác động của lượng cholesterol ăn vào, mặc dù phản ứng của các cá thể là khác nhau. .
2. Một chế độ ăn nhiều chất béo bão hòa cũng làm tăng nồng độ cholesterol máu lên 15-25%, đặc biệt khi chế độ ăn này có liên quan tới việc tăng cân quá mức và bệnh béo phì. Sự tăng nồng độ cholesterol trong máu này là kết quả của sự tăng lắng đọng mỡ trong gan, sau đó nó cung cấp số lượng lớn acetyl-CoA trong các tế bào gan sản xuất cholesterol. Vì thế, muốn giảm nồng độ cholesterol máu cần duy trì chế độ ăn ít chất béo bão hòa và duy trì cân nặng bình thường thậm chí còn quan trọng hơn một chế độ ăn ít cholesterol.
3. Ăn chất béo chứa nhiều các acid béo không bão hòa thường gây ức chế làm giảm nhẹ nồng độ cholesterol máu giữ ở mức vừa phải. Cơ chế tác động này chưa được hiểu rõ, mặc dù vậy trong thực tế nó vẫn là cơ sở cơ bản của nhiều chế độ ăn uống .
4. Thiếu insulin hoặc hormone thyroid làm tăng nồng độ cholesterol máu, trong khi thừa hormone thyroid làm giảm nồng độ. Tác động này được cho là gây chủ yếu bởi sự thay đổi mức độ kích hoạt các enzyme đặc hiệu chịu trách nhiệm trong quá trình chuyển hóa các chất lipid.
5. Rối loạn di truyền cơ chế chuyển hóa cholesterol có làm tăng đáng kể mức cholesterol huyết tương.Ví dụ, các đột biến của gen thụ thể LDL ngăn cản gan thu nhận các LDL giàu cholesterol từ huyết tương. Cũng như sẽ thảo luận sau trong chương này, hiện tượng này làm cho gan sản xuất quá mức lượng cholesterol. Các đột biến gen mã hóa apolipoprotein B, một phần của LDL liên kết với các thụ thể, cũng gây tăng sản xuất cholesterol quá mức bởi gan.

Sử dụng đặc hiệu cholesterol trong cơ thể . Cho đến nay, hầu hết các cholesterol không cấu tạo màng tế bào đều tạo thành acid cholic trong gan. Nhiều hơn 80% cholesterol được chuyển đổi thành acid cholic. Như thảo luận trong Chương 71, acid cholic được liên hợp với các chất khác để tạo nên muối mật, có tác dụng thúc đẩy quá trình tiêu hóa và hấp thụ chất béo.

Một lượng nhỏ cholesterol được sử dụng bởi tuyến thượng thận để tạo hormone vỏ thượng thận, (2) buồng trứng sử dụng để tạo progesterone và estrogen, và (3) tinh hoàn sử dụng tạo thành testosteron. Các tuyến này có thể tổng hợp các sterol cho chính nó và sau đó tạo thành hormone, như thảo luận trong các chương về nội tiết. Một lượng lớn cholesterol bị kết tủa trong lớp sừng của da. Cholesterol này, cùng với các lipid khác, làm cho da có khả năng không hấp thu các chất hòa tan trong nước và các tác động của nhiều tác nhân hóa học bởi vì cholesterol và các lipid khác của da rất trơ với acid và nhiều loại dung môi,nếu không có chúng thì các tác nhân dễ dàng xâm nhập vào cơ thể chúng ta. Ngoài ra, các chất lipid đó giúp ngăn sự bốc hơi nước từ da; nếu không có sự bảo vệ này, lượng nước bốc hơi có thể lên đến 5-10 lít mỗi ngày ( xảy ra ở những bệnh nhân bị bỏng, những người bị mất da), thay vì thông thường chỉ khoảng 300-400 ml.

Advertisement

Chức năng cấu trúc tế bào của Phospholipid và Cholesterol – Đặc biệt đối với màng tế bào

Chúng ta đã đề cập ở trên việc sử dụng phospholipid và cholesterol góp phần hình thành các cấu trúc đặc biệt, chủ yếu là màng tế bào, trong tất cả các tế bào của cơ thể. Qua Chương 2, đã chỉ ra rằng có một số lượng lớn phospholipid và cholesterol xuất hiện ở cả màng tế bào và màng của các bào quan trong tất cả các tế bào. Nó cũng cho biết tỷ lệ cholesterol trên phospholipid màng đặc biệt quan trọng trong việc xác định độ linh động của màng tế bào.

Đối với màng tế bào được tạo thành từ các chất không tan trong nước có sẵn. Nói chung, những chất trong cơ thể không tan trong nước (ngoài các chất vô cơ của xương) là các lipid và một số protein. Như vậy, gần như toàn bộ tế bào ở khắp mọi nơi trong cơ thể chủ yếu cấu tạo từ phospholipids, cholesterol và một số protein không hòa tan. Những sự giảm phospholipids cũng làm giảm sức căng bề mặt giữa màng tế bào và các dịch xung quanh.

Một thực tế chỉ ra tầm quan trọng của phospholipids và cholesterol trong sự hình thành các yếu tố cấu trúc các tế bào là tốc độ đổi mới chậm của các chất trong hầu hết các mô ngoài mô gan được tính theo tháng hoặc theo năm. Ví dụ, chức năng của chúng trong các tế bào não có tác dụng trong quá trình ghi nhớ có liên quan chủ yếu đến tính chất vật lý bền vững của chúng .

Xơ vữa động mạch (Atherosclerosis)

Xơ vữa động mạch là một bệnh của các động mạch cỡ lớn và cỡ trung bình, trong đó chúng bị tổn thương do chất béo được gọi là mảng xơ vữa phát triển trên bề mặt bên trong của thành động mạch. Xơ cứng động mạch-Arteriosclerosis, ngược lại, là một thuật ngữ dùng chung để chỉ sự dày lên và xơ cứng của các mạch máu ở tất cả các đường kính.

Một bất thường có thể được xác định rất sớm trong mạch máu, mà sau đó nó có thể trở thành xơ vữa động mạch là do tổn thương của lớp nội mạc mạch máu. Tổn thương này lại tác động làm tăng sự bám dính của các phân tử nội mô và giảm khả năng giải phóng nitric oxide của chúng – chất giúp ngăn cản sự bám dính của các đại thực bào, tiểu cầu và các bạch cầu đơn nhân vào lớp nội mô. Sau khi gây tổn thương cho các tế bào nội mô mạch máu, các bạch cầu đơn nhân và các lipids (chủ yếu là các LDLs) bắt đầu tụ tập tại nơi bị tổn thương ( Hình 69-7A). Các bạch cầu đơn nhân vượt qua lớp nội mô, đi vào lớp sâu trong thành mạch máu, và trở thành các đại thực bào, sau đó chúng ăn và oxy hóa các lipoprotein bị tích ở đó, làm cho các đại thực bào trông giống như một bọt nước (foamlike). Các tế bào đại thực bào foam sau đó tập trung ở trong mạch máu và tạo thành một cấu trúc có thể nhìn thấy được là vệt chất béo.

Theo thời gian, các vệt chất béo phát triển lớn dần và kết thành một khối, các sợi xung quanh và mô cơ trơn phát triển tạo thành một cấu trúc lớn và một mảng lớn (xem Hình 69-7B).

Ngoài ra, các đại thực bào còn giải phóng các chất gây phản ứng viêm và tác động mạnh tới các cơ trơn và các mô sợi trên bề mặt của thành động mạch. Các lipid đọng lại cộng với sự tăng sinh của các tế bào có thể trở thành một khối quá lớn chèn ép vào lòng động mạch và làm giảm lưu lượng dòng chảy, đôi khi nó còn làm tắc hoàn toàn mạch. Mặc dù không tắc, các sợi của mảng bám tăng sinh và tạo thành một mô liên kết dày đặc; xơ cứng và trở lên lớn dần làm các động mạch trở nên xơ cứng. Tuy nhiên sau đó, các muối canxi thường kết tủa với cholesterol và các lipid khác của mảng xơ vữa, tạo thành xơ cứng canxi có thể làm cho động mạch trở thành các ống cứng. Cả hai giai đoạn sau đó của bệnh này đều được gọi là ” xơ cứng động mạch.”

Xơ vữa động mạch làm mất khả năng đàn hồi của chúng và bởi vì những vùng thoái hóa trên thành của chúng, chúng trở nên dễ bị vỡ. Ngoài ra, nơi các mảng xơ vữa bám vào còn ảnh hưởng tới dòng máu chảy, bề mặt thô ráp của chúng làm cho các cục máu đông phát triển tại đó, tạo thành huyết khối tại chỗ (thrombus) hoặc cục máu đông có khả năng di chuyển theo dòng máu (embolus) (xem Chương 37), dẫn tới tắc nghẽn đột ngột dòng máu trong động mạch.

Gần một nửa số ca tử vong ở Hoa Kỳ và Châu Âu là do bệnh mạch máu. Khoảng 2/3 trong số các trường hợp tử vong là do huyết khối tại một hay nhiều động mạch vành. Một phần ba còn lại là do huyết khối hoặc xuất huyết mạch ở các cơ quan khác của cơ thể, đặc biệt là não (gây đột quỵ), nhưng cũng có thể tại thận, gan, hệ tiêu hóa, chi, và…

Vai trò của Cholesterol và Lipoprotein trong xơ vữa động mạch

Tăng Low­Density Lipoproteins. Một yếu tố quan trọng gây xơ vữa động mạch là nồng độ cholesterol trong máu cao dưới dạng LDLs. Nồng độ các LDLs cholesterol trong huyết tương cao, tăng lên do nhiều yếu tố, đặc biệt là do ăn nhiều chất béo bão hòa.

                                                              Hình69-­7.  Sự phát triển của mảng xơ vữa động mạch.

A, một bạch cầu đơn nhân đi tới một phân tử bám dính trên một tế bào nội mô bị tổn thương của mạch máu. Bạch cầu đơn nhân sau đó di chuyển xuyên qua lớp nội mô vào lớp nội mạc của thành động mạch và chuyển thành một đại thực bào. Đại thực bào sau đó sẽ thực bào và oxy hóa các phân tử lipoprotein, trở thành một tế bào đại thực bào foam. Những tế bào foam giải phóng các chất gây viêm và làm tăng trưởng lớp nội mạc.

B, Sự tập trung của các đại thực bào và sự phát triển của lớp nội mô làm cho mảng xơ vữa ngày càng lớn và lắng đọng lipids. Cuối cùng, các mảng xơ vữa có thể gây tắc mạch hoặc vỡ mạch, làm cho máu trong động mạch bị đông lại và hình thành một huyết khối.

(Modified from Libby P: Inflammation in atherosclerosis. Nature 420:868, 2002.)

Tăng Cholesterol gia đình.

Tăng cholesterol máu gia đình là một bệnh có tính di truyền do gen tạo thành các thụ thể LDL trên bề mặt màng tế bào cơ thể bị khiếm khuyết. Trong trường hợp không có các thụ thể này, gan không thể hấp thụ cả IDL hoặc LDL. Nếu không hấp thụ được, các bộ máy sản xuất cholesterol của các tế bào gan lại càng hoạt động mạnh hơn và tạo ra các sản phẩm cholesterol mới; nó không còn đáp ứng với sự ức chế điều hòa ngược của nồng độ cholesterol huyết tương cao. Kết quả là, một số lượng VLDLs phát hành bởi gan đi vào huyết tương sẽ tăng lên rất nhiều .

Bệnh nhân tăng hoàn toàn cholesterol máu có tính gia đình có thể có nồng độ cholesterol trong máu khoảng 600-1000 mg/dl, tăng gấp 4-6 lần bình thường. Nếu không được điều trị, nhiều người trong số đó có thể chết trước 30 tuổi vì bệnh nhồi máu cơ tim hoặc di chứng khác của sự tắc nghẽn xơ vữa mạch máu khắp cơ thể.

Gen dị hợp gây tăng Cholesterol có tính gia đình là tương đối phổ biến, và xảy ra với tỷ lệ khoảng 1 trên 500 người. Một số dạng nặng hơn của rối loạn này gây ra bởi đột biến đồng hợp tử là rất hiếm, xảy ra ít chỉ khoảng 1 trên trung bình 1 triệu trẻ sơ sinh.

Vai trò của HDLs trong phòng chống xơ vữa động mạch.

Chức năng của HDLs ít được biết đến hơn so với LDLs. Người ta tin rằng HDLs thực sự có thể hấp thụ các tinh thể cholesterol bắt đầu lắng đọng lại thành động mạch. Thí nghiệm trên động vật cũng cho thấy rằng HDLs có thể có tác dụng bảo vệ khác chống xơ vữa động mạch, như là ức chế sự oxy hóa khi stress và ngăn chặn sự viêm trong mạch máu. Có hay không có những cơ chế được xem là thích hợp, các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng khi một người có tỷ lệ HDLs trên LDLs cao, thì khả năng phát triển xơ vữa động mạch giảm đáng kể. Tuy nhiên, theo nghiên cứu trên lâm sàng với các thuốc làm tăng lượng HDL đã thất bại trong việc chứng minh nó làm giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Từ các kết quả khác nhau trên thì cần nghiên cứu thêm về cơ chế cơ bản HDL có ảnh hưởng như thế nào với xơ vữa động mạch.

Những yếu tố chính khác gây Xơ vữa động mạch

Ở một số người có lượng cholesterol và lipoprotein hoàn toàn bình thường, xơ vữa động mạch vẫn phát triển. Một số yếu tố được biết tới là yếu tố dẫn tới xơ vữa động mạch là:

• ít hoạt động và béo phì, (2) bệnh đái tháo đường, (3) tăng huyết áp, (4) tăng lipid máu, và (5) hút thuốc lá. Tăng huyết áp là một ví dụ làm tăng nguy cơ dẫn tới xơ vữa động mạch vành ít nhất gấp hai lần. Tương tự như vậy, một người bị bệnh đái tháo đường trung bình có nguy cơ tăng gấp hai lần bệnh mạch vành. Khi tăng huyết áp và đái tháo đường xuất hiện cùng nhau, nguy cơ mắc bệnh động mạch vành sẽ tăng lên gấp 8 lần. Khi tăng huyết áp, bệnh đái tháo đường và tăng lipid máu cùng xuất hiện thì nguy cơ dẫn tới bệnh xơ vữa động mạch vành tăng lên gấp 20 lần, từ đó cho thấy rằng khi các yếu tố tương tác với nhau sẽ đồng thời càng làm tăng gấp nhiều lần nguy cơ phát triển xơ vữa động mạch. Ở nhiều bệnh nhân thừa cân, béo phì, họ cũng có nguy cơ tăng khả năng dẫn tới xơ vữa động mạch đáng kể, do đó có thể dẫn tới suy tim, đột quỵ, và bệnh thận.

Ở tuổi trưởng thành sớm và trung lưu, đàn ông có nguy cơ mắc xơ vữa động mạch nhiều hơn ở phụ nữ cùng tuổi, nó được cho rằng do hormone sinh dục nam có thể gây xơ vữa động mạch, ngược lại hormone sinh dục nữa lại có thể bảo vệ khỏi xơ vữa động mạch.

Một số yếu tố gây xơ vữa động mạch bằng cách làm tăng nồng độ LDLs trong huyết tương. Một số yêu tố khác như là tăng huyết áp, dẫn tới xơ vữa động mạch do làm tổn thương lớp nội mạc mạch máu và những thay đổi khác lên các mô mạch máu dẫn đến làm lắng đọng cholesterol.

Sự phức tạp của xơ vữa động mạch, các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng nồng độ sắt trong máu dư thừa cũng có thể dẫn tới xơ vữa động mạch, có lẽ bằng cách hình thành các gốc tự do trong máu gây tổn thương tới các thành mạch. Khoảng một phần tư dân số đều có một loại LDL được gọi là lipoprotein(a), có chứa một protein bổ sung, apolipoprotein(a), nó gần như làm tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh xơ vữa động mạch. Các cơ chế chính xác dẫn tới xơ vữa động mạch vẫn chưa được phát hiện.

Phòng chống Xơ vữa động mạch

Các biện pháp quan trọng nhất để bảo vệ chống sự phát triển của xơ vữa động mạch và sự tiến triển của nó dẫn tới bệnh mạch máu nghiêm trọng là (1) duy trì cân nặng hợp lý, bằng cách chăm hoạt động thể thao, và ăn một chế độ ăn có chứa chủ yếu là chất béo không bão hòa có hàm lượng cholesterol thấp; (2) ngăn ngừa tăng huyết áp bằng cách duy trì chế độ ăn uống lành mạnh và năng hoạt động thể thao, hoặc điều hòa huyết áp máu bằng các thuốc hạ huyết áp nếu tăng huyết áp phát triển; (3) tác động điều hòa glucose máu bằng insulin điều trị hoặc các thuốc khác nếu bệnh đái tháo đường phát triển; và (4) tránh hút thuốc lá.

Một số loại thuốc làm giảm lipid và cholesterol máu đã được chứng minh có tác dụng trong việc ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Hầu hết cholesterol được hình thành trong gan được chuyển đổi thành acid mật và tiết ra ở tá tràng; sau đó, hơn 90% muối mật lại được tái hấp thu ở hồi tràng. Do đó, bất kì tác nhân nào kết hợp với acid mật trong hệ tiêu hóa và ngăn sự tái hấp thu chúng trở lại hệ tuần hoàn có thể làm giảm acid mật toàn phần trong máu tuần hoàn. Kết quả là, gan tổng hợp nhiều cholesterol mới để chuyển hóa thành acid mật mới. Như vậy, chỉ đơn giản bằng cách ăn cám yến mạch, chúng có thể liên kết với acid mật và là một thành phần của nhiều loại ngũ cốc ăn sáng, sẽ làm tăng tốc độ tạo thành cholesterol gan chuyển thành acid mật mới hơn là tạo thành LDLs mới và mảng xơ vữa. Nhựa cây cũng có thể sử dụng để liên kết với acid mật trong ruột và làm tăng thải phân, do đó làm giảm tổng lượng cholesterol ở gan .

Một nhóm thuốc gọi là statins cạnh tranh ức chế hydroxymethylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, một enzyme giới hạn tỷ lệ trong quá trình tổng hợp cholesterol. Sự ức chế này làm giảm tổng hợp cholesterol và tăng thụ thể LDL ở gan, thường làm giảm khoảng 25-50% nồng độ LDLs huyết tương. Các statins cũng có thể có các những tác động có lợi khác giúp ngăn chặn xơ vữa động mạch, chẳng hạn như giảm phản ứng viêm mạch máu. Những loại thuốc này hiện nay được sử dụng rộng rãi để điều trị cho bệnh nhân, những người tăng nồng độ cholesterol huyết tương.

Nói chung, các nghiên cứu cho thấy rằng cứ giảm 1 mg/dl LDL cholesterol trong huyết tương, thì tương đương giảm 2% tỷ lệ tử vong do bệnh tim xơ vữa động mạch. Do đó, các biện pháp phòng ngừa thích hợp có giá trị hiệu quả trong làm giảm các cơn đau tim.

Bài viết được dịch từ sách: Guyton and Hall text book of Medical and Physiology