Sự Tăng Bilirubin Trong Máu Có Biểu Hiện ở Chứng Vàng Da. Việc Xét ...

ĐẠI CƯƠNG: Những chức phận của gan có thể phân chia thành 5 loại chính:

- Chức phận tuần hoàn máu.

- Chức phận bài tiết mật.

- Chức phận chuyển hóa các chất.

- Chức phận bảo vệ và khử độc.

- Chức phận tạo huyết và làm đông máu.

Về mặt hóa sinh, các thăm dò rối loạn về gan có thể chia thành 2 nhóm:

- Các xét nghiệm thăm dò chức phận gan nhằm thăm dò chức phận liên hợp và bài tiết bilirubin cũng như chức phận tổng hợp protein và albumin.

- Các xét nghiệm thăm dò tổn thương gan bao gồm các xét nghiệm về enzym được giải phóng từ gan vào máu trong điều kiện có tổn thương gan và tắc mật, ví dụ các transaminase và phosphatase kiềm.

1. BILIRUBIN

Bilirubin là sắc tố có nhân pyrol và là sản phẩm thoái hóa của nhân porphyrin của Hem, tức nhóm ngoại của Hb ( và một số enzym có nhóm hem).Trong hóa sinh lâm sàng, chỉ có sự tăng bilirubin máu dẫn đến chứng vàng da.

Mỗi ngày được tạo thành khoảng 50 mmol hoặc (50 x 0,585 = 29mg) bilirubin tự do, bilirubin này không liên hợp, không tan trong nước, tan trong mỡ. Bilirubin tự do vào huyết tương, phức hợp với albumin huyết thanh, tới gan, ở đó nó được liên hợp với acid glycuronic (hai phân tử acid glucuronic kết hợp với hai gốc – COOH tự do của bilirubin)để thành phần bilirubin liên hợp, bilirubin này tan trong nước, thường có ít trong huyết tương, qua ống mật do cơ chế vận chuyển tích cực.

Bilirubin tự do còn được gọi là bilirubin “gián tiếp” và bilirubin liên hợp được gọi là bilirubin “trực tiếp”

Ở ruột, bilirubin liên hợp được thủy phân bởi vi khuẩn rồi bị khử thành orobilinogen và stercobilinogen. Những sản phẩn này không màu, tiếp tục chuyển hóa theo ba con đường:

- Bị oxy hóa thành urobilin, stercobilin, có màu. Phần lớn các chất này được đào thải qua phân.

- Qua chu kỳ ruột – gan để tái hấp thu, trở về gan, và đào thải lại qua mật.

- Một phần nhỏ được đào thải qua nước tiểu.

- Urobilinogen và uronilin có tên chung là sắc tố mật.

- Trị số bình thường

- Bilirubin toàn phần huyết thanh:<1mg/100ml (<17mmol/l)

- Bilirubin “trực tiếp”: < 0,30mg/100ml (5mmol/l)

- Bilirubin “gián tiếp”:< 0,7 mg/100ml(<12mmol/l)

2. PHÂN LOẠI LÂM SÀNG – SINH HỌC CÁC CHỨNG VÀNG DA

Sự tăng bilirubin trong máu có biểu hiện ở chứng vàng da. Việc xét nghiệm bilirubin giúp định hướng chẩn đoán nguyên nhân hoặc khu trú vị trí của sự rối loạn chuyển hóa bilirubin.

Có nhiều cách phân loại chứng vàng da:

2.1. Phân loại theo những giai đoạn chuyển hóa bilirubin:

+ Vàng da trên gan( hoặc trước gan)

Đó là vàng da do huyết tán. Sự tán huyết quá mức sẽ đưa đến gan một lượng lớn bilirubin tự do, vượt khả năng liên hợp của gan. Vàng da sơ sinh cũng thuộc nhóm này.

+ Vàng da tại gan (vàng da “nội khoa”)

Vàng da tại gan (hay trong gan) có 3 nguồn gốc:

- Nguồn gốc tế bào gan, phổ biến nhất là do tổn thương tế bào gan ở viêm gan cấp do virus hoặc nhiễm độc, có hủy tế bào gan.

- Nguồn gốc tắc mật do tắc ống dẫn mật, bilirubin liên hợp tăng trong máu.

- Nguồn gốc hỗn hợp.

+ Vàng da sau gan do tắc ống dẫn mật ngoài gan, thường chủ yếu do sỏi mật, ung thư đầu tụy.

2.2. Phân loại căn cứ vào bản chất của bilirubin.

+ Vàng da do bilirubin tự do (không liên hợp).

Trong loại này, bilirubin tự do máu tăng ( đồng thời sắt huyết thanh cũng tăng), trung bình : 12 – 25 mmlo/l.

Có hai loại nguyên nhân:

Vàng da tan máu di truyền, bệnh về máu (Thalassemie, Depranocytose), bệnh do enzym hồng cầu: thiếu glucose 6-phosphat dehydrogenase (G6PD).

Vàng da tiêu huyết mắc phải, đôi khi có nhiễm khuẩn, nhiễm độc hoặc miễn dịch (tan huyết sau truyền máu), vàng da sơ sinh do tương kỵ máu mẹ và máu nhau thai. Trong trường hợp sau này, nếu bilirubin toàn phần ( trong trường hợp này là bilirubin tự do) vượt 300 mmol, cần tiến hành truyền máu.

+ Vàng da do bilirubin liên hợp

Loại này do nguyên nhân tắc mật, tức có cản trở trên đường dẫn mật trong hoặc ngoài gan, gây tắc hoàn toàn hoặc một phần sự thoát mật vào ruột.

Những thành phần của mật, trước hết là bilirubin liên hợp, ứ đọng lại và thoát vào huyết tương.

3. CHẨN ĐOÁN SINH HỌC Ứ MẬT.

Gan đổ vào mật nhiều chất ( glycoprotein, enzym, muối mật, cholesterol, bilirubin…) Những chất này tăng trong máu một khi có sự tắc nghẽn đường dẫn mật và gây vàng da. Sự tắc nghẽn có thề xảy ra ở đường dẫn mật chính, trường hợp này gọi là ứ mật sau gan. Trong một số trường hợp khác, tắc mật xảy ra chính trong gan, ở thành các ống dẫn mật, trong gan, trường hợp này gọi là ứ mật trong gan.

3.1. Ứ mật sau gan (hoặc ngoài gan): Ứ mật sau gan do tắc (thường hoàn toàn) ống dẫn mật chính và ống dẫn mật có đường kính nhỏ. Hai nguyên nhân chính là:

- Sỏi ống dẫn mật,.

- Ung thư đầu tụy.

- Những nguyên nhân khác hiếm hơn: viêm tụy mạn, ký sinh trùng gan, mật, loét hành tá tràng làm xơ cứng ống dẫn mật chính.

3.2. Ứ mật trong gan: Loại này có hai cơ chế.

Tắc mật trong gan: ung thư gan, xơ gan mật nguyên phát.

Ngừng tạo mật: viêm gan và xơ gan do mọi nguồn gốc đều gây tắc mật, mức độ khác nhau.

Chẩn đoán sinh học ứ mật.

Bilirubin máu (bil. liên hợp) tăng không thường xuyên (cũng như vàng da, khi có, khi không), đôi khi tăng ở nồng độ rất cao, vượt 510 mmol (ung thư đầu tụy).

Những dấu hiệu viêm của các tổ chức không đặc hiệu, tốc độ máu lắng tăng cao, trên 50 ở giờ đầu, a2 globulin máu tăng.

Ứ mật thường kèm theo sự tăng hoạt độ của một số enzym huyết thanh: phosphatase kiềm, 5¢-nucleotidase, gama glutamyl transpeptidase, còn gọi là gama glutamyl transferase (gGT), leucine aminopeptidase (LAP).

Hinh 3.2. Hoạt độ các enzym trong vàng da tắc mật

Ghi chú: Trị số bình thường hoạt độ của enzym huyết thanh:

Phosphatase kiềm (AP): 98 – 279 u/l (37oC).

gGT (hoặc GGT): 11 – 50 u/l (37oC).

Sự tăng hoạt độ của enzym trên không phải chủ yếu do tắc mật, mà là sự tăng quá trình tổng hợp mà cơ chế chưa được biết rõ.

Một quá trình hủy tế bào kèm theo tắc mật làm tăng GOT.GPT (xem phần enzym học lâm sàng).

Rối loạn thăng bằng lipid và liporotein huyết thanh thường xảy ra thất thường, không đặc hiệu: cholesterol trên 8mmol/l, triglycerid tăng.

4. HỘI CHỨNG SINH HỌC CỦA HỦY TẾ BÀO GAN.

Hủy tế bào gan, theo nghĩa hẹp, là sự hủy hoại một tế bào, gây nên rối loạn thẩm thấu màng tế bào. Ở cả hai trường hợp, những thành phần nội bào được giải phóng vào huyết thanh. Một sự hủy tế bào hoặc một tổn thương tế bào gan, bất kỳ do nguyên nhân nào, đều dẫn đến sự giải phóng vào huyết thanh các ion kim loại (K+, Mg++, Fe++), vitamin B12. Tuy nhiên, giá trị lâm sàng của sự tăng các chất trên rất hạn chế và không đặc hiệu, hơn nữa, kỹ thuật xét nghiệm lại phức tạp.

Quan trọng và đặc hiệu hơn là những thay đổi về hoạt độ các enzym, chủ yếu là các transaminase: aspartat transaminase (hay GOT), alanin transaminase (hay GPT) và lactat dehydrogenase (LDH). Những enzym này được coi là những chỉ tiêu sinh học đáng tin cậy của sự hủy tế bào gan.

4.1. Các transaminse hoặc aminotransferase

Sự hủy tế bào gan gây tăng cao và sớm (mũi tên) GOT, GPT (>200 u/l) trong viêm gan vàng da do virus. Chiều cao của mũi tên không nhất thiết tỷ lệ với diện tích của hoại tử và trở lại thành bình thường nhanh chóng trong vài tuần, khi đó chứng tỏ bệnh đã khỏi, không để lại di chứng. GPT thường cao hơn so với GOT vì trong tế bào gan, khoảng một nữa GOT có nguồn gốc ty thể.

Hoạt độ của các GOT và GPT trở lại bình thường chậm, không hoàn toàn ổn định, đặt nghi vấn có thể có sự chuyển sang viêm gan mạn và tiến triển qua xơ gan.

4.2. Lactat dehydrogenase (LDL)

Cũng như GOT và GPT, LDH phản ánh sự hũy tế bào, nhất là isoenzym LDH5, isoenzym chậm, sự tăng LDH5 có thể đạt tỷ số LDH5/LDH toàn phần = 0,5. Trong thực hành người ta làm điện di, xác định các isoenzym của LDH (LDH có 5 isoenzym : đánh số từ LDH1®LDH5). LDH1 tăng là dấu hiệu của bệnh tim, trái lại LDH5 tăng là dấu hiệu của bện gan.

Giá trị của LDH so với GOT và GPT là ở chỗ: sự tăng LDH kéo dài nhiều tuần, có khi nhiều tháng, sau khi các dấu hiệu của viêm gan đã mất.

4.3. Các enzym khác.

g-glutamyl transferase (g-GT, GGT): sự tăng GGT thường không đặc hiệu.

Fructose biphosphat aldolase, ornithin carbamyl transferase (OCT) đặc hiệu hơn đối với tế bào gan nhưng ít được làm. Riêng hai enzym nói trên: transaminase và LDH được coi như đủ.

Trong thực tế, rất thường xảy ra hội chứng phá hủy tế bào gan kèm theo ứ mật ở độ khác nhau, biểu hiện sự tăng hoạt độ của phosphatase kiềm.

Ngược lại một sự tắc mật điển hình hơi kéo dài (quá một tuần) thường có hoạt độ tăng vừa đủ của trasaminase, nói một cách khác, có sự hủy tế bào ở mức độ nhất định.

5. CHẨN ĐOÁN SINH HỌC VIÊM GAN

5.1. Bệnh căn học viêm gan cấp (VGC)

VGC thường do các nguyên nhân:

Viêm gan virus, phổ biến là virus A và B. Các kháng thể tương ứng được phát triển bởi hệ thống kháng nguyên kháng thể ở phòng xét nghiệm miễn dịch.

Viêm gan do nhiễm độc hiếm hơn, do một số thuốc (phospho, tetraclorua carbon) uống rượu nhiều.

5.2. Những tổn thương hóa sinh của VGC

5.2.1. Hủy tế bào gan: tế bào gan thoát ra huyết tương các enzym, Fe, vitamin B12. Trong thực hành, xét nghiệm GOT và GPT là đủ. Transaminase có khi gấp 30 lần so với trị số bình thường.

Chiều cao của mũi tên ban đầu không có ý nghĩa tiên lượng xấu, tỷ lệ không đặc hiệu với số tế bào bị hoại tử: những tế bào bị hủy đào thải nhành chóng, sau đó xuất hiện quá trình tái tạo lại tế bào, hoạt độ các enzym sẽ trở về bình thường.

Thời gian trở lại bình thường của hoạt độ enzym là chỉ tiêu khỏi bệnh chắc chắn mất, không kể đến chiều cao của mũi tên ban đầu. Sự hủy tế bào xảy ra trước khi có vàng da, như vậy cho phép chẩn đoán viêm gan không có vàng da bằng các xét nghiệm enzym.

5.2.2. Phản ứng trung mô: Phì đại tế bào Kupffer biểu hiện bởi điện di đồ protein huyết thanh: khuynh hướng giảm albumin và tăng globulin. Những rối loạn về điện di này, không có ở các dạng viêm gan lành. Các rối loạn này nếu kéo dài, biểu hiện dạng nặng hơn và tiến triển tới viêm gan mạn.

5.2.3.Ứ mật: Thường là không rõ rệt, kèm theo hủy tế bào: hoạt độ phosphatase kiềm tăng, đôi khi cholesterol và triglycerid tăng, rối loạn về điện di lipoprotein.

5.3. Sơ đồ tiến triển của viêm gan cấp

Dạng bình thường khỏi trong vài tuần. Dạng nặng dẫn tới hôn mê và tử vong trong vài ngày.

Khi viêm gan cấp kéo dài trên 12 tuần sau khi có vàng da với triệu chứng lâm sàng không bớt, hoạt độ của GOT – GPT không trở lại bình thường, mà tăng gấp trên 5 lần bình thường thì viêm gan cấp có khả năng tiến triển sang viêm gan mạn, dai dẳng, có thể khỏi sau thời gian dài, hoặc viêm gan mạn tiến triển đến suy tế bào gan hoặc xơ gan. Những xét nghiệm sinh học chỉ có giá trị định hướng, mà sinh thiết mới xác định được thời kỳ tiến triển.

5.4. Dấu hiệu sinh học

- Mũi tên GOT – GPT thường cao, tụt xuống nhanh. Những trị số tăng vừa có thể kéo dài vài tháng.

- Bilirubin máu toàn phần tăng song song với mức độ vàng da khi chuyển sang dạng mạn.

Về lâm sàng: Hội chứng kéo dài tới 6 tháng, có hoặc không có vàng da; suy nhược, chán ăn, sốt nhẹ, đau bụng nhẹ.

Về chỉ tiêu hóa sinh:

- GOT và GPT dao động hình răng cưa.

- Điện di: g globulin tăng

- Cholesterol giảm < 2,5 mmol/l

- Phosphatase kiềm tăng vừa.

Hinh 3.3. Hoạt độ các enzym trong viêm gan virus cấp

6. CHẨN ĐOÁN SINH HỌC XƠ GAN

Định nghĩa của xơ gan thụ thuộc vào giải phẫu bệnh lý, gồm 4 tổn thương với mức độ khác nhau:

- Hoại tử tế bào gan.

- Quá trình xơ cứng hoặc xơ hóa lan tỏa.

- Xuất hiện các cục tân tạo nhỏ

- Cấu trúc của thùy gan bị biến dạng.

- Thường bao giờ cũng có tình trạng tắc mật mức độ khác nhau. Những tổ chức xơ và cục nhỏ xâm chiếm gan, dẫn đến gan to, bị xơ (phổ biến) hoặc teo gan. Hai triệu chứng của xơ gan là tăng áp lực tĩnh mạch và cổ trướng.

6.1.Những biến đổi hóa sinh của huyết thanh

Trong quá trình xơ gan, có nhiều rối loạn sinh hóa. Hình ảnh phổ biến gồm 3 dạng:

- Phản ứng nhu mô kèm theo rối loạn protein: albumin giảm, a2 globulin tăng sớm hơn, chứng tỏ trạng thái viêm.

- Hủy tế bào không rõ rệt: GOT và GPT tăng vừa.

- Ứ mật ít nhiều rõ rệt làm tăng vừa phải phosphatse kiềm.

6.2. Những biến đổi sinh học qua các giai đoạn xơ gan.

6.1.1. Giai đoạn đầu: khi chưa xác định được xơ gan, thời gian kéo dài hàng năm, cần theo dõi bốn thông số:

- Bilirubin liên hợp tăng vừa (25 – 35 mmol), song song với hiện tượng vàng mắt.

- g-GT tăng, phản ánh sớm tổn thương tế bào gan, trong khi đó transaminase và phosphatase kiềm vẫn bình thường.

- Tăng tỷ số IgA/transferrin (bình thường tỷ số này khoảng 1,2) IgA (bình thường : 0,7 – 4,0g/l) giảm trong trường hợp có phản ứng nhu mô, transferrin (bình thường: 2,0 – 3,6g/l), giảm khi có tổn thương nhu mô. Các xét nghiệm nói trên được tiến hành bằng kỹ thuật miễn dịch khuếch tán. Tỷ số trên 3, có nghĩa là đã xơ gan.

6.2.2. Giai đoạn tiến triển: giai đoạn này có thể kéo dài nhiều năm, không có triệu chứng lâm sàng hoặc có hội chứng vàng da, cổ trướng xuất hiện từng đợt.

Những thông số sinh học:

- Phản ứng nhu mô: g globulin tăng, tỷ số IgA/transferrin tăng từ 3 – 12. Tốc độ lắng máu tăng.

- Bilirubin liên hợp, khi bình thường, khi tăng.

- GOT – GPT và phosphatase kiềm ở dạng cao nguyên, tăng vừa, phản ánh có hủy tế bào gan cùng với ứ mật.

- Dấu hiệu của suy tế bào gan: albumin, cholesterol toàn phần máu giảm.

6.2.3. Giai đoạn cuối:không thể tránh khỏi

Các thông số sinh học trên xấu hơn, cùng với các thông số khác:

- Fibrinigen dưới 1 g/l (bình thường: 1,7 – 4,1 g/l).

- NH3 máu tăng, kèm theo urê máu giảm.

- Rối loạn điện giải ( do xuất hiện cổ trướng): Na dưới 120 mmol/l, rối loạn thăng bằng acid – base.