Tiếp Cận Chẩn đoán Và điều Trị Suy Giáp Nguyên Phát

Định nghĩa

Suy giáp là một trạng thái lâm sàng do sản xuất thiếu các hormone tuyến giáp thyroxine (T4) và triiodothyronine (T3). Hầu hết các trường hợp là do suy giáp nguyên phát, do tuyến giáp không sản xuất được hormone tuyến giáp. Suy giáp nguyên phát được định nghĩa là nồng độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH) cao và nồng độ thyroxine tự do (FT4) thấp. [1] Suy giáp thứ phát là do tuyến yên sản xuất ít TSH. [1] Suy giáp cận lâm sàng là một trạng thái thường không có triệu chứng, suy tuyến giáp nhẹ, với nồng độ T4 và T3 bình thường, và TSH tăng tối thiểu. [2] Hôn mê phù niêm là một dạng suy giáp nặng hiếm gặp với suy đa cơ quan. [1]

Căn nguyên

Viêm tuyến giáp tự miễn (bệnh Hashimoto) là nguyên nhân phổ biến nhất của suy giáp nguyên phát ở những vùng có đủ i-ốt. [1] Nó ảnh hưởng đến phụ nữ thường xuyên gấp 8 đến 9 lần so với nam giới và có tỷ lệ mắc cao nhất ở độ tuổi từ 30-50 tuổi. [10]

Ít phổ biến hơn, suy giáp nguyên phát có thể do tổn thương hoặc phá hủy tuyến giáp do các bệnh lý khác như cắt tuyến giáp, điều trị bằng iốt phóng xạ đối với bệnh Graves (basedow) hoặc bướu giáp nhân, hoặc xạ trị ung thư đầu và cổ. [1] Các bệnh thâm nhiễm như sarcoidosis và haemochromatosis hiếm khi có thể gây ra suy giáp nguyên phát. [1] Viêm tuyến giáp u hạt bán cấp (De Quervain) thường gây ra suy giáp tiên phát thoáng qua.

Các loại thuốc có thể gây suy giáp bao gồm lithium, amiodarone, aminoglutethimide, interferon alpha, thalidomide, stavudine, chất ức chế tyrosine kinase, alemtuzumab và chất ức chế chốt kiểm tra miễn dịch (ví dụ: nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab). [1] [6] [11] [12 ]

8% phụ nữ sau sinh bị viêm tuyến giáp tế bào lympho, gây suy giáp tiên phát thoáng qua. [13]

Sinh lý bệnh

T4 là hormone chính do tuyến giáp sản xuất. Nó được chuyển đổi thành T3 trong các mô đích. T3 làm trung gian cho các hoạt động chính của hormone tuyến giáp, bao gồm kích thích tiêu thụ oxy tế bào và tạo năng lượng, bằng cách liên kết với các thụ thể nhân và điều chỉnh biểu hiện gen. [1] Thông qua cơ chế phản hồi ngược (Negative feedback), việc tuyến giáp không sản xuất được hormone sẽ kích thích tuyến yên tăng sản xuất TSH.

Trong dạng phổ biến nhất của suy giáp nguyên phát, viêm tuyến giáp tự miễn, tuyến giáp thâm nhiễm lan tỏa với các tế bào lympho. [1] Đa số bệnh nhân có kháng thể peroxidase hoặc antithyroglobulin kháng giáp. [1] Tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở những quần thể có chế độ ăn uống nhiều i-ốt, được cho là làm cho tuyến giáp mang tính kháng nguyên hơn. [14] [15] Những người bị ảnh hưởng có nguy cơ gia tăng các rối loạn tự miễn dịch khác như bệnh bạch biến và hội chứng Sjogren. [16]

Viêm tuyến giáp tự miễn có thể là một phần của hội chứng tự miễn đa tuyến, có thể bao gồm suy thượng thận, suy tuyến cận giáp, đái tháo đường týp 1, thiểu năng sinh dục và suy tuyến yên. [17]

Thuốc có thể gây suy giáp thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Amiodarone chứa iốt, chất này cản trở quá trình tổng hợp hormone tuyến giáp. [1] [18] Lithi can thiệp vào quá trình tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp. [1] Suy giáp thường có thể hồi phục khi ngừng sử dụng các loại thuốc này. [11]

Tiếp cận chẩn đoán

Mặc dù suy giáp nguyên phát cổ điển biểu hiện với một loạt các triệu chứng và dấu hiệu thể chất được xác nhận bởi một loại hormone kích thích tuyến giáp (TSH) tăng cao, nhiều bệnh nhân không có triệu chứng hoặc các triệu chứng mơ hồ không đặc trưng cho suy giáp. [1]

Đánh giá lâm sàng Các triệu chứng của suy giáp bao gồm thờ ơ, mệt mỏi, thay đổi giọng nói, không dung nạp lạnh, táo bón và tăng cân. [1] Các dấu hiệu thể chất bao gồm nói và cử động chậm chạp; da khô, thô ráp; phù nề mí mắt; nhịp tim chậm; tăng huyết áp; và phản xạ gân xương bị chậm. [1] [21] [22] Bướu cổ thường không phổ biến. Nó phổ biến hơn ở các khu vực thiếu iốt (ví dụ, các nước đang phát triển và một số vùng ở Châu Âu). [3] Bướu cổ cũng có thể xuất hiện trong bệnh viêm tuyến giáp tự miễn (Hashimoto). [16]

Xét nghiệm chẩn đoán TSH là xét nghiệm nhạy và đặc hiệu nhất để chẩn đoán suy giáp nguyên phát. Nó nên được chỉ định trong lần kiểm tra đầu tiên nếu có nghi ngờ lâm sàng về suy giáp. [1] Giá trị TSH bình thường là 0,4 đến 4,0 mIU/L (có thể có một số thay đổi trong các chỉ tiêu phòng xét nghiệm). Nồng độ TSH tăng cao trong suy giáp nguyên phát, mặc dù trong bệnh cận lâm sàng, mức độ bệnh có thể chỉ tăng nhẹ.

Sau đó nên xét nghiệm T4 tự do (FT4) để định lượng mức độ suy giáp hoặc nếu nghi ngờ các rối loạn khác với suy giáp nguyên phát. [1] Giá trị T4 tự do bình thường là 9,00 đến 23,12 picomol/L (0,8 đến 1,8 nanogram/dL). Trong trường hợp TSH chỉ tăng nhẹ, bệnh nhân không có triệu chứng và T4 tự do trong huyết thanh bình thường thì chẩn đoán là suy giáp cận lâm sàng. [2]

Xét nghiệm tự kháng thể không cần thiết để chẩn đoán, nhưng giúp phân biệt suy giáp nguyên phát tự miễn. [1] Khuyến cáo phụ nữ mang thai có nồng độ TSH> 2,5 mIU/L nên được xét nghiệm kháng thể peroxidase tuyến giáp (Anti-TPO Ab). [23]

Cần thận trọng khi lấy TSH, công thức máu đầy đủ và đường huyết lúc đói ở những bệnh nhân có biểu hiện mệt mỏi và tăng cân không đặc hiệu. Một nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân bị suy giáp có nguy cơ thiếu máu cao hơn so với những người bình giáp và cho rằng suy giảm chức năng tuyến giáp lúc ban đầu làm tăng nguy cơ phát triển bệnh thiếu máu trong quá trình theo dõi nghiên cứu; tuy nhiên, các cơ chế cơ bản của liên kết này là không rõ ràng. [24]

Nồng độ cholesterol toàn phần, lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) và homocysteine ​​có thể tăng cao trong bệnh suy giáp. [1]

Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm giới tính nữ, tuổi trung niên, tiền sử gia đình, rối loạn tự miễn dịch, bệnh Graves, viêm tuyến giáp sau sinh, hội chứng Turner và Down, xạ trị vùng đầu và cổ, thiếu iốt, sử dụng amiodaron và sử dụng lithium.

Sàng lọc

Hormone kích thích tuyến giáp (TSH) là xét nghiệm duy nhất được chỉ định để sàng lọc suy giáp nguyên phát. [26] Nhiều quốc gia sàng lọc tất cả trẻ sơ sinh về bệnh suy giáp nguyên phát để ngăn ngừa chậm phát triển trí tuệ. [27] [28] Các khuyến cáo về tầm soát rối loạn chức năng tuyến giáp khác nhau giữa các tổ chức. [20] Tuy nhiên, Uỷ ban Dịch vụ Dự phòng Hoa Kỳ xác định rằng không có đủ bằng chứng để khuyến nghị sàng lọc hoặc chống lại việc sàng lọc bệnh tuyến giáp ở người lớn không mang thai, không có triệu chứng. [26] [29]

Không có bằng chứng nào cho thấy tầm soát phổ quát trong thai kỳ giúp cải thiện kết quả mang thai. [30] [31] [Câu trả lời lâm sàng của Cochrane] Tuy nhiên, có vẻ như cần thận trọng khi thực hiện sàng lọc mục tiêu những phụ nữ mang thai có nguy cơ suy giáp gia tăng. [32] [33] Điều này bao gồm những người có tiền sử bệnh tuyến giáp hoặc kháng thể peroxidase tuyến giáp, tiền sử gia đình mắc bệnh tuyến giáp, các triệu chứng của suy giáp, nguy cơ thiếu iốt, đái tháo đường loại I, sẩy thai tái phát hoặc tiền sử bức xạ đầu và cổ. Sự gia tăng nồng độ TSH huyết thanh trong thời kỳ mang thai lý tưởng nên được xác định bằng cách sử dụng các khoảng tham chiếu cụ thể của thai kỳ (tam cá nguyệt) và dân số cụ thể. [23]

Tiếp cận điều trị

Tất cả các bệnh nhân bị suy giáp tiên phát nên được điều trị. Mục tiêu của điều trị là giảm các triệu chứng và ngăn ngừa các biến chứng lâu dài. [1] [20] Điều trị được đưa ra khi xác định chẩn đoán và là suốt đời. Điều trị bằng levothyroxine. [34]

Liệu pháp levothyroxine Chỉ định:

Điều trị được chỉ định ở tất cả các bệnh nhân có triệu chứng bị suy giáp nguyên phát Nhiều chuyên gia cũng khuyến nghị điều trị suy giáp cận lâm sàng (không có triệu chứng, FT4 tự do trong huyết thanh bình thường) nếu hormone kích thích tuyến giáp (TSH)> 10 mIU/L, vì nguy cơ tiến triển thành suy giáp trên lý thuyết là cao. [2] [20 ] [35] Dữ liệu quan sát chỉ ra rằng nguy cơ mắc bệnh tim mạch vành và tử vong cao hơn ở những người bị suy giáp cận lâm sàng nếu TSH> 10 mIU/L. [36] Mặc dù thiếu bằng chứng xác thực, một số chuyên gia khuyến nghị điều trị các nhóm bệnh nhân sau đây bị suy giáp cận lâm sàng và TSH <10 mIU/L: + Phụ nữ mang thai có TSH lớn hơn khoảng tham chiếu dành riêng cho thai kỳ và có kháng thể peroxidase tuyến giáp dương tính (TPOAb). [23]

+ Nếu phụ nữ âm tính với TPOAb, khuyến cáo điều trị nếu TSH> 10 mlU/L. [23] + Phụ nữ đang cố gắng thụ thai và có tiền sử vô sinh hoặc rối loạn chức năng phóng noãn. [Cochrane] + Người lớn dưới 70 tuổi bị bướu cổ, kháng thể peroxidase kháng giáp, hoặc các triệu chứng của suy giáp. [37] Liều lượng:

Liều khởi đầu phụ thuộc vào tuổi và sự hiện diện của bệnh tim đồng thời. [1] [20] Bệnh nhân trưởng thành khỏe mạnh và từ 65 tuổi trở xuống nên bắt đầu sử dụng levothyroxine liều thay thế đầy đủ. [1] [34] [38] Liệu pháp levothyroxine có thể làm trầm trọng thêm cơn đau thắt ngực ở bệnh nhân bệnh mạch vành. [34] Liều khởi đầu thấp hơn của levothyroxine được khuyến nghị, với sự chuẩn độ theo từng bước nhỏ sau mỗi 4-6 tuần đến khi đủ liều điều trị và chú ý chặt chẽ đến sự phát triển của các triệu chứng thiếu máu cục bộ. [34] Bệnh nhân trên 65 tuổi không mắc bệnh tim kém dung nạp với liều ban đầu thay thế đầy đủ. [34] Liều khởi đầu thấp cũng được khuyến cáo ở những bệnh nhân này với việc chuẩn độ theo từng bước nhỏ sau mỗi 4-6 tuần. Biến chứng chính của việc điều trị là thay thế quá mức hormone tuyến giáp, làm tăng nguy cơ loãng xương và rung nhĩ. [1] Cân nhắc đặc biệt:

Mang thai làm tăng nhu cầu hormone tuyến giáp và liều levothyroxine cần thiết có thể tăng tương ứng. Có thể cần tăng liều levothyroxine từ 25% đến 30% trong tam cá nguyệt đầu tiên. [23] TSH nên được đo mỗi 4-6 tuần ở bệnh nhân mang thai. [37] [23] Hội chứng thận hư, làm tăng thanh thải hormone tuyến giáp và kém hấp thu (ví dụ, bệnh celiac), làm suy giảm khả năng hấp thụ hormone, có thể làm tăng nhu cầu levothyroxine. [1] [34] Sắt, cholestyramine, canxi và sucralfate làm giảm hấp thu levothyroxine. [1] [20] Thuốc chống co giật (ví dụ, phenytoin, phenobarbital và carbamazepine) làm tăng khả năng liên kết với protein của nó. Rifampin và sertraline làm tăng sự trao đổi chất của nó. [1] [20] Sử dụng đồng thời các loại thuốc này có thể làm tăng yêu cầu về liều lượng. Một số bệnh nhân đạt được TSH bình thường nhưng vẫn có các triệu chứng. Điều này cần được thừa nhận và xem xét các nguyên nhân thay thế. Mặc dù không có bằng chứng tốt cho thấy liệu pháp phối hợp levothyroxine và liothyronine được chỉ định, nhưng đây là một lĩnh vực đang được nghiên cứu. [39] Giám sát và điều chỉnh liều:

Liều được tăng hoặc giảm theo từng bước nhỏ để bình thường hóa TSH, đây là mục tiêu hóa học của liệu pháp. Một số chuyên gia ủng hộ việc sử dụng nhất quán một chế phẩm của levothyroxine biệt dược, cho rằng nó cung cấp liều lượng đáng tin cậy hơn so với các chế phẩm thông thường [20] Do thời gian bán hủy dài của levothyroxine (1 tuần), TSH nên được đo từ 4-6 tuần sau khi bắt đầu điều trị hoặc thay đổi liều lượng. [20] [34] Những bệnh nhân ổn định với TSH huyết thanh bình thường nên được đo TSH 12 tháng một lần. [1]

Phòng bệnh cấp một

Ở các nước đang phát triển, phòng chống thiếu iốt (chủ yếu thông qua bổ sung muối iốt) ngăn ngừa suy giáp nguyên phát. [3]

Ở các nước phát triển, việc tránh dư thừa i-ốt sẽ bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh viêm tuyến giáp tự miễn dịch; nguyên nhân phổ biến nhất của suy giáp nguyên phát. [14] [15]

Biến chứng

Đau thắt ngực

Có thể xảy ra với liều ban đầu cao của levothyroxin ở bệnh nhân bệnh mạch vành.

Suy giáp kháng trị

Nhiều khả năng là do không tuân thủ điều trị, và ít gặp hơn là do tương tác thuốc và mắc bệnh đồng thời.

Rung nhĩ, loãng xương: Có thể xảy ra với việc bổ sung levothyroxin quá mức.

Hôn mê phù niêm (Myxoedema coma): Biến chứng hiếm gặp ở những bệnh nhân lớn tuổi không được điều trị với nhiều bệnh đồng mắc. Đây là một cấp cứu nội khoa với suy đa cơ quan và thường được điều trị trong một cơ sở chăm sóc đặc biệt.

Biến chứng trong thai kỳ: 

Suy giáp cận lâm sàng hoặc sự hiện diện của các kháng thể tuyến giáp được phát hiện có liên quan đến việc tăng nguy cơ biến chứng trong thai kỳ, chẳng hạn như tiền sản giật, tử vong chu sinh, sẩy thai tái phát và phát triển thần kinh thai nhi. [41] Không có bằng chứng tốt cho thấy điều trị suy giáp cận lâm sàng trong thai kỳ làm giảm tỷ lệ mắc các biến chứng này. [32] [42] Tuy nhiên, một số chuyên gia khuyên bạn nên điều trị tình trạng này trong thai kỳ. [23] [37]

Bs.Ths. Lê Đình Sáng – Khoa Nội tiết Bệnh viện HNĐK Nghệ An

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, et al. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-62.Full text  Abstract

2. Cooper DS. Clinical practice. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001 Jul 26;345(4):260-5. Abstract

3. Andersson M, Karumbunathan V, Zimmermann MB. Global iodine status in 2011 and trends over the past decade. J Nutr. 2012 Apr;142(4):744-50.Full text  Abstract

4. Lazarus JH. The importance of iodine in public health. Environ Geochem Health. 2015 Aug;37(4):605-18.Full text  Abstract

5. Caldwell KL, Pan Y, Mortensen ME, et al. Iodine status in pregnant women in the National Children’s Study and in U.S. women (15-44 years), National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2010. Thyroid. 2013 Aug;23(8):927-37.Full text  Abstract

6. Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):301-16. Abstract

7. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham survey. Clin Endocrinol. 1995 Jul;43(1):55-68. Abstract

8. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4) and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb;87(2):489-99.Full text  Abstract

9. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000 Feb 28;160(4):526-34. Abstract

10. Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med. 2003 Jun 26;348(26):2646-55. Abstract

11. Rizzo LFL, Mana DL, Serra HA. Drug-induced hypothyroidism. Medicina (B Aires). 2017;77(5):394-404.Full text  Abstract

12. Gabora K, Piciu A, Bădulescu IC, et al. Current evidence on thyroid related adverse events in patients treated with protein tyrosine kinase inhibitors. Drug Metab Rev. 2019 Nov;51(4):562-569.Full text  Abstract

13. Keely EJ. Postpartum thyroiditis: an autoimmune thyroid disorder which predicts future thyroid health. Obstet Med. 2011 Mar;4(1):7-11.Full text  Abstract

14. Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc. 2019 Feb;78(1):34-44.Full text  Abstract

15. Leung AM, Braverman LE. Consequences of excess iodine. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):136-42.Full text  Abstract

16. Radetti G. Clinical aspects of Hashimoto’s thyroiditis. Endocr Dev. 2014;26:158-70. Abstract

17. Kahaly GJ, Frommer L. Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol Invest. 2018 Jan;41(1):91-8. Abstract

18. Trohman RG, Sharma PS, McAninch EA, et al. Amiodarone and thyroid physiology, pathophysiology, diagnosis and management. Trends Cardiovasc Med. 2019 Jul;29(5):285-295.Full text  Abstract

19. Kyritsi EM, Kanaka-Gantenbein C. Autoimmune Thyroid Disease in Specific Genetic Syndromes in Childhood and Adolescence. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:543.Full text  Abstract

20. American Association of Clinical Endocrinologists; American Thyroid Association. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028.Full text  Abstract

21. Carlé A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study. Eur J Endocrinol. 2014 Nov;171(5):593-602.Full text  Abstract

22. Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Do traditional symptoms of hypothyroidism correlate with biochemical disease? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.Full text  Abstract

23. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-89.Full text  Abstract

24. Wopereis DM, Du Puy RS, van Heemst D, et al. The relation between thyroid function and anemia: a pooled analysis of individual participant data. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Oct 1;103(10):3658-67.Full text  Abstract

25. Persani L, Cangiano B, Bonomi M. The diagnosis and management of central hypothyroidism in 2018. Endocr Connect. 2019 Feb;8(2):R44-R54.Full text  Abstract

26. LeFevre ML, U.S. Preventive Services Task Force. Screening for thyroid dysfunction: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2015 May 5;162(9):641-50.Full text  Abstract

27. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 10;5:17.Full text  Abstract

28. Kopel J. A global perspective on newborn congenital hypothyroidism screening. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2020 Jan;33(1):137-139.Full text  Abstract

29. Rugge JB, Bougatsos C, Chou R. Screening and treatment of thyroid dysfunction: an evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2015 Jan 6;162(1):35-45.Full text  Abstract

30. Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, et al. Treatment of thyroid disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 2012 Jul;18(4):360-7. Abstract

31. Spencer L, Bubner T, Bain E, et al. Screening and subsequent management for thyroid dysfunction pre-pregnancy and during pregnancy for improving maternal and infant health. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(9):CD011263.Full text  Abstract

32. Reid SM, Middleton P, Cossich MC, et al. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism pre-pregnancy and during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(5):CD007752.Full text  Abstract

33. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, et al. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1699-707. Abstract

34. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751.Full text  Abstract

35. Villar HC, Saconato H, Valente O, et al. Thyroid hormone replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;(3):CD003419.Full text  Abstract

36. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. Abstract

37. British Columbia Ministry of Health. Thyroid function tests in the diagnosis and monitoring of thyroid function disorders. October 2018 [internet publication].Full text

38. Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, et al. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med. 2005 Aug 8-22;165(15):1714-20.Full text  Abstract

39. Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Jun;84(6):799-808.Full text  Abstract

40. Thayakaran R, Adderley NJ, Sainsbury C, et al. Thyroid replacement therapy, thyroid stimulating hormone concentrations, and long term health outcomes in patients with hypothyroidism: longitudinal study. BMJ. 2019 Sep 3;366:l4892.