Vai Trò Của Sulfonylure Trong điều Trị đái Tháo đường Typ II Và Một Số ...

04:55 PM 22/02/2022 Các sulfamid hạ đường huyết (còn gọi là các Sulfonylurea (SU)) là nhóm thuốc uống lâu đời nhất trong điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường typ II.

Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim và mạch máu, thận, mắt, thần kinh. Trong nghiên cứu United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) đã chỉ ra rằng, cứ mỗi điểm phần trăm giảm HbA lc (ví dụ: 9 đến 8%), thì nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ sẽ giảm 35%. Do đó, kiểm soát đường huyết là mục tiêu quan trọng trong điều trị đái tháo đường typ II.

Hiện nay, nhiều nhóm thuốc hạ đường huyết mới được phát minh đã giúp đa dạng lựa chọn phác đồ phù hợp với đặc điểm bệnh nhân và tình trạng bệnh. Đồng thời, các nhóm thuốc hạ đường huyết này cũng đang cạnh tranh với các nhóm thuốc được ra đời trước đó về vị trí trong các phác đồ điều trị.

Các sulfamid hạ đường huyết (còn gọi là các Sulfonylurea (SU)) là nhóm thuốc uống lâu đời nhất trong điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường typ II. Tác dụng hạ đường huyết của các sulfamid được phát hiện trong quá trình nghiên cứu tác dụng kháng khuẩn của một dẫn chất trong nhóm thuốc này. Nhóm thuốc sulfonylurea hiện vẫn là lựa chọn hàng hai hoặc hàng 3 cho bệnh nhân đái tháo đường typ 2.

Phân loại các thuốc sulfonylure

Theo thời gian ra đời của các thuốc, Sulfonylureas được chia thành 3 thế hệ:

Bảng 1. Phân loại các sulfonylures

Năm ra đời	Thế hệ	Hoạt chất Sulfonylurea
1950s	Thứ nhất	Carbutamide, Acetohexamide Chlorpropamide, Tolbutamide
1980s	Thứ 2	Glipizide, Gliclazide Glibenclamide, Glyburide
2000s	Thứ 3	Glimepiride

Cơ chế tác dụng của Sulfonylurea: tác dụng kích thích tiết insulin từ tế bào beta của đảo tụy thông qua làm tăng độ nhạy cảm của các tế bào này với glucose (hình 1). Thuốc liên kết với một thụ thể trên màng tế bào có tên gọi là SUR1 (sulfonylurea receptor), gây ức chế dòng kali đi ra khỏi tế bào beta bằng cách đóng kênh kali phụ thuộc ATP (Kir 6.2). Nồng độ kali nội bào tăng gây khử cực, làm mở các kênh calci phụ thuộc điện thế. Các kênh này sẽ tạo điều kiện cho dòng calci đi vào tế bào, dẫn đến bài xuất các bọc dự trữ insulin ra màng bào tương.

Hình 1. Cơ chế tác dụng của các sulfonylurea

Tác dụng tăng tiết insulin không phụ thuộc vào mức đường huyết do thuốc làm tăng giải phóng insulin đã được tổng hợp trước đó mà không làm tăng tổng hợp hormon này. Vì vậy, thuốc chỉ có hiệu quả trên những bệnh nhân vẫn còn bảo tồn được chức năng hoạt động của tụy. Cơ chế tác động của các thuốc trong cùng nhóm đều tương tự nhau. Do đó, trong trường hợp đã dùng liều tối đa một sulfonylurea, không nên chuyển sang sử dụng một thuốc khác cùng nhóm vì tất cả các thuốc này đều có hiệu quả tương tự nhau.

Sulfonnylurea có hiệu quả làm giảm khoảng 1% HbA1c và giảm các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh võng mạc), bệnh thận) liên quan đến tăng đường huyết. Với khoảng thời gian theo dõi trung bình là 10 năm trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 không tăng cân hoặc tăng cân mức độ trung bình (BMI < 27 kg/m2), nghiên cứu UKPDS đã chứng minh các thuốc hạ đường huyết nhóm sulfonylurea có khả năng làm giảm 25% nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường và giảm 67% nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh [2], [3]. Nhìn chung, trong các nghiên cứu so sánh với giả dược, điều trị bằng sulfonylurea đã làm giảm đường huyết lúc đói 20-40mg/dl và HbA1C từ 1-2% [1, 2]. Một số thử nghiệm mang tính bước ngoặt như UKPDS, ADVANCE, ADOPT và VADT- FS cho thấy kiểm soát đường huyết chuyên sâu với các thuốc SU (Chlorpramide, glibenclamide, glipizide, glimepiride) có liên quan đến giảm HbA1C và cải thiện kết quả lâu dài. Phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) của Zhu H và cộng sự so sánh hiệu quả của metformin và glimepiride đơn trị liệu đã cho thấy glimepiride có hiệu quả tương tự như metformin trong việc kiểm soát đường huyết.

Tác dụng không mong muốn

- Tăng cân: Các SU có liên quan đến tăng cân đáng kể (từ 1-4kg) – một tác dụng phụ cũng được biết là xảy ra với insulin, thiazolidiones và glinides. Trong nghiên cứu UKPDS, bệnh nhân điều trị đơn trị liệu với SU tăng cân nhiều hơn so với bệnh nhân có chế độ ăn kiêng (chlorpropamide: + 2,6kg, glibenclamide: + 1,7kg) [5]. Tăng cân do SU gây ra ổn định sau 3 hoặc 4 năm đầu tiên trong khi điều trị bằng insulin dẫn đến tăng dần. Khi SU được sử dụng phối hợp với insulin, tăng cân là tối thiểu so với đơn trị liệu bằng insulin (1,9 so với 5,9kg) [4]. Các SU: glimepiride [4], glipizide giải phóng kéo dài [5] cho kết quả trung lập về trọng lượng ít nhất trong năm điều trị đầu tiên. Trong thử nghiệm ADVANCE, theo dõi các bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trong 5 năm cho thấy không tăng cân khi điều trị bằng gliclazide MR [3].

- Hạ đường huyết: Các SU khác nhau về khả năng gây hạ đường huyết, chủ yếu liên quan đến thời gian tác dụng, liều dùng và ái lực với thụ thể SUR trên tế bào β đảo tụy. Trong phân tích theo dõi 10 năm của nghiên cứu UKPDS, tỷ lệ gặp ít nhất một biến cố hạ đường huyết hàng năm khi sử dụng Sus là 17,7% - ít hơn một nửa so với các trường hợp sử dụng insulin (36,5%). Glibenclamide đã được báo cáo là gây ra nhiều đợt hạ đường huyết hơn glimepiride (150 đợt so với 105 đợt) [11]. Nghiên cứu GUIDE, kéo dài 4 năm đã báo cáo rằng glimepirid có liên quan đến ít đợt hạ đường huyết nghiêm trọng hơn so với glibenclamide (tương ứng là 0,86/1000 người năm so với 5,6/1000 người – năm [10].

- Phản ứng hiếm gặp: sulfonylurea có thể gây rối loạn tiêu hóa (ít gặp), dị ứng trên da (hiếm gặp), từ mề đay đến hội chứng Lyell, mẫn cảm với ánh sáng, bệnh gan (hiếm gặp bào gồm vàng da, viêm gan), bệnh huyết học (giảm tiểu cầu, bạch cầu, mất bạch cầu hạt) và hạ natri máu.

Dược động học các sulfonylurea

Các thuốc sulfamid hạ đường huyết có bản chất acid yếu, bị ion hóa hoàn toàn ở pH sinh lý. Dược động học của các sulfonylurea được trình bày trong bảng 2.

Bảng 2. Dược động học các thuốc hạ đường huyết nhóm sulfonylurea
Sinh khả dụng đường uống	Cao (>90%)
Liên kết với protein huyết tương	Từ 50% - 90% (chủ yếu với albumin)
Chuyển hóa ở gan	Mức độ cao
Thải trừ	Qua nước tiểu
Thời gian bán thải	Dao động lớn (từ 2-45 giờ)
Thời gian tác dụng	Dao động lớn (từ 12-70 giờ)

Chỉ định

Các thuốc sulfonylurea được chỉ định trong bệnh đái tháo đường typ 2 ở người lớn, khi chế độ ăn, luyện tập và giảm cân đơn thuần không đủ để kiểm soát đường huyết (bảng 3). Thuốc được sử dụng như là chỉ định thay thế ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có béo phì hoặc đề kháng insulin, khi sử dụng metformin không mang lại hiệu quả mong đợi, hoặc dung nạp kém hay có chống chỉ định với metformin. Thuốc cũng được chỉ định ở những bệnh nhân trong đó “đề kháng insulin” không vượt trội hơn so với “thiếu hụt insulin” đặc biệt là những bệnh nhân có cân nặng bình thường.

Vị trí của nhóm thuốc sulfonylurea trong các guidelines hiện nay

Trong các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) và Hiệp hội các nhà nghiên cứu đái tháo đường Châu Âu (EASD) 2019, các thuốc mới nhóm DPP-4i được ưu tiên hơn Sulfonylurea khi lựa chọn các thuốc hàng hai hoặc hàng ba trong điều trị ĐTĐ typ 2 (hình 2). Trong khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Sulfonylurea được sử dụng phối hợp (là thuốc thứ hai) khi đường huyết không kiểm soát tốt với metformin.

Trong khuyến cáo của Hội nội tiết Nam Á (South Asian Federation of Endocrine Societies), SU là thuốc thứ 2 hiệu quả sau metformin trong điều trị đái tháo đường típ 2. Đơn trị SU có thể được cân nhắc sử dụng khi metformin bị chống chỉ định hoặc không dung nạp (Grade A; EL2). Các SU thế hệ 2, 3 (Glimepiride và gliclazide MR) nên được khởi trị sớm trong điều trị ĐTĐ típ 2 nhằm đạt hiệu quả lợi ích kiểm soát đường huyết tối đa và lợi ích trí nhớ chuyển hóa (Grade A; EL1).

Thận trọng

Uống rượu, suy dinh dưỡng, thiếu ăn, ăn uống không đều đặn và hoạt động thể lực cao làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nếu đang dùng SU. Do đó, phải đảm bảo ăn đầy đủ khi dùng thuốc nhóm sulfonylurea.

Người bệnh cao tuổi, suy dinh dưỡng hoặc toàn trạng suy yếu, cũng như bệnh nhân suy thượng thận, tuyến yên hoặc rối loạn chức năng tuyến giáp đặc biệt nhạy cảm với tác dụng hạ đường huyết của thuốc điều trị đái tháo đường. Trong các trường hợp này, tránh sử dụng các thuốc sulfonylurea có thời gian bán thải dài (như carbutamid) hay dạng giải phóng kéo dài. Liệu trình điều trị nên được khởi đầu với liều thấp hơn.

Chống chỉ định

Chống chỉ định tuyệt đối:

+ Bệnh nhân thiếu hụt insulin (đái tháo đường phụ thuộc insulin, trẻ vị thành niên, nhiễm toan ceton, tiền hôn mê và hôn mê do đái tháo đường).

+ Suy thận hoặc suy gan nặng (nguy cơ quá liều và hạ đường huyết)

+ Rối loạn chuyển hóa porphyrin ở gan (nguy cơ gặp đợt cấp tính)

+ Quá mẫn với các thuốc nhóm sulfamid (các thuốc nhóm hạ đường huyết, các sulfamid kháng khuẩn hay sulfamid lợi tiểu)

Nguyên tắc kê đơn

Đa số các sulfonylurea có thời gian tác dụng đủ dài nên chỉ cần dùng thuốc 2 lần/ngày thậm chí 1 lần/ngày. Nếu quên uống thuốc 1 lần, khuyên bệnh nhân dùng liều thường dùng vào các bữa ăn tiếp theo mà không bao giờ được tăng liều gấp đôi.

Uống sulfonylurea trong hoặc sau bữa ăn để tránh hạ đường huyết. Trong trường hợp uống 1 lần/ngày, tốt nhất nên uống vào buổi sáng. Các phác đồ dùng thuốc khác là vào buổi sáng và buổi tối, hoặc buổi chiều và buổi tối.

Lời khuyên cho bệnh nhân

Tác dụng không mong muốn chính của các thuốc sulfonylurea là hạ đường huyết. Do đó, cần tư vấn cho bệnh nhân cách nhận biết các dấu hiệu hạ đường huyết, bao gồm đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run, đổ mồ hôi lạnh, … thường xảy ra vào cuối buổi chiều, nhưng cũng có thể xuất hiện nhanh chóng khi bệnh nhân bị đói.

Để ngăn chặn nguy cơ hạ đường huyết, bệnh nhân nên:

+ Được bắt đầu điều trị với liều thấp;

+ Mang theo đường và uống ngay lập tức nếu có các dấu hiệu của hạ đường huyết;

+ Không dùng sulfonylurea nếu hoạt động thể lực mạnh hoặc bỏ bữa ăn;

+ Thực hành tự theo dõi đường huyết mao mạch trong các buổi sinh hoạt câu lạc bộ đái tháo đường để hiểu được hiệu quả của phác đồ điều trị và chế độ ăn hợp lý.

Đái tháo đường là một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng. Cần hạn chế những yếu tố nguy cơ khác như hút thuốc, lối sống ít vận động, thừa cân và tăng huyết áp.

Tài liệu tham khảo

Tiếng việt

1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2. Bộ y tế, QĐ số 3319 - 2017

2. Sử dụng hợp lý các thuốc sulfamid hạ đường huyết. http://canhgiacduoc.vn

Tiếng Anh

1. Nyenwe EA, Jerkins TW, Umpierrez GE, Kitabchi AE. Management of type 2 diabetes: Evolving strategies for the treatment of patients with type 2 diabetes. Metabolism. 2011; 60:1–23.

2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach: Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) Diabetes Care. 2012; 35:1364–79.

3. ADVANCE Collaborative Group. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2560–72.

4. Olsson PO, Lindström T. Combination-therapy with bedtime nph insulin and sulphonylureas gives similar glycaemic control but lower weight gain than insulin twice daily in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2002; 28(4 Pt 1):272–7.

5. Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: A 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1996;124(1 Pt 2):136–45

6. Zhu H, Zhu S, Zhang X, Guo Y, Shi Y, Chen Z, et al. Comparative efficacy of glimepiride and metformin in monotherapy of type 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr. 2013:5–70.

7. Bugos C, Austin M, Atherton T, Viereck C. Long-term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2000:50–S47

8. Weitgasser R, Lechleitner M, Luger A, Klingler A. Effects of glimepiride on HbA (1c) and body weight in Type 2 diabetes: Results of a 1.5-year follow-up study. Diabetes Res Clin Pract. 2003; 61:13–9.

9. Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groenier KH, Gans RO, et al. Safety and efficacy of gliclazide as treatment for type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. PLoS One. 2014;9 e82880

10. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P, Kvapil M, et al. GUIDE study: Double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004; 34:535–42.

11. Draeger KE, Wernicke-Panten K, Lomp HJ, Schüler E, Rosskamp R. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): A double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res. 1996; 28:419–25

12. Kalra S, Aamir AH, Raza A, Das AK, Azad Khan AK, et al. Place of sulfonylureaas in the management of type 2 diabetes mellitus in South Asia: A consensus statement. Indian J Endocr Metab 2015; 19:577-96

ThS. Dương Kiều Oanh - Khoa Dược, Bệnh viện TWQĐ 108