Vai Trò Thuốc Chẹn Beta Thế Hệ Mới Trong Bệnh Lý Tim Mạch

Abstract

Beta-blockers are among the proven medication in Cardiovascular Medicine, reducing both the morbidity as well as the mortality. Most beta-blockers are well-absorbed after oral intake. The third generation beta-blockers have additional properties of vasodilatation.

Ths.BS.Hồ Minh Tuấn

PGS.TS.BS.Phạm Nguyễn Vinh

Bệnh Viện Tim Tâm Đức

Currently, beta-blockers are employed in a number of cardiovascular conditions. The strongest evidence for their use (Evidence level A) is in systolic heart failure, post- myocardial infarction patients. Beta-blockers are currently favoured as the first line anti-hypertensive therapy in new guidelines.

This review briefly discusses the pertinent clinical pharmacology of beta-blockers followed by their clinical use, data and recommendations in cardiovascular medicine.

Tóm tắt

Thuốc chẹn beta được chứng minh trong điều trị bệnh tim mạch, giảm tỉ lệ tử vong và bệnh tật. Phần lớn các thuốc chẹn beta hấp thu tốt qua đường uống. Thuốc chẹn beta thế hệ thứ ba có thêm tác dụng dãn mạch. Hiện tại, thuốc chẹn beta sử dụng trong nhiều chỉ định bệnh tim mạch. Bằng chứng mạnh nhất trong chỉ định điều trị suy tim tâm thu, sau nhồi máu cơ tim. Chẹn beta hiện tại cũng được khuyến cáo là thuốc đầu tiên trong điều trị tăng huyết áp trong các Hướng Dẫn mới.

Trong bài viết này, Chúng tôi viết về đặc điểm dược học và các chỉ định lâm sàng, nghiên cứu và các khuyến cáo về thuốc chẹn beta thế hệ mới.

1.Tổng quan

Thuốc Chẹn beta lần đầu tiên được Ngài James Black phát hiện ở Anh năm 1962 và Ngài James Black được trao giải Nobel Y học năm 1988 cho phát minh này.

Chẹn beta là 1 trong 4 nhóm thuốc được chứng minh giảm tỉ lệ tử vong và bệnh tật ở bệnh nhân tim mạch, 3 nhóm khác là: ức chế men chuyển (ức chế thụ thể angiotensin II), statin, chống ngưng tập tiểu cầu.

Có 3 thế hệ thuốc chẹn beta (Bảng 1): 1) Thế hệ thứ nhất: thuốc không chọn lọc lên tim (ức chế cả thụ thể beta 1 và beta 2); 2) Thế hệ thứ 2: thuốc chọn lọc lên tim (chỉ ức chế thụ thể beta 1 chủ yếu ở tim); 3) Thế hệ thứ 3: thêm tác dụng dãn mạch[1].

Bảng 1. Các thế hệ thuốc chẹn beta[1]
Đặc điểm	Thuốc
Thế hệ 1	Không chọn lọc + Không dãn mạch	Propranolol, Timolol, Nadolol, Sotalol
Thế hệ 2	Chọn lọc thụ thể beta 1	Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol
Thế hệ 3	Dãn mạch + Không chọn lọc	Carvedilol, Bucindolol
	Dãn mạch + Chọn lọc thụ thể beta 1	Nebivolol

2.Các khuyến cáo điều trị thuốc chẹn beta trong bệnh tim mạch

Bảng 2. Các khuyến cáo điều trị thuốc chẹn beta trong bệnh tim mạch
Khuyến cáo	Chỉ định	Mức độ bằng chứng
Tăng huyết áp
Hướng Dẫn của Hiệp hội tim mạch Châu Âu 2013[2]	Chẹn beta chỉ định điều trị khởi đầu hoặc phối hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp	I	A
Hướng Dẫn của Hiệp hội tăng huyết áp Canada 2015[3]	Ø > 60 tuổi: chẹn beta điều trị phối hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp. Ø ≤ 60 tuổi : Chẹn beta chỉ định điều trị khởi đầu hoặc phối hợp ở bệnh nhân tăng huyết áp
Suy tim
Hướng Dẫn của Hiệp hội tim mạch và trường môn tim mạch Hoa Kỳ năm 2013[4]	Chỉ định chẹn beta cho tất cả bệnh nhân có suy tim hoặc tiền sử suy tim có phân xuất tống máu giảm(<40%), ngoại trừ chống chỉ định, để giảm tỉ lệ tử vong và bệnh tật.	I	A
Hướng Dẫn của Hiệp hội tim mạch Châu Âu năm 2012[5]	Chẹn beta chỉ định ở tất cả bệnh nhân suy tim có phân xuất tống máu giảm(<40%) để giảm tỉ lệ nhập viện do suy tim và tử vong.	I	A
Bệnh mạch vành
Hướng Dẫn của Hiệp hội tim mạch và trường môn tim mạch Hoa Kỳ năm 2012 [6]	Chẹn beta chỉ định ở tất cả bệnh nhân trong và sau hội chứng mạch vành cấp có chức năng thất trái bình thường hoặc phân xuất tống máu giảm, nếu không có chống chỉ định.	I	B

3. Những ưu điểm của thuốc chẹn beta thế hệ mới

Thuốc chẹn beta thế hệ mới đặc biệt là Nebivolol, một thuốc chẹn beta thế hệ thứ 3 có những ưu điểm:

+ Tác dụng dãn mạch qua Nitric Oxide: Hiệu quả hơn trong điều trị tăng huyết áp, giảm phì đại thất trái.

+ Chọn lọc thụ thể beta-1 rất cao: giảm tác dụng phụ ở bệnh nhân COPD. Ít gây rối loạn chuyển hoá đường và mỡ.

+ Không làm giảm khả năng cương dương ở nam giới

3.1.Tác dụng dãn mạch qua Nitric Oxide

Nitric Oxide được sinh ra ở lớp nội mạc mạch máu, có tác dụng giảm kết dính và giảm viêm ở thành nội mạc. Quá trình này sẽ ngăn chẹn rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, tăng dãn mạch, có tác dụng giảm huyết áp và giảm khối thất trái, cải thiện xơ cứng mạch máu. Nebivolol tạo ra Ntiric Oxide qua việc kích thích thụ thể beta-3, sự sản xuất Nitric Oxide xảy ra ở cả mạch máu và tim[7].

Nitric Oxide sản xuất tại nội mạc mạch máu làm giãn mạch dẫn đến tăng dòng máu đến các cơ làm tăng sự hấp thụ đường và kích thích insulin. Vì vậy, các chẹn thụ thể beta thế hệ mới có tác dụng giãn mạch có tác dụng làm giảm đề kháng insulin [12], Nghiên cứu lâm sàng cho thấy: chỉ số nhạy cảm insulin tăng hơn ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta thế hệ mới có dãn mạch (như Nebivolol) so với nhóm không có tính chất dãn mạch[13].

Nghiên cứu SENIORS, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có nhóm chứng, gồm 2128 bệnh nhân tuổi trung bình 76 tuổi, có phân xuất tống máu giảm<35% hoặc suy tim, được điều trị bằng Nebivolol hoặc giả dược. Kết quả cho thấy: giảm tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở nhóm điều trị Nebivolol so với nhóm giả dược; Đồng thời tỉ lệ tác dụng phụ hoặc cần ngưng thuốc tương giữa 2 nhóm[17].

3.2.Chọn lọc thụ thể beta-1

Các thuốc chọn lọc thụ thể beta-1 ưa thích sử dụng hơn ở bệnh nhân: bệnh phổi mạn tính, hút thuốc lá, đái tháo đường có sử dụng insulin, và dự phòng đột quỵ[1].

Bệnh nhân điều trị thuốc chọn lọc chẹn beta-1 có độ thay đổi huyết áp tâm thu ít hơn so với nhóm bệnh nhân điều trị thuốc chẹn beta không chọn lọc. Do đó, giảm tỉ lệ đột quỵ ở nhóm bệnh nhân dùng thuốc chọn lọc chẹn thụ thể beta-1 so với nhóm dùng chẹn thụ thể beta thế hệ cũ [8].

Hai phân tích gộp[9][10], bệnh nhân điều trị thuốc chẹn chọn lọc thụ thể beta-1 có bệnh kèm COPD, kết quả cho thấy không có sự khác biệt về tiến triển nặng COPD giữa nhóm điều trị và Placebo.

Thuốc chẹn beta thế hệ thứ nhất có thể làm tăng Triglyceride và giảm HDL-Cholesterol máu. Điều này được giải thích qua cơ chế: Thuốc ức chế thụ thể beta sẽ ức chế hoạt động của men lipoprotein lipase, sự giảm hoạt động của men lipoprotein lipase sẽ làm tăng triglyceride và giảm HDL. Do đó, các thuốc ức chế chọn lọc thụ thể beta-1 ít ảnh hưởng lên chuyển hoá lipid qua cơ chế này[11].

3.3.Không có tác dụng phụ làm giảm khả năng cương dương ở nam giới

Rối loạn cương dương thường xảy ra trên bệnh nhân nam giới tăng huyết áp, thường do tác dụng phụ của thuốc điều trị tăng huyết áp trong đó có thuốc chẹn thụ thể beta.

Nitric oxide đóng vai trò chủ yếu của chức năng cương dương qua trung gian sự dãn cơ xốp của thể hang[14]. Các thuốc chẹn thụ thể beta thế hệ thứ 3 có tác dụng dãn mạch qua cơ chế tăng phóng thích Nitric Oxide làm tăng khả năng cương dương. Nghiên cứu trên 131 người đàn ông điều trị tăng huyết áp[15]: số giai đoạn hài lòng trong quan hệ tình dục không thay đổi ở bệnh nhân trước và sau điều trị Nebivolol. Kết quả tương tự cũng được kết luận ở bệnh nhân sau mổ bắc cầu mạch vành có dung Nebivolol[16].

4.Kết Luận

Chẹn thụ thể beta là nhóm thuốc quan trọng trong điều trị bệnh tim mạch: tăng huyết áp, suy tim, bệnh mạch vành. Tuy nhiên, những bận tâm về tác dụng phụ và dung nạp của thuốc làm giới hạn sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng. Tính chất dược lý học của thuốc chẹn beta thế hệ mới làm cải thiện quả lâm sàng, tăng tính dung nạp, giảm tác dụng phụ. Kết quả được chứng minh qua các nghiên cứu lâm sàng.

Nebivolol là chẹn beta thế hệ thứ ba có ưu điểm dãn mạch qua cơ chế tăng tiết Nitric oxide, và có tính chọn lọc thụ thể beta-1 ở tim rất cao làm cho thuốc có hiệu quả cao trong điều trị bệnh tim mạch cũng như giảm tác dụng phụ, tăng tính dung nạp thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. Opie LH, Gersh BJ (eds). Drugs for the Heart, 8th edn. Philadelphia: Elsevier, 2013. 2. Giuseppe Mancia et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. www.jhypertension.com Volume 31 _ Number 7 _ July 2013 3. www.hypertension.ca/en/chep 2015 4. Yancy et al.2013 ACCF/AHA Heart Failure Guideline. JACC Vol. 62, No. 16, 2013 5. John J.V. McMurray et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. European Heart Journal (2012) 33, 1787–1847 6. Fihn et al. 2012 Stable Ischemic Heart Disease guidelines. JACC Vol. 60, No. 24, December 18, 2012:e44–e164 7. Angelo Maffei. Nitric oxide mechanisms of nebivolol. Ther Adv Cardiovasc Dis August 2009. 8. Alastair John Stewart Webb et al. Effects of â-blocker selectivity on blood pressure variability and stroke. Neurology August 23, 2011 vol. 77 no. 8 731-737 9. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective betablocker use in patients with reactive airway disease: a metaanalysis. Ann Intern Med. 2002;137:715-725. 10. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E, et al. Cardioselective betablockers for chronic obstructive pulmonary disease. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Oxford, England: Update Software; 2003:Issue 3. 11. Frishman WH, Clark A, Johnson B. The effects of cardiovascular drugs on plasma lipids and lipoproteins. In: Frishman WH, Sonnenblick EH, eds. Cardiovascular pharmacotherapy. New York: McGraw Hill; 1997. p. 1515-59. 12. Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation. 2006 13. Ayers K, Byrne LM, DeMatteo A, et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on insulin sensitivity and plasminogen activator inhibitor in the metabolic syndrome. Hypertension 2012 14. Shi JP, Zhao YM, Song YT. Effect of aging on expression of nitric oxide synthase I and activity of nitric oxide synthase in rat penis. Asian J Androl 2003; 5: 117-20. 15. Boydak B, Nalbantgil S, Fýcý F, Nalbantgil I, Zoghi M, Özerkan F, et al. A randomised comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthalidone on the sexual function of hyper- tensive men. Clin Drug Investig 2005; 25: 409-16. 16. M Aldemir et al. Nebivolol compared with metoprolol for erectile function in males undergoing coronary artery bypass graft. Anatolian J Cardiol 2015; 15(0) 17. Flather MD et al. The SENIORS Investigators: Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.