Ácidos Grasos De Cadena Muy Larga

Ácidos Grasos de Cadena Muy Larga Deutsch English Español Français Nederlands

Stephan Kemp, Ph.D., Cyntia Amorosi, Ph.D., Carmen Sever (ELA España) and Paul Watkins, M.D., Ph.D.

Desde el punto de vista bioquímico, ¿cuál es el problema en ALD / AMN?

En los pacientes con ALD y AMN, se encuentra una elevación de los niveles de acidos grasos de cadena muy larga, estos se acumulan en la mayoría de los tejidos del cuerpo. Este exceso es más grave en el cerebro y las glándulas suprarrenales y da lugar a problemas neurológicos y mal funcionamiento de la glándula suprarrenal (enfermedad de Addison). Los AGCML también se acumulan en el plasma sanguíneo. Esto hace que sea posible diagnosticar ALD por un análisis de sangre.

Niveles normales de AGCML en una mujer sospechosa de padecer ALD. ¿Qué significa ésto?

El análisis AGCML plasma es la prueba diagnóstica más utilizada para la ALD. El ensayo depende de la demostración de un aumento de los niveles de C26: 0 y el aumento de la C26: 0 / C22: 0 y C24: 0 / C22: 0 proporcionales. La experiencia con este ensayo en más de 2.000 pacientes con ALD (hombres y mujeres) ha demostrado que aproximadamente el 10 y el 20% de las mujeres con ALD tienen niveles normales de AGCML.

Niveles normales de acidos grasos de cadena muy larga no excluye el diagnóstico de la ALD. Cuando se sospecha que una mujer puede ser una posible portadora de ALD, el análisis de la mutación es el método más fiable para el diagnóstico. Lo ideal sería que la mutación en la familia fuera definida en un varón afectado u heterocigota olbligada (una portadora obligada es una mujer, ya sea con un padre diagnosticado con ALD o una mujer con dos niños con ALD demostrado genéticamente).

¿Que son los ácidos grasos?

Antes de que la estructura química de los ácidos grasos pueda ser explicada, se necesitan unos pocos conocimientos previos de química.

La mayoría de los productos químicos que nos son familiares, como la sal y el agua, se componen de diferentes módulos denominados “elementos”. La sal se compone de los elementos sodio (Na) y cloro (Cl). Su estructura química es muy simple: un átomo de sodio está vinculado a un átomo de cloro. La fuerza que los mantiene unidos se llama enlace químico. El sodio sólo puede unirse con un átomo de otro elemento, y lo mismo para el cloro. Por lo tanto, la estructura química de la sal puede ser escrita como Na-Cl. La línea que une a Na y Cl representa el enlace químico.

El caso del agua es un poco más complicado. Se compone de los elementos hidrógeno (H) y oxígeno (O). El hidrógeno es como el Na y Cl que sólo pueden unirse con otro elemento. El oxígeno puede formar dos enlaces. En el agua, un O se puede unir con dos H. Por lo tanto, podemos escribir la estructura del agua como HOH. El hecho de que los elementos pueden unirse con otros elementos ha permitido a la naturaleza producir un número increíble, casi ilimitado, de productos químicos que componen nuestro entorno y a nosotros mismos.

Los ácidos grasos están formados por hidrógeno (H), oxígeno (O) y carbono (C). El carbono puede formar cuatro enlaces, lo que lo hace un elemento muy versátil. La parte grasa de los ácidos grasos es una cadena de átomos de carbono unidos entre si y cada C está también unido a varios H.

La parte “ácida” de un ácido graso tiene un C, dos O y un H. En la parte ácida, hay dos líneas o enlaces entre el C y uno de los O. Esto se conoce como “doble enlace”.

Ejemplos de ácidos grasos

El ácido acético (vinagre), un ácido graso de cadena corta; C2:0

El ácido palmítico (se encuentra en la grasa de cerdo o la manteca), es un ácido graso de cadena larga; C16:0

Dos ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML), se denominan ácido lignocerico; C24:0

y ácido hexacosanoico; C26:0

Un sistema de abreviación conveniente se muestra en los ácidos grasos mencionados arriba. El número después de la “C” es el número de átomos de carbono en la cadena, por ejemplo, C2, C16, C24, C26, etc. El número después de los dos puntos nos dice el número de dobles enlaces en la cadena de carbono. En todos los ejemplos anteriores, no hay dobles enlaces entre los átomos de carbono, por lo tanto, todos tienen la designación “: 0”.

Ácidos grasos – ¿De qué se tratan? ¿De dónde vienen y qué hace el cuerpo con ellos?

Los ácidos grasos son productos químicos necesarios en el cuerpo. Se encuentran en los compuestos más complejos, como los triglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos, glucolípidos, y otros. Los triglicéridos, son los principales productos químicos en la “grasa”, son principalmente una forma de almacenamiento. Los fosfolípidos son parte de las membranas que rodean todas las células en el cuerpo y las estructuras más pequeñas dentro de las células. Esfingolípidos y glicolípidos son sustancias químicas complejas que se encuentran principalmente en las células cerebrales y nerviosas; los gangliósidos y la mielina se encuentran en esta categoría. Por lo tanto, los ácidos grasos son absolutamente necesarios para muchas funciones corporales normales. No podríamos vivir sin ellos.

Los ácidos grasos están presentes en los alimentos que comemos. Se encuentran en cantidades especialmente altas en los alimentos grasos, fritos, y los aceites. También están presentes en grandes cantidades en las nueces y semillas. La carne, aun los cortes magros, tienen una gran cantidad de ácidos grasos. Por otra parte, verduras, frutas y alimentos ricos en almidón (por ejemplo, pasta o pan) son relativamente bajos en ácidos grasos.

¿Qué sucede con los ácidos grasos de la dieta? Los ácidos grasos y otros nutrientes en los alimentos llegan al estómago donde comienzan el proceso de digestión. En este proceso, los alimentos se descomponen en sus diferentes componentes, tales como hidratos de carbono (azúcares y almidones), proteínas y lípidos (ácidos grasos y colesterol). Estos componentes son absorbidos por las células que recubren los intestinos. Los nutrientes pasan a través de las células intestinales y de los vasos sanguíneos pequeños. Estos vasos sanguíneos se dirigen directamente al hígado, el cual puede ser comparado con una “planta de procesamiento” de nutrientes. En las células del hígado, los nutrientes son metabolizados, lo que significa que son desglosados para producir calor o energía, o son convertidos en otros productos que el cuerpo necesita. El exceso de nutrientes puede ser convertido a una forma de almacenamiento como el glucógeno (para los azúcares) o los triglicéridos (para los ácidos grasos).

A menudo el cuerpo tiene un exceso de ácido grasos, ya sea porque se incorpora una gran cantidad con la dieta o porque se produce demasiado internamente. Por lo tanto, tenemos que deshacernos de dicho exceso. Los ácidos grasos son degradados u oxidados para producir energía o calor para el cuerpo. De hecho, son la principal fuente de combustible durante la inanición. Existe un delicado equilibrio entre tener suficiente nivel de ácidos grasos circulando y tener demasiado. El cuerpo normalmente tiene mecanismos para mantener este equilibrio. Cuando el equilibrio se desplaza, la enfermedad aparece.

VLCFA, ¿Qué sabemos acerca de ellos?

1) ¿Están presentes normalmente en el cuerpo? – ¡Sí!

2) ¿Cuál es su función? – Son parte de las membranas del cerebro, incluyendo la mielina, el “aislamiento” alrededor de las fibras nerviosas.

3) ¿De dónde vienen? – De la dieta y a través de la elongación de los ácidos grasos más cortos.

4) ¿Qué ocasiona que aumenten los niveles de AGCML en ALD / AMN? – El cuerpo produce demasiado. – El cuerpo no elimina las cantidades en exceso

5) ¿Cuál de estas posibilidades es la correcta? – Los estudios con pacientes voluntarios y en células en el laboratorio han demostrado que el proceso que normalmente rompe u oxida los AGCML es defectuoso en ALD / AMN.

¿Cómo hace el cuerpo normalmente para realizar la oxidación de los ácidos grasos?

A través de una serie de reacciones químicas, el cuerpo acorta los ácidos grasos mediante la eliminación de dos átomos de carbono a la vez:

Beta-oxidación de los ácidos grasos

Un ácido graso no es químicamente muy reactivo.

La enzima acil-CoA sintetasa une la Coenzima A a los ácidos grasos

(“ácidos grasos activados”)

La enzima acil-CoA oxidasa inserta un “doble enlace”

La enzima enoil-CoA hidratasa utiliza una molécula de agua para remover el doble enlace y agregar un grupo hidroxilo (O-H).

El grupo “O-H” es oxidado a “=O” por la enzima hidroxiacil-CoA dehidrogenasa.

El ácido graso de 16 carbonos es cortado por una enzima thiolasa en un ácido graso de 14 carbonos y un ácido graso de 2 carbonos.

+

Este acído graso activado de 14 carbonos puede seguir siendo acortado por repetición del proceso anterior.

La unidad de 2 carbonos puede ser usada para la producción de energía.

¿Cómo trabaja la enzima?

Las enzimas son proteínas en el cuerpo que ayudan a hacer que las reacciones químicas se produzcan. “Las enzimas tienen sitios de unión” para los productos químicos con los que interactuan. En esta ilustración, se muestra la primera reacción química de oxidación de ácidos grasos. La enzima tiene un sitio de unión para un ácido graso y otro para una sustancia química llamada coenzima A (CoA). Estos sitios de unión son muy específicos; ácidos grasos y CoA encajan en ellos como llaves en las cerraduras. Al reunir estos dos compuestos químicos cerca uno del otro, la enzima les permite unirse entre sí, formando una nueva sustancia química llamada graso acil-CoA. Al producirse esta unión es entonces libre para unirse a otro ácido graso y CoA. Sin la enzima, la probabilidad de que el ácido graso y la CoA se unan es casi cero.

¿Qué es la proteina ALD y como funciona?

Las células contienen estructuras vesiculares pequeñas llamadas orgánulos. Esta compartimentación biológica permite que el cuerpo ponga las enzimas que necesitan trabajar juntas en el mismo lugar. La Oxidación de ácidos grasos tiene lugar dentro de dos orgánulos diferentes – las mitocondrias y los peroxisomas. Las enzimas necesarias para la oxidación de ácidos grasos en la mitocondria son diferentes a las de los peroxisomas. Las investigaciones realizadas en el Instituto Kennedy Krieger en la década de 1980 por los Dres. Inderjit Singh y Hugo Moser mostraron que la oxidación de VLCFA tiene lugar en los peroxisomas solamente (Singh et al 1981).

En 1993, los Dres. Patrick Aubourg y Jean-Louis Mandel en París descubrieron que el gen ALD genera una proteína (ALDP) que se localiza dentro de las células en la membrana de los peroxisomas (Mosser et al 1993). La proteína ALD pertenece a una familia específica de proteínas transportadoras. Estas proteínas permiten a moléculas atravesar las membranas biológicas, como las que rodean a los orgánulos celulares.

ALD se caracteriza por la incapacidad de las células para metabolizar / degradar VLCFA a los ácidos grasos de cadena más corta. Esto se traduce en niveles elevados AGCML en todos los tejidos del cuerpo. La degradación de AGCML se lleva a cabo exclusivamente en los peroxisomas. Las enzimas que son necesarias para la descomposición de AGCML son funcionales y presente el interior de los peroxisomas en pacientes ALD. ALDP transporta AGCML a través de la membrana peroxisomal. Los experimentos que usan células de levadura y células de pacientes ALD proporcionan evidencia de que de hecho ALDP transporta AGCML (como VLCFA-CoA) a través de la membrana peroxisomal (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).

La deficiencia de ALDP en ALD tiene dos importantes consecuencias: 1) Se deteriora la beta-oxidación peroxisomal AGCML y 2) que eleva los niveles de AGCML-CoA en el citosol de la célula. Estos niveles elevados de AGCML-CoA en el citosol son sustrato para la elongación posterior a incluso más ácidos grasos por ELOVL1, la elongasa específica C26-humana (Ofman et al 2010; Kemp y Wanders 2010).

ALDP

La proteína ALD (ALDP) no es detectable por medio de análisis de inmunofluorescencia en aproximadamente 70% de los individuos afectados. Por razones que no se comprenden bien, el producto del gen puede estar ausente incluso en las personas que tienen mutaciones sin sentido. El principio anomalía bioquímica es la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga saturados, en particular hexacosanoico (C26: 0) y tetracosanoico (C24: 0), como resultado de la alteración en la capacidad para degradar estas sustancias, una función que normalmente se realiza en el peroxisoma. La proteína ALDP transporta AGCML desde el citosol a la peroxisomas.

Figura: Detección de ALDP mediante inmunofluorescencia. (Izquierda) fibroblastos de una tinción punteada control, que indica la presencia normal de ALDP en los peroxisomas. (Centro) fibroblastos de un paciente varón con ALD y una mutación que afecta a la estabilidad ALDP. Tenga en cuenta que no hay tinción punteada. (Derecha) fibroblastos de un paciente con ALD de la misma familia que el paciente masculino. El gen ABCD1 se encuentra en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X. Sin embargo, en cada celda sólo 1 cromosoma X está activo. Las células que muestran tinción punteada son aquellos que tienen una copia activa del gen normal ABCD1, mientras que aquellos que no muestran tinción punteada son las células que tienen un gen activo ABCD1 portadoras de la mutación. Las imágenes fueron tomadas por el Dr. Merel Ebberink

Last modified | 2019-05-08