Ảnh Hưởng Của Các Kiểu Huyết Thanh Virus Dengue Trên Các Triệu ...

Nguyễn Nghiêm Luật - Bệnh viện đa khoa MEDLATEC

Tóm tắt

1. Sốt Dengue gây nên bởi virus dengue với 4 kiểu huyết thanh là DENV-1, DENV-2, DNV-3 và DENV-4, được truyền cho người bởi muỗi vằn Aedes aegypi. Dịch sốt Dengue thường xuất hiện trong và sau mùa mưa, ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới. 2. So với các kiểu huyết thanh khác, DENV-2 có tỷ lệ cao hơn của các triệu chứng xuất huyết, đau bụng và gan to; DENV-2 cũng gây sự giảm Hb, tiểu cầu và albumin huyết thanh, trong khi gây tăng hoạt độ AST, ALT huyết thanh và thời gian Prothrombin nhiều hơn. 3. Các kiểu huyết thanh khác nhau liên quan đến mức độ nặng khác nhau của bệnh (DHF và DSS); DENV-2 và DENV-3 có thể làm tăng độ nặng của bệnh so với các kiểu huyết thanh khác, còn DENV-4 gây bệnh nhẹ hơn. 4. Sự đồng nhiễm DENV-2 và DENV-3 có thể làm tăng mức độ nặng của bệnh; đồng nhiễm Dengue-HBV có thể làm tăng ALT, đồng nhiễm Dengue-HCV làm tăng độ nặng của bệnh (DHF) ở nam giới, còn đồng nhiễm Dengue-ký sinh trùng sốt rét làm tăng tỷ lệ giảm tiểu cầu và thiếu máu. 5. So với nhiễm Dengue nguyên phát, Nhiễm virus DENV thứ phát làm tăng tỷ lệ tràn dịch màng phổi, cổ chướng, giảm tiểu cầu và thoát huyết tương, nhưng không ảnh hưởng đến sự cô đặc máu.

Effect of Dengue virus serotypes on clinical manifestations, hematological parameters, biochemical parameters and on dengue fever severity

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

1. Dengue fever is caused by the dengue viruses, with four serotypes namely DENV-1, DENV-2, DENV-3, and DENV-4, are transmitted to humans by Aedes aegypi. Dengue epidemics are becoming more frequent during rainy and post rainy season, in tropical and subtropical regions.

2. Compared with other DENV serotypes, DENV-2 had a higher prevalence of hemorrhage, abdominal pain and hepatomegaly; DENV-2 also causes the larger reduction of Hb, platelet count and serum albumin, while causing the larger increase of serum AST, ALT activities and prothrombin time.

3. Different serotypes of dengue viruses are found to be associated with varying degrees of severity (DHF and DSS). DENV-2 and DENV-3 may cause more severe disease (DHF) than the other serotypes, and DENV-4 causes a milder illness.

4. DENV-2 and DENV-3 co-infection may cause an increased rate of severe disease; Dengue-HBV co-infection may cause an increased ALT activities; Dengue-HCV co-infection may cause more severe disease (DHF) in males; Dengue-Malaria co-infection may cause an increased rate of thrombocytopenia and anemia.

5. Compared with primary DENV infection, secondary DENV infection may cause an increased rate of pleural effusion, ascites, thrombocytopenia, and plasma leakage, but no effect on hemoconcentration.

*

Sốt Dengue bị gây nên bởi virus dengue với 4 kiểu huyết thanh là DENV-1, DENV-2, DNV-3 và DENV-4, được truyền cho người bởi muỗi vằn Aedes aegypi. Dịch sốt Dengue thường xuất hiện trong và sau mùa mưa, ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới.

Sốt Dengue (Dengue fever: DF) được đặc trưng bởi sốt cao, đau đầu, đau cơ và phát ban. Dạng nặng hơn của bệnh là Sốt Xuất huyết Dengue (Dengue Hemorrhagic Fever: DHF), được xác định là sự tăng của tính thấm thành mạch (thoát huyết tương), xuất huyết và giảm tiểu cầu khi sốt thuyên giảm. Sốt xuất huyết Dengue có thể tiến triển thành Hội chứng Sốc Dengue (Dengue Shock Syndrome: DSS), có liên quan đến hạ huyết áp, kẹp huyết áp và các triệu chứng của sốc, có thể nguy hiểm đến tính mạng.

Một số kiểu huyết thanh của virus Dengue có thể dẫn đến mức độ các triệu chứng lâm sàng và độ nặng của sốt Dengue. Một số báo cáo đã chỉ ra rằng các kiểu huyết thanh DENV-2 và DENV-3 có thể gây bệnh nặng hơn, trong khi DENV-4 gây bệnh nhẹ hơn các kiểu huyết thanh khác.

1. Sự phân bố các kiểu huyết thanh của virus Dengue ở các vùng trên thế giới

Sốt Dengue chủ yếu xảy ra ở vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới. Sự phân bố các kiểu huyết thanh của virus Dengue khác nhau theo vùng địa lý và theo thời gian khác nhau. Tỷ lệ các kiểu huyết thanh của virus Dengue ở một số nước Đông Nam Á, Nam Á, Châu Úc và Mỹ La tinh được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1. Sự phân bố các kiểu huyết thanh của virus Dengue ở một số quốc gia trên thế giới

Quốc gia	TLTK	Tỷ lệ các kiểu huyết thanh của virus Deng gây nhiễm ở các nước
		DENV-1, %	DENV-2, %	DENV-3, %	DENV-4, %
Việt Nam	Pham TKL, 2016 [5]	11,0	36,0	19,0	35,0
Lào	Phommvanivong V, 2016	1,0	3,0	94.0	2,0
Campuchia	Huy R, 2010	10,8	44,1	19,7	25,4
Thái Lan	Fried JR, 2010	36,0	23,0	27,0	14,0
Singapore	Yung CF, 2015	22,0	57,1	17,1	3,8
Myanmar	Myat TW, 2017	47,0	17,0	6,0	30,0
Indonesia	Rantam FA, 2013	20,0	37,0	37,0	17,0
Ấn Độ	VinodKumar CS, 2013	8,3	54,2	29,2	8,3
Trung Quốc	Xiao JP, 2016	88,4	11,6	0,0	0,0
Australia	Warrilow D, 2012	19,4	50,0	19,4	11,1
Brazil	Vincente CR, 2016	77,3	6,4	0,2	16,1
Equador	Halsey É, 2012	39,8	4,3	41,5	14,4
Nicaragua	Balmaseda A, 2006	47,0	3,0	0,0	3,0

Sự phân bố các kiểu huyết thanh của virus Dengue khác nhau theo vùng địa lý và theo thời gian được chỉ ra ở Bảng 2.

Bảng 2. Sự phân bố các kiểu huyết thanh của virus Dengue ở Việt Nam và Thái Lan theo thời gian.

Quốc gia	TLTK	Tỷ lệ các kiểu huyết thanh của virus Dengue gây nhiễm ở các nước
		DENV-1, %	DENV-2, %	DENV-3, %	DENV-4, %
Việt Nam	Takamatsu, 2015	28,1	10,4	12,6	48,9
	Pham TKL, 2016	11,0	36,0	19,0	35,0
Thái Lan	Pongsiri P, 2004	56,4	28,2	5,1	10,3
	Pongsiri P, 2007	3,1	25,0	21,9	50,0

2. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên các triệu chứng lâm sàng, huyết học và hóa sinh của Sốt Dengue

2.1. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên các triệu chứng lâm sàng:

Các kiểu huyết thanh của virus Dengue có thể ảnh hưởng đến mức độ biểu hiện lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm Dengue. So với các kiểu huyết thanh khác, những bệnh nhân nhiễm DENV-2 có tỷ lệ xuất huyết, đau bụng và gan to cao hơn (Bảng 3).

Bảng 3. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh của virus Dengue đến các triệu chứng lâm sàng (Kumaria R và cộng sự, 2010 [3]).

TT	Các triệu chứng lâm sàng, n (%)	DENV-1, n=8	DENV-2, n=35	DENV-3, n=27	DENV-4, n=10	P
1	Xuất huyết	4 (50)	31 (88,6)	12 (44,4)	10 (100)	0,001
2	Đau bụng	3 (37)	25 (71,4)	9 (33,3)	7 (70)	<0,001
3	Gan to	1 (12,5)	17 (49,0)	5 (18,5)	2 (20)	<0,05
4	Đau sau hốc mắt	4 (50)	23 (65,7)	13 (48,2)	6 (60)	0,54
5	Chán ăn	7 (87,5)	33 (94,3)	19 (70,4)	8 (80)	0,18
6	Đau khớp	5 (62,5)	24 (68,5)	16 (59,3)	4 (40)	0,54
7	Đau cơ	4 (50)	21 (60)	14 (51,9)	6 (60)	0,95
8	Khó chịu	3 (37)	11 (31,4)	4 (14,8)	4 (40)	0,30
9	Nôn máu	1 (12,5)	9 (25,7)	2 (7,4)	3 (30)	0,22
10	Chảy máu cam	0 (0)	12 (34,3)	3 (11,1)	4 (40)	0,07

2.2. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên các thông số Huyết học:

Trong sốt Dengue, các thông số Huyết học như Hb (hemoglobin), hematocrit, mức độ tiểu cầu thường giảm, trong khi PT (Prothrombin time: thời gian Prothrombin) thường tăng. DENV-2 có thể gây giảm số lượng tiểu cầu và mức độ Hb, còn DENV-3 gây giảm hematocrit và Hb (Bảng 4).

Bảng 4. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên các thông số Huyết học (Kumaria R và cộng sự, 2010 [3]).

TT	Các thông số Huyết học	Đối chứng	DENV-1, n=8	DENV-2, n=35	DENV-3, n=27	DENV-4, n=10	P
1	Bạch cầu (G/L)	6,9±1,2	5,9±2,4	6,6±2,0	6,6±3,5	6,6±1,7	0,6
2	Hb (g/dL)	12,5±0,8	12,5±1,0	11,6±3,0	12,2±1,3	10,6±2,6	<0,05
3	Hematocrit (%)	43,33,8	38,1±3,4	37,2±5,9	39,6±3,6	37,3±9,1	<0,05
4	Tiểu cầu (G/L)	313±66	72±55	67±41	73±42	75±40	<0,01
5	PT (giây)	14,4±0,7	14,5±0,7	16,0±1,1	17,2±2,2	16,6±1,8	<0,001

2.3. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên thông số Hóa sinh

Trong sốt Dengue, các thông số Hóa sinh như hoạt độ AST và ALT thường tăng, trong khi mức độ protein toàn phần và albumin huyết thanh thường giảm. DENV-2 có thể làm tăng hoạt độ AST mạnh hơn ALT và làm giảm nhẹ mức độ albumin huyết thanh, trong khi DENV-3 cũng làm tăng hoạt độ của hai enzyme này (Bảng 5).

Bảng 5: Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên các thông số Hóa sinh: các giá trị được so sánh với các giá trị tương ứng ở người khỏe mạnh (Kumaria R và cộng sự, 2010 [3]).

TT	Các thông số Hóa sinh	DENV-1, n=8	DENV-2, n=35	DENV-3, n=27	DENV-4, n=10	P
1	AST (IU/L)	30,9±11,4	105,7±138,3	79,3±97,3	62,3±64,6	<0,001
2	ALT (IU/L)	19,4±6,2	65,8±90,7	48,5±60,8	39,6±33,4	<0,001
3	Protein (g/L)	63±6	63±9	60±11	62±9	<0,001
4	Albumin (g/L)	35±3	34±5	35±6	35±5	<0,001

3. Ảnh hưởng của các kiểu huyết thanh trên mức độ nặng của sốt Dengue

Về sự liên quan giữa các kiểu huyết thanh của virus Dengue với mức độ nặng của bệnh, so với DENV-1, DENV-2 làm tăng nguy cơ sốt xuất huyết Dengue (Bảng 6).

Bảng 6. Nguy cơ chuyển từ sốt Dengue thành sốt xuất huyết Dengue của các kiểu huyết thanh của virus Dengue (Fried JR, 2010 [2]).

Kiểu HT	Sốt Dengue (n=289)	Sốt xuất huyết Dengue (n=169)	P	OR thô (95% Cl)	OR điều chỉnh (95% Cl)
DENV-1	108 (67)	54 (33)	1	1
DENV-2	58 (57)	44 (43)	0,652	1,5 (0,9-2,5)	1,3 (0,7-2,0)
DENV-3	75 (61)	38 (39)	1	1,3 (0,8-2,1)	1,5 (0,9-2,4)
DENV-4	44 (69)	20 (31)	1	0,9 (0,5-1,7)	0,6 (0,3-1,2)

Ghi chú: OR: tỷ số Odds (Odds ratios): mức độ nguy cơ.

DENV-2 cũng có liên quan đến sự tăng lên của nguy cơ sốt xuất huyết Dengue nói chung (OR=1,5), DHF mức độ II (OR=1,3) và DHF mức độ mức độ III (OR=1,4).

4. Ảnh hưởng của sự đồng nhiễm các kiểu huyết thanh của virus Dengue đến mức độ nặng của sốt Dengue

Về các biến chứng lâm sàng ở bệnh nhân đồng nhiễm các kiểu huyết thanh, Saha R và cộng sự 2017 [5] (Ấn Độ) thấy rằng: trong số 1401 bệnh nhân (+) tính với Dengue NS1, 1050 người (74,9%) bị nhiễm 1 kiểu huyết thanh (single serotype) và 351 (25%) bị đồng nhiễm (co-infection) đa kiểu huyết thanh (multiple serotypes). Trong số 351 bệnh nhân nhiễm đa kiểu huyết thanh này, 237 người (67,5%) bị đồng nhiễm DENV-2 và DENV-3, còn 114 người (32,4%) bị đồng nhiễm các kiểu huyết thanh khác. Trong số 237 bệnh nhân bị đồng nhiễm DENV-2 và DENV-3, 228 người (96,2%) tiến triển thành sốt xuất huyết Dengue (DHF) và 9 người (3,8%) tiến triển thành Hội chứng shock Dengue (DSS). Như vậy, sự đồng nhiễm DENV-2 và DENV-3 làm tăng rõ rệt biến chứng nặng của sốt Dengue.

Bảng 7. Tỷ lệ Sốt Dengue, Sốt xuất huyết Dengue và Hội chứng Sock Dengue khi đồng nhiễm 2 kiểu huyết thanh DENV-2 và DENV-3 (Saha R và cs, 2017 [6]).

Đồng nhiễm DENV-2 và DENV-3 (n=237)
Sốt Dengue, n (%)	Sốt xuất huyết Dengue, n (%)	Hội chứng Sock Dengue, n (%)
0 (0)	228 (96,2)	9 (3,8)

Ngoài đồng nhiễm giữa các kiểu huyết thanh DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 với nhau, mỗi kiểu huyết thanh lại có thể đồng nhiễm với các virus khác (như chikugunya virus, HBV, HCV, …), với các ký sinh trùng (P. falciparum, P. vivax, filaria, …) hoặc các vi khuẩn (Leptospirosis, Salmonella Typhi, …), có thể gây nên những bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn.

Sự đồng nhiễm Dengue-HBV có thể gây tổn thương tế bào gan (ALT huyết thanh tăng) ở giai đoạn bùng phát một cách rất rõ rệt (Bảng 8).

Bảng 8: Ảnh hưởng của đồng nhiễm với virus viêm gan B trên mức độ nặng của xuất huyết và tổn thương gan (Dinh TT và cộng sự, 2010 [1]).

Các dấu hiệu		Nhiễm Dengue (n=549)	Đồng nhiễm Dengue-HBV (n=69)	P
Xuất huyết nặng		44 (8%)	7 (10%)	0,55
AST (U/L)	Sốt ngày 1-5	105 (30-483)	122 (28-548)	0,07
	Sốt ngày 6-10	81(22-385)	118 (29-520)	0,001
ALT (U/L)	Sốt ngày 1-5	137 (41-563)	152 (58-443)	0,68
	Sốt ngày 6-10	135 (30-581)	144 (50-637)	0,21

Sự đồng nhiễm dengue-HCV có thể làm tăng rõ rệt tỷ lệ sốt Dengue nặng ở nam giới (Bảng 9).

Bảng 9. Tỷ lệ Sốt Dengue và Sốt Xuất huyết Dengue ở bệnh nhân nhiễm Dengue và bệnh nhân đồng nhiễm Dengue-HCV theo giới (Williams và cộng sự, 2014 [7]).

Giới	Nhiễm Dengue (n=240)		Đồng nhiễm Dengue-HCV (n=31)
	Sốt Dengue	Sốt xuất huyết Dengue	Sốt Dengue	Sốt xuất huyết Dengue
Nam	50,4%	49,6%	38,71%	61,29%
Nữ	49,4%	50,5%	53,3%	46,7%

Sự đồng nhiễm Dengue-Ký sinh trùng sốt rét có thể làm tăng tỷ lệ giảm tiểu cầu, thiếu máu và tỷ lệ sốt Dengue nặng.

5. Ảnh hưởng của nhiễm virus Dengue nguyên phát và thứ phát trên các triệu chứng lâm sàng và mức độ nặng của sốt Dengue

Để chẩn đoán nhiễm Dengue nguyên phát hoặc thứ phát, cần căn cứ vào các đặc điểm về kháng nguyên NS1, số lượng virus Dengue , các kháng thể Dengue IgM và Dengue IgG (Bảng 10).

Bảng 10. Các dấu ấn huyết thanh của nhiễm Dengue nguyên phát và thứ phát (Mandavdhare HS và cộng sự, 2016 [4]).

Nhiễm Dengue	Ngày sốt thứ	Kháng nguyên NS1	Real-time RT-PCR	Kháng thể IgM	Kháng thể IgG
Nguyên phát	1-5	+++	+++	-	-
	6-10	-	-	++	-/+
Thứ phát	1-5	++	+++	-/+	++
	6-10	-	-	+	++

Ghi chú: +: (+) tính; ++: (+) tính mạnh; +++: (+) tính rất mạnh; (-): (-) tính; +/-: có thể (+) tính hoặc (-) tính.

5.1.Ảnh hưởng của nhiễm nguyên phát và thứ phát trên các triệu chứng lâm sàng

So với nhiễm Dengue nguyên phát, nhiễm DENV thứ phát làm tăng tỷ lệ tràn dịch màng phổi (OR=4,2; P=0,000), cổ chướng (OR=3,7; P=0,007), giảm tiểu cầu (OR=3,6; P<0,001) và thoát huyết tương (OR=1,8; P=0,011), nhưng ít ảnh hưởng đến sự cô đặc máu (OR=1,4; P=0,128) (Bảng 11).

Bảng 11. Các triệu chứng lâm sàng của Sốt Dengue nguyên phát, thứ phát và nguy cơ nhiễm thứ phát (Fried JR và cộng sự, 2010 [2]).

Triệu chứng lâm sàng	Dengue nguyên phát, n (%)	Dengue thứ phát, n (%)	P	OR
Cổ chướng	5 (8)	59 (92)	0,007	3,7 (1,4-9,5)
Cô đặc máu	36 (19)	159 (82)	0,128	1,4 (0,9-2,3)
Giảm tiểu cầu	36 (13)	238 (87)	<0,001	3,6 (2,2-5,7)
Thoát huyết tương	46 (18)	215 (82)	0,011	1,8 (1,2-2,8)
Tràn dịch màng phổi	15 (9)	152 (91)	0,000	4,2 (2,3-7,6)

5.2. Ảnh hưởng của nhiễm nguyên phát và thứ phát trên mức độ nặng của sốt Dengue

So với nhiễm virus Dengue nguyên phát, nguy cơ sốt xuất huyết Dengue tăng một cách rõ rệt kể cả khi đánh giá đơn biến (OR=4,7; P<0,001) và khi đánh giá đa biến (OR<0,001); P<0,001) (Bảng 12).

Bảng 12. Ảnh hưởng của nhiễm nguyên phát và thứ phát trên mức độ nặng của sốt Dengue (Fried JR và cộng sự, 2010 [2]).

Nhiễm virus Dengue	Sốt Dengue (n=289)	Sốt xuất huyết Dengue (n=169)	P	OR thô (95% Cl)	OR điều chỉnh (95% Cl)
Nguyên phát	86 (86)	14 (14)	1	1
Thứ phát	203 (57)	155 (43)	<0,001	4,7 (2,6-8,6)	5,1 (2,7-9,5)

Các bằng chứng khoa học nêu trên cho thấy, việc xác định các kiểu huyết thanh ở bệnh nhân nhiễm virus Dengue là cần thiết cho việc chẩn đoán xác định, đánh giá tiên lượng, điều trị và quản lý bệnh.

Tài liệu tham khảo

1. Dinh TT, Le TTT, Tran TH, et al. Liver Involvement Associated with Dengue Infection in Adult in Vietnam. Am J Trop Med Hyg 2010; 83(4): 774-780.

2. Fried JR, Gibbons RV, Kalayanarooj S, et al. Serotype-Specific Differences in the Risk of Dengue Hemorrhagic Fever: An Analysis of Data Collected in Bangkok, Thailand from 1994 to 2006. PloS Negl Trop Dis 2010 Mar; 4(3): e617.

3. Kumaria R. Correlation of disease spectrum among four Dengue serotypes: five years hospital based study from India. Braz infect Dis 2010; 14(2): 141-146.

4. Mandavdhare HS, Sharma V. Differentiating primary and secondary dengue infections: Why and how? Med J DY Patil Univ 2016; 9 (5): 594-595.

5. Pham TKL, Briant L, Truong BT, Bui MT, et al. Surveillance of dengue and chikungunya infection in Dong Thap, Vietnam: A 13-month study. Asian Pacefic J Trop Med 2016; 9(1): 39-43.

6. Saha RS, Roy A, Mukherjee DM, GuhaThakurta RG. Dengue virus-2 and dengue virus-3 co-infection in the same invidual-the notrious alliance of today. EJPMR 2017; 4(6): 682-684.

7. Williams CM, Talavera-Aguilar L, Cetina-Trejo RC, et al. Detection of Hepatitis C virus Coinfection in patients with Dengue Diagnosis. BioMed Research International 2014: 1-5.

* Hiện tại, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC có đầy đủ các xét nghiệm nêu trên để chẩn đoán chính xác các giai đoạn và mức độ Sốt Dengue, đồng thời có đội ngũ Giáo sư, Bác sĩ và chuyên gia giầu kinh nghiệm có khả năng chẩn đoán, tư vấn, điều trị và quản lý tốt bệnh lý này.