BỆNH HỌC NHIỄM SẮC THỂ - Ebook Y Học - Y Khoa

BỆNH HỌC NHIỄM SẮC THỂ

1. BỆNH DO RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ THƯỜNG

Rối loạn NST trong tế bào, nhiều trường hợp được sửa chữa nên không biểu hiện ra kiểu hình. Những bệnh NST đã được nhận biết chỉ mới là một phần của rối loạn NST đã xẩy ra. Rối loạn NST xẩy ra trong suốt quá trình từ giai đoạn phôi thai, giai đoạn sơ sinh và các giai đoạn phát triển tiếp theo của cá thể.

Cơ thể con người cũng như ở mọi sinh vật khác chịu mọi sự chi phối của quá trình chọn lọc diễn ra suốt quá trình phát triển cá thể. Qua nhiều điều tra nghiên cứu người ta ước tính có khoảng 50% trứng thụ tinh có NST bị rối loạn, khoảng 90% phôi thai có NST bị rối loạn bị đào thải sớm hoặc muộn bằng hiện tượng sẩy thai, phần còn lại tiếp tục bị đào thải với những thai chết lưu, chết chu sinh, chỉ còn một phần nhỏ phôi thai có NST bị rối loạn được ra đời. Theo ước tính có khoảng 1/200 sơ sinh có NST bị rối loạn. Những sơ sinh mang NST rối loạn có những biểu hiện bệnh lý, tùy mức độ bệnh nặng hay nhẹ mà có thể tiếp tục bị chết sau khi sinh, sống được một thời gian hay có thể sống đến giai đoạn trưởng thành được.

Chính vì có sự chọn lọc tự nhiên như vậy nên số người bị bệnh NST được phát hiện có không nhiều lắm, nhưng rối loạn NST liên quan với sự biến đổi của nhiều gen do vậy thường biểu hiện thành nhiều bệnh tật ở nhiều phần của cơ thể, ảnh hưởng đến hình thái chức năng của cơ thể, ảnh hưởng đến khả năng sống.

Như đã biết, nguyên nhân của mọi dạng rối loạn là do tác động của một số tác nhân độc hại, tác nhân bất thường trong môi trường, trong cơ thể. Vì vậy khi môi trường bị ô nhiễm, cơ thể chịu nhiều tác động thì tần số rối loạn gen cũng như rối loạn NST tăng cao và bệnh tật do rối loạn NST cũng như rối loạn gen tăng lên.

Phần sau đây trình bày một vài bệnh tật NST thường, đã được phát hiện và được mô tả nhiều.

Ở trẻ em sau khi sinh, không gặp monosomi (2n - 1) NST thường, một số thể ba nhiễm (2n + 1) NST thường, đã được mô tả.

1.1. Hội chứng Down

Hội chứng Down hay gặp nhất trong các hội chứng có biểu hiện rối loạn NST ở trẻ sơ sinh sống.

Hình 2.3 bệnh nhân mắc hội chứng down với 3 nst 21

Năm 1846, Seguin lần đầu tiên mô tả những đặc điểm hình thái của bệnh với tên gọi “Furfuraceous Idiocy”.

Năm 1866, John Langdon Down đã mô tả một số bệnh nhân chậm trí tuệ với những dấu hiệu về hình thái rất đặc trưng: mặt tròn, khe mắt xếch, nếp quạt, hình ảnh bất thường về nếp gấp ở lòng bàn tay và giảm trương lực cơ...

Hỉnh2.3. Bệnh nhản mắc hội diqtog Đown vôi 3 NST 21

Năm 1959, Lejeune và cộng sự đã phát hiện ở những bệnh nhân mắc hội chứng Down có 47 NST và thừa 1 NST số 21.

1.1.1. Tần số

Hội chứng Down gặp khoảng 1/700 - 1/800 trẻ sơ sinh. Tần số này không có sự khác biệt nhau giữa các chủng tộc và giữa các tầng lớp xã hội trên thế giới.

1.1.2. Tỷ lệ giới tính: 3 nam: 2 nữ.

1.1.3. Triệu chứng lâm sàng

Hội chứng Down có những biểu hiện điển hình dễ nhận biết:

Đầu nhỏ, ngắn, mặt tròn, gốc mũi tẹt, khe mắt xếch, nếp quạt, khẩu cái hẹp, vòm cung cao, lưỡi to và dầy hay nứt nẻ, thường thè ra ngoài làm cho miệng không đóng kín (nửa mở).

Tai nhỏ, có khi biến dạng, vị trí thấp.

Cổ ngắn, gáy phẳng rộng.

Bàn tay rộng, các ngón ngắn.

Chậm phát triển trí tuệ, chỉ số IQ trung bình khoảng 30 - 50. Giảm trương lực cơ và nhão dây chằng.

Nếp vân da bàn tay: nếp ngang duy nhất ở lòng bàn tay, có thể gặp ở một hoặc cả hai bàn tay. Chạc ba trục ở vị trí cao thường gặp ở vị trí t’’. Tần số hoa vân ở mô út tăng.

Thường gặp là dị tật tim, tần số được xếp theo thứ tự là thông liên thất, thông liên nhĩ, còn ống động mạch. Dị tật ống tiêu hóa: chủ yếu là hẹp tá tràng, không hậu môn và phình to đại tràng (Megacolon).

Người ta cũng đã xác định vị trí các gen trên NST 21 liên quan đến hội chứng Down: SOD-1; Gart; ets-2; a-A-crystalline; pfkl.

1.1.4. Di truyền tế bào học

- Khoảng 92% trường hợp là thể ba nhiễm 21 thuần: 47,XX,+21 hoặc 47,XY,+21.

Thể ba nhiễm 21 này xẩy ra do rối loạn sự phân ly cặp NST 21 trong quá trình tạo giao tử, karyotyp của bố mẹ là bình thường. Khoảng 1% những trường hợp, người ta có thể quan sát thấy thể khảm với dòng thể ba nhiễm 21 rất ít ở một trong hai bố mẹ hoặc rối loạn cấu trúc của các NST khác (không liên quan đến NST 21) trong bộ NST.

- Khoảng 2 - 3% trường hợp là thể khảm với 2 dòng tế bào: một dòng tế bào chứa 46 NST và một dòng tế bào chứa 47 NST, thừa 1 NST số 21:46, XX/47, XX, +21 hoặc 46,XY/47, XY, +21 hoặc thể khảm xẩy ra do rối loạn phân ly cặp NST 21 trong quá trình phân cắt hợp tử. Kết quả tạo nên dòng tế bào thể ba nhiễm 21 bên cạnh dòng tế bào bình thường, dòng tế bào monosomi 21 bị loại bỏ.

- Khoảng 4 - 5% trường hợp là thể chuyển đoạn, trẻ mắc hội chứng Down thể này có 46 NST với 2 NST số 21 và NST 21 thứ 3 được chuyển đoạn với các NST tâm đầu khác trong bộ NST (hay gặp là NST số 13, 14 hoặc 15 thuộc nhóm D hoặc số 21, 22 thuộc nhóm G). Về triệu chứng lâm sàng, không khác so với bệnh Down do thể ba nhiễm 21 thuần, nhưng là bệnh có tính chất gia đình. Bố hoặc mẹ của những đứa trẻ mắc hội chứng Down do chuyển đoạn có thể là những người bình thường nhưng mang NST chuyển đoạn cân bằng giữa NST 21 với các NsT số 13, 14, 15 (nhóm D) hoặc NST 21, 22 (nhóm G).

Khả năng tạo giao tử và hợp tử ở người mang NST chuyển đoạn cân bằng giữa NST 21 với NST 14: 45,XX (XY),t(14q;21q) được thể hiện ở bảng 2.1.

Bảng 2.1 Khả năng tạo giao tử và hợp tử ở người mang NST chuyển đoạn giữa NST số 14 và NST số 21

Cơ chế di truyền hội chứng Down do chuyển đoạn t(21q;22q) cũng tương tự như trường hợp hội chứng Down do chuyển đoạn t(14q;21q).

Trường hợp bố hoặc mẹ mang NST chuyển đoạn cân bằng giữa NST 21 với NST 21: 45,XX (XY),t(21q;21q). Khả năng tạo giao tử và hợp tử ở những người này hoặc là bị sẩy thai hoặc là sinh con mắc hội chứng Down.

Nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down không chỉ phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn mà còn phụ thuộc vào người bố hoặc mẹ mang NST chuyển đoạn.

Theo một số tác giả, đối với trường hợp chuyển đoạn t(Dq;21q) hoặc t(21q;22q) thì nguy cơ là 16% nếu là người mẹ mang NST chuyển đoạn, nếu là người bố thì nguy cơ là 5%. Trường hợp chuyển đoạn t(21q;21q) kể cả người mẹ hoặc bố mang NST chuyển đoạn thì nguy cơ là 100% sinh con mắc hội chứng Down.

Trường hợp mà bố hoặc mẹ đều có bộ NST bình thường (46,XX hoặc 46,XY) thì đứa con sinh ra mắc hội chứng Down do chuyển đoạn có thể là do rối loạn mới phát sinh.

Một số trường hợp do nhân đoạn cuối (q22) của NST 21 (thể ba nhiễm một phần) và biểu hiện hội chứng Down.

1.1.5. Tiên lượng

Người bị hội chứng Down thường bị chết sớm vì tật của tim hoặc tật của ống tiêu hóa, thường bị nhiễm khuẩn, thường dễ cảm ứng với bệnh bạch cầu. Trước đây khoảng 50% chết trong vòng 5 năm đầu, một số sống sót đến tuổi trưởng thành. Hiện nay do điều kiện xã hội, sự chăm sóc y tế được cải thiện nên bệnh nhân Down sống đến giai đoạn trưởng thành nhiều hơn, nhưng chỉ có một số ít bệnh nhân nữ sinh con. Nam mắc hội chứng Down bị vô sinh.

1.1.6. Nguyên nhân

Bên cạnh các nguyên nhân do tác động của các tác nhân trong môi trường, tuổi mẹ có vai trò quan trọng: tỷ lệ con mắc hội chứng Down tăng nhanh theo tuổi mẹ:

Mẹ 20 - 29 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/2000.

Mẹ 30 - 34 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/1200.

Mẹ 35 - 39 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/300.

Mẹ 40 - 44 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/100.

Mẹ trên 45 tuổi tần số sinh con thể ba nhiễm 21 là: 1/50.

Số phụ nữ quá trẻ sinh con bị Down nhiều hơn so với phụ nữ ở độ tuổi 20 - 29.

Tuổi bố cao cũng có ảnh hưởng đến tần số sinh con bị Down.

1.1.7. Chẩn đoán, phòng bệnh

1.1.7.1, Chẩn đoán

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng: nhìn chung chẩn đoán lâm sàng hội chứng Down tương đối dễ dàng, tuy nhiên còn khó khăn đối với trẻ sơ sinh.

- Dựa vào kết quả xét nghiệm di truyền tế bào học với phương pháp nhuộm băng G: Đối với trường hợp nghi ngờ có thể tiến hành cấy mô (thường là mô da) để phát hiện hội chứng Down thể khảm mô.

1.1.7.2. Phòng bệnh

Hội chứng Down cho đến nay vẫn chưa có khả năng chữa được. Vì vậy, chẩn đoán trước sinh là nhằm hạn chế sinh ra những đứa trẻ mắc hội chứng Down.

- Đối tượng cần chẩn đoán trước sinh:

+ Tuổi của các cặp vợ chồng, nhất là tuổi của vợ (> 35 tuổi).

+ Các cặp vợ chồng có tiền sử sẩy thai liên tiếp và đẻ con dị tật, đặc biệt là đẻ con mắc hội chứng Down.

+ Vợ hay chồng là những người mang NST chuyển đoạn cân bằng: 45,XX(XY),t(Dq; 21q) hoặc 45,XX (XY),t(21q; Gq).

+ Vợ hoặc chồng có tiếp xúc với các tác nhân gây đột biến các chất phóng xạ, hóa chất...

- Các bước thực hiện của chẩn đoán trước sinh (xem phần tư vấn di truyền):

+ Xét nghiệm sàng lọc AFP, ßHCG và uE3 trong huyết thanh mẹ (Triple test).

+ Siêu âm thai.

+ Nuôi cấy tế bào ối để phân tích NST.

+ Sinh thiết tua rau để phân tích NST.

1.2. Hội chứng Edwards

Hội chứng thể ba nhiễm 18 được Edwards và cộng sự mô tả năm 1960.

1.2.1. Tần số

Tần số chung của thể ba nhiễm 18 là 1/4000 - 1/8000 trẻ sinh.

1.2.2. Tỷ lệ giới

Tỷ lệ giới là 3 nữ: 1 nam.

1.2.3. Triệu chứng lâm sàng

Trẻ sinh ra thường nhẹ cân, thường đẻ non có trán hẹp, sọ dài và to, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và nhọn nên trông giống như tai chồn, miệng bé, hàm nhỏ và lùi ra sau.

Bàn tay rất đặc biệt: ngón cái quặp vào lòng bàn tay, bàn tay nắm lại, ngón trỏ chùm lên ngón nhẫn. Bàn chân vẹo.

Nếp vân da rất đặc biệt: tần số vân cung cao ở đầu ngón tay (7 - 10 ngón). Thường có nếp ngang đơn độc, chạc ba trục thường ở vị trí t’ hoặc t’ ’.

Dị tật kèm theo: thường có dị tật ở tim, cơ quan sinh dục, thoát vị rốn.

1.2.4. Di truyền tế bào

Khoảng 80% trường hợp là thể ba nhiễm thuần: 47,XX(XY),+18.

Khoảng 10% ở thể khảm: 46,XX(XY) / 47,XX(XY),+18.

Khoảng 10% ở thể chuyển đoạn hoặc thể ba nhiễm kép, ví dụ: 48,XXY,+18.

1.2.5. Tiên lượng

Rất xấu, thường chết ngay sau khi đẻ hoặc chỉ sống trung bình 10 tuần.

1.2.6. Nguyên nhân

Tuổi mẹ có ảnh hưởng rõ rệt đến tỷ lệ sinh con thể ba nhiễm 18; tuổi bố cũng có ảnh hưởng.

1.2.7. Chẩn đoán, phòng bệnh

1.2.7.1, Chẩn đoán

- Dựa vào các triệu chứng lâm sàng, đặc biệt là bàn tay của trẻ bị bệnh.

- Dựa vào kết quả xét nghiệm di truyền tế bào học.

1.2.7.2. Phòng bệnh

Chẩn đoán trước sinh hội chứng thể ba nhiễm 18, bao gồm:

- Siêu âm.

- Nuôi cấy tế bào ối để phân tích NST.

- Sinh thiết tua rau để phân tích NST.

1.3. Hội chứng Patau

Hội chứng thể ba nhiễm 13 được Patau và cộng sự mô tả năm 1960.

1.3.1. Tần số

Tần số chung của thể ba nhiễm 13 là: 1/5000 - 1/10000 trẻ sinh.

1.3.2. Tỷ lệ giới

Nữ mắc bệnh nhiều hơn nam.

1.3.3. Triệu chứng lâm sàng

Đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay không có nhãn cầu, tai ở vị trí thấp và biến dạng.

Thường bị điếc, thường bị sứt môi hai bên, có thể nứt khẩu cái. Đôi khi bàn chân vẹo, 6 ngón ở bàn tay hoặc bàn chân.

Tâm thần vận động kém phát triển.

Nếp vân da thường có nếp ngang đơn độc, chạc ba trục ở vị trí t’’.

Dị tật kèm theo: thường có dị tật ở tim, ở ống tiêu hóa.

Bạch cầu đa nhân trung tính có nhiều phần phụ lồi ra có cuống hoặc không có cuống.

1.3.4. Di truyền tế bào

Khoảng 80% trường hợp là thể ba nhiễm thuần: 47,XX(XY),+13; 20% trường hợp là khảm: 46,XX(XY) / 47,XX(XY),+13 hoặc chuyển đoạn 13/13 do bố mẹ truyền cho hoặc mới phát sinh.

1.3.5. Tiên lượng

Rất xấu, khoảng 80% trẻ thể ba nhiễm 13 chết trong năm đầu.

Trong các trường hợp khảm, các biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn và có thể sống lâu hơn.

1.3.6. Nguyên nhân

Tuổi mẹ cũng ảnh hưởng đến tần số sinh con thể ba nhiễm 13.

1.3.7. Chấn đoán, phòng bệnh

1.3.7.1, Chẩn đoán

- Dựa vào triệu chứng lâm sàng.

- Dựa vào kết quả xét nghiệm di truyền tế bào học.

1.3.7.2. Phòng bệnh

Chẩn đoán trước sinh hội chứng thể ba nhiễm 13, bao gồm:

- Siêu âm.

- Nuôi cấy tế bào ối để phân tích NST.

- Sinh thiết tua rau để phân tích NST.

1.4. Các thể ba nhiễm khác

Ngoài 3 thể ba nhiễm đã nêu ở trên, còn có một số thể ba nhiễm khác nhưng đa số đã gây chết phôi thai nên ít

gặp, sau đây là một vài thể ba nhiễm hiếm gặp có thể thấy sau khi sinh:

1.4.1. Thể ba nhiễm 8

Karyotyp: 47,XX,+8

Những biểu hiện chính: mặt dài, môi dưới dày và trề ra, dị dạng xương và khớp, vẹo cột sống, các đốt sống biến dạng, nứt cột sống, thường dư số đốt sống và xương sườn, xương chậu giảm sản và hẹp, các ngón tay dị dạng. Nếp vân da ở tay chân của bệnh nhi sơ sinh có những nếp gấp sâu đậm.

Bệnh nhân có thể sống đến giai đoạn trưởng thành. Rất ít trường hợp là thể ba nhiễm thuần, đa số ở trạng thái khảm.

1.4.2. Thể ba nhiễm 9

Karyotyp: 47,XX,+9 hoặc 47,XY,+9.

Những biểu hiện chính: dị dạng phần đầu mặt: đầu nhỏ và dài, mắt sâu, khe mắt nhỏ và xếch, môi trên chùm lên môi dưới. Dị dạng xương khớp, dị dạng tim mạch.

Đa số chết trong những tháng đầu.

1.4.3. Thể ba nhiễm 22

Karyotyp: 47,XX,+22 hoặc 47,XY,+22.

Những biểu hiện chính: đầu nhỏ, tai to và quay ra sau. Các ngón tay dài nhỏ. Chậm phát triển thể lực và trí tuệ. Đa số chết trong những năm đầu.

1.5. Hội chứng 5p- (mất đoạn nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 5): hội chứng mèo kêu Hội chứng 5p- đã được mô tả bởi Lejeune và cộng sự năm 1963.

1.5.1. Tần số: tần số chung: 1/50.000 trẻ sinh.

1.5.2. Tỷ lệ giới: thường gặp ở trẻ gái hơn ở trẻ trai.

1.5.3. Triệu chứng lâm sàng

Trọng lượng khi sinh thấp, thời kỳ sơ sinh, trẻ nhỏ có tiếng khóc không bình thường, yếu, rên rỉ giống như tiếng mèo kêu.

Đầu nhỏ, mặt tròn như mặt trăng; hai mắt xa nhau, có nếp quạt; lẹm cằm. Khi lớn lên khuôn mặt có thể biến đổi nhưng vẫn có tiếng khóc the thé. Giảm trương lực cơ.

Một số triệu chứng trái ngược với triệu chứng của hội chứng Down: khe mắt chếch xuống dưới, không có nếp quạt, lác mắt, gốc mũi rộng, tai ở vị trí thấp, cổ ngắn, có thể dính ngón.

Chậm phát triển trí tuệ: chỉ số IQ từ 20 - 50.

Nếp vân da: thường gặp nếp ngang xa bị đứt quãng tại miền gian ngón hai. Có thể gặp nếp ngang đơn độc, chạc ba trục cao (t’), tăng tần số hoa vân ở mô cái.

Dị tật kèm theo: thường gặp dị tật ở tim.

1.5.4. Di truyền tế bào

Đa số là mất đoạn do mới phát sinh; kích thước đoạn mất thay đổi tùy từng trường hợp điểm đứt được xác định là p14; p15. Karyotyp là 46,XX,5p- hoặc 46,XX,del(5p).

Một số ít trường hợp khảm, NST số 5 hình vòng nhẫn hoặc ở dạng chuyển đoạn di truyền từ bố mẹ.

1.5.5. Tiên lượng

Nhiều bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành nhưng cơ thể vẫn trong tình trạng kém phát triển.

1.5.6. Nguyên nhân

Hội chứng này không liên quan đến sự tăng của tuổi mẹ.

1.6. Một số hội chứng mất đoạn khác

1.7. Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph1)

Trên tiêu bản NST của các bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu tủy mạn tính (Chronic Myeloid leukemia - CML) thường có một NST rất nhỏ, đó chính là NST 22 bị mất đoạn ở nhánh dài (22q-), NST đó tên là NST Philadelphia (Ph1). Trong bệnh bạch cầu tủy mạn tính thường gặp chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 9 và NST số 22. Đoạn đứt ra của NST 22 thường nối với phần còn lại của NST số 9 ở nhánh dài tạo nên NST chuyển đoạn t(9;22) (q34; q11).

Bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính xấp xỉ 1/4 trong tất cả các trường hợp bệnh bạch cầu.

Bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính xẩy ra đối với tất cả các nhóm tuổi, nhưng hay gặp ở lứa tuổi từ 40 - 50. Không có biểu hiện khác biệt rõ rệt giữa tỷ lệ nam và nữ.

2. BỆNH DO RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ GIỚI TÍNH

2.1. Nhiễm sắc thể giới và sự hình thành giới tính

Trong bộ NST người có 1 cặp NST giới: XX ở nữ và XY ở nam.

Giới tính của người được quyết định vào lúc thụ tinh và do NST X và Y quyết định.

2.1.1. Chức năng của nhiễm sắc thể X

Trên NST X có các gen liên quan đến sự quy định giới tính:

- Gen chi phối sự hình thành và thực hiện chức năng của buồng trứng.

- Gen chi phối sự biệt hóa của tinh hoàn.

- Gen kìm hãm sự hình thành tinh hoàn.

- Cuối nhánh ngắn của NST X và Y chứa đoạn tương đồng, có sự trao đổi chéo trong giảm phân và vùng này có tên là giả NST thường.

Ngoài các gen nêu trên có các gen chi phối một số tính trạng khác không liên quan đến sự quy định giới tính.

Ở nữ với cặp NST giới XX, gen kìm hãm sự hình thành tinh hoàn sản xuất ra yếu tố kìm hãm gen biệt hóa tinh hoàn có trên NST X, do vậy tinh hoàn không hình thành: gen chi phối sự hình thành và chức năng của buồng trứng hoạt động dẫn đến sự hình thành buồng trứng và thực hiện chức năng của buồng trứng.

2.1.2. Chức năng của nhiễm sắc thể Y

Nhiễm sắc thể Y mang các gen chi phối việc sản xuất ra các yếu tố biệt hóa tinh hoàn, yếu tố trưởng thành và hoạt động của tinh hoàn.

Ở nam giới với cặp NST XY, gen biệt hóa tinh hoàn có tên trên bản đồ gen là TDF (Testis Determining Factor). Gen này nằm trên nhánh ngắn của NST Y ở vị trí p11.3. Gen biệt hóa tinh hoàn TDF khi hoạt động thực hiện các chức năng sau:

- Ức chế sự hoạt động của gen kìm hãm sự hình thành tinh hoàn trên NST X, do đó gen biệt hóa tinh hoàn trên NST X hoạt động, đồng thời gen này kìm hãm sự hình thành buồng trứng.

- Cùng với sự hoạt động của gen biệt hóa tinh hoàn trên NST X, gen biệt hóa tinh hoàn trên NST Y hoạt động để hình thành tinh hoàn.

Các gen khác trên NST Y sau đó hoạt động để tinh hoàn trưởng thành và thực hiện chức năng.

Giới và giới tính của cá thể được xác định qua các giai đoạn:

- Giai đoạn NST giới: được xác định khi thụ tinh trứng 23,X với tinh trùng 23,X hoặc 23,Y.

- Giai đoạn tuyến sinh dục: tùy thuộc cặp NST giới là XX hay XY mà tuyến sinh dục nữ hoặc tuyến sinh dục nam được hình thành.

- Giai đoạn cơ quan sinh dục: giai đoạn hình thành cơ quan sinh dục bên ngoài.

- Giai đoạn đăng ký giới tính hay giới tính pháp lý (legal sex): giới tính được đăng ký chính thức khi sinh.

- Giai đoạn tâm lý giới tính: hành vi hướng nam hoặc hướng nữ.

Khi có tuyến sinh dục, sự biệt hóa giới tính chịu tác động của hormon sinh dục. Người mẹ khi có thai dùng hormon nữ hoặc nam ảnh hưởng đến sự hình thành giới tính thứ phát của thai nhi.

2.2. Vật thể giới tính của người

Các NST giới tính X và Y không chỉ quan sát được trong tế bào đang phân chia mà còn có thể thấy được trong nhân tế bào ở gian kỳ và được gọi là chất nhiễm sắc giới tính hay vật thể nhiễm sắc giới tính.

2.2.1. Vật thể Barr

Từ năm 1921, người ta đã phân biệt được tế bào nam và nữ bằng các NST giới tính, nhưng phải đến năm 1949 thì mới phân biệt được bằng tế bào ở gian

kỳ. Năm ấy Barr và Bertram khi nghiên cứu các nơron của mèo cái thấy có một khối chất nhiễm sắc đặc biệt mà tế bào của mèo đực thì không có. Vật thể đó cũng được tìm thấy ở hầu hết tế bào động vật có vú và được đặt tên là vật thể Barr. Ở người, tế bào của hầu hết các mô đều có thể dùng để xét nghiệm vật thể Barr, nhưng tế bào niêm mạc miệng và tế bào niêm mạc âm đạo hay được dùng để xét nghiệm hơn cả.

Các tiêu bản sau khi được định hình, được nhuộm bằng phẩm nhuộm kiềm tính như orcein, fuchsin, oresyl violet, xanh toluidin, thionin. Vật thể Barr thường là một khối hình thấu kính phẳng lồi nằm áp sát mặt trong của màng nhân, đôi khi có hình nón hoặc hình dạng khác, vật thể Barr bắt màu sẫm hơn màu của nhân. Kích thước trung bình là 1,2 x 0,7 pm. Số lượng vật thể Barr trong một tế bào được tính theo công thức:

Số vật thể Barr = số NST X - 1.

Như vậy ở phụ nữ bình thường có 2X thì có một vật thể Barr trong tế bào. Ở nam giới bình thường không có vật thể Barr.

Nguồn gốc của vật thể Barr theo giả thuyết của Lyon là xuất xứ từ một NST X bị bất hoạt và dị nhiễm sắc hóa nên bắt màu không giống các NST khác.

2.2.1.1, Giả thuyết Lyon

- Trong các tế bào soma của động vật có vú cái, chỉ có một NST X là hoạt động, NST X kia bị kết đặc và bất hoạt, xuất hiện trên tiêu bản gian kỳ nhuộm đặc hiệu và được gọi là vật thể nhiễm sắc giới X.

- Sự bất hoạt xẩy ra sớm trong thời kỳ phôi.

- Nhiễm sắc thể X bất hoạt có thể có nguồn bố hoặc nguồn mẹ ở các tế bào khác nhau trong cùng cá thể. Khi một trong hai NST X nào của một tế bào đã bị bất hoạt thì cả dòng tế bào do tế bào ấy sinh ra đều giữ nguyên NST X bất hoạt ấy cho đến hết đời cá thể.

chỉ xuất hiện ở một tỷ lệ nhất định trên tiêu bản: ở nữ, 50% và có thể cao hơn ở tế bào biểu mô, 21% ở tế bào niêm mạc miệng, 24% ở tế bào niêm mạc âm đạo. Ở nam giới bình thường không có vật thể Barr, nếu có thì tỷ lệ rất thấp. Ở mô ác tính nữ, tỷ lệ vật thể Barr cũng thấp vì tế bào phân chia nhanh, gian kỳ ngắn nên cơ hội được nhìn thấy vật thể Barr cũng hiếm.

Cách trả lời xét nghiệm: vật thể Barr dương tính hoặc vật thể Barr âm tính chứ không trả lời là nữ hay nam

2.2.2. Vật thể dùi trống

Vật thể dùi trống do Davidson và Smith phát hiện năm 1954. Vật thể dùi trống được thấy ở bạch cầu đa nhân và được coi là một dạng phần phụ đặc biệt của nhân bạch cầu. Bằng kỹ thuật nhuộm giemsa hoặc phẩm nhuộm khác thấy bạch cầu nam và nữ khác nhau ở sự có mặt của vật thể dùi trống ở nữ. Thể dùi trống có phần đầu phình to dính vào múi của nhân bạch cầu bằng một cuống mảnh. Phần phình đa dạng, loại đặc trưng cho nữ gọi là dạng A, tức vật thể dùi trống có hình tròn hoặc bầu dục, đường kính 1 - 1,5pm. Các dạng khác, phần phình và cuống đa dạng và không đặc trưng

vật thể dùi trống ở tế bào bạch cầu đa nhân

Vật thể dùi trống được coi là một NST X kết đặc rất mạnh lúc gian kỳ. Tần số vật thể dùi trống ở nữ vào khoảng 3% số bạch cầu đa nhân trung tính. Ở nam không có vật thể này.

2.2.3. Vật thể Y

Vật thể Y do Pearson phát hiện năm 1970. Phần xa tâm của nhánh dài NST Y bắt màu huỳnh quang quinacrin rất mạnh nên có thể phát hiện được cả khi nhuộm nhân gian kỳ. Cũng như vật thể Barr, vật thể Y có thể được xét nghiệm ở hầu hết các mô; nhưng tế bào niêm mạc miệng, tế bào chân tóc, chân râu hay được xét nghiệm hơn. Nhánh dài của NST Y rất đa hình; khoảng 10% người nam có chiều dài NST Y dài hơn bình thường và tính chất này di truyền được.

Tỷ lệ tế bào có vật thể Y thay đổi tùy theo mô quan sát. Ở người bình thường (46,XY), khoảng 70% tế bào niêm mạc miệng có vật thể Y. Vật thể Y cũng được dùng để chẩn đoán giới tính.

2.3. Một số hội chứng do rối loạn NST giới

2.3.1. Hội chứng Turner

Năm 1930, Ullrich đã mô tả một trường hợp với nhiều dị tật. Năm 1938, Turner đã mô tả 7 phụ nữ với nhiều biểu hiện như Ullrich đã mô tả nhưng có bổ sung thêm nhiều biểu hiện ở người trưởng thành. Năm 1959, Ford và cộng sự đã xác định karyotyp của những bệnh nhân loại này là 45,X. Monosomi NST X có một tỷ lệ cao chết ngay ở giai đoạn phôi thai (98 - 99%), chỉ có một số nhỏ monosomi NST X sống đến khi sinh. Tần số trẻ em gái bị monosomi NST X lúc sinh là 1/3000.

2.3.1.1, Triệu chứng lâm sàng

- Ở giai đoạn sơ sinh: chưa có nhiều biểu hiện nên khó nhận biết: các dấu hiệu để nhận

biết như trẻ nhẹ cân, chiều dài cơ thể ngắn, thừa da ở gáy, phù bạch huyết ở mu bàn tay và bàn chân. Các đặc điểm này cũng có thể phát hiện khi siêu âm thai.

- Ở giai đoạn lớn và trưởng thành:

+ Trẻ em gái có người thấp, chậm lớn. Phần đầu mặt: hàm nhỏ, cằm nhỏ, sụp mi, tai ở vị trí thấp, mép xệ, tóc mọc thấp xuống tận gáy, cổ ngắn và rộng (Hình 2.10), có nếp da thừa ở cổ hình cánh bướm nối liền từ xương chũm xuống đến mỏm cùng vai.

+ Cẳng tay cong ra ngoài, ngắn đốt bàn 4 và 5, da có nhiều nốt ruồi, móng tay giảm sản và lồi.

+ Nhi tính khi đã đến tuổi dậy thì; tuyến vú không phát triển, cơ quan sinh dục rất ít lông mu, không có lông nách.

Tuyến sinh dục không phát triển, soi ổ bụng thường thấy dải màu trắng nhạt. Tử cung nhỏ, chẽ đôi. Giới tính thứ cấp không phát triển, vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát, đôi khi có hiện tượng nam hóa.

+ Trên 50% trường hợp có hẹp động mạch chủ; 40 - 60% có dị tật ở hệ thống tiết niệu (thận hình móng ngựa, bàng quang chẽ đôi, hoặc thận ứ nước).

+ Xương: dị dạng ở đầu gối, ở cổ tay và bàn tay. Mâm chày trong thường hạ thấp, hơi chếch xuống dưới và vào trong, triệu chứng rõ lúc 7 tuổi. Tuổi xương chậu chậm phát triển.

+ Nội tiết: không có hoặc giảm estrogen và pregnandiol, tăng FSH, nhưng có trường hợp FSH bình thường. Lượng 17-cetosteroid thường thấp.

+ Nếp vân da: tần số hoa vân mô út tăng, nhưng giảm ở mô cái. Tổng số vân ngón tăng.

+ Tâm thần: thường thiểu năng trí tuệ nhẹ, có trường hợp bình thường.

- Tiến triển:

Bệnh nhân thường có tuổi thọ bình thường, trừ những trường hợp có tật nội quan nặng chết ở thời kỳ mới sinh. Các bệnh nhân loại này thường vô sinh, tuy nhiên có trường hợp có thai sinh con, gặp ở trạng thái khảm.

2.3.1.2. Di truyền tế bào

55% trường hợp có karyotyp 45,X. Vật thể Barr âm tính.

10% trường hợp ở dạng khảm: 45,X/46,XX hoặc 45,X/47,XXX. Có vật thể Barr nhưng tần số thấp.

20% trường hợp có NST X đều ở nhánh dài: 46,X,i(Xq), vật thể Barr lớn hơn bình thường hoặc NST X đều ở nhánh ngắn: 46,X,i(Xp), vật thể Barr nhỏ hơn bình thường

5% trường hợp do mất đoạn NST X ở nhánh ngắn hoặc nhánh dài: 46,XXp- hoặc 46,XXq-.

5% trường hợp là NST X vòng: 46,X,r(X) ở dạng khảm hoặc thuần.

5% trường hợp có mặt NST Y như trường hợp khảm 45,X/46,XY

Nguồn gốc của NST X trong hội chứng Turner 45,X theo một số nghiên cứu thì 75% NST X có nguồn gốc là từ mẹ.

Tùy theo tình trạng của bộ NST mà các dạng bệnh có thay đổi: từ dạng điển hình kể trên đến các dạng nhẹ hơn, tuyến sinh dục từ dạng không phát triển, tuyến sinh dục loạn sản đến giảm sản tuyến sinh dục, từ chỗ vô kinh đến hiện tượng có kinh nguyệt ngẫu nhiên.

- Tư vấn di truyền: tùy theo sự có mặt của các dòng tế bào và mức độ hormon của người bệnh mà cho lời khuyên.

2.3.2. Hội chứng Klinefelter

Năm 1942, Klinefelter và cộng sự đã mô tả hội chứng này. Năm 1959, Jacob và Strong chứng minh rằng karyotyp của người bệnh này 47,XXY. Tần số của bệnh: khoảng1/1000 trẻ sơ sinh nam.

2.3.2.1. Triệu chứng lâm sàng

+ Ở giai đoạn sơ sinh và trẻ nhỏ: rất khó nhận biết vì không có dị dạng quan trọng, hoặc có những dị dạng không đặc hiệu như tinh hoàn lạc chỗ, lỗ đái lệch thấp, dương vật kém phát triển.

+ Ở giai đoạn dậy thì: trong nhiều trường hợp người cao, chân tay dài (hình 2.11), nhưng cũng có trường hợp có hình thái nam bình thường. Một triệu chứng thường thấy là tinh hoàn không phát triển, mào tinh hoàn nhiều khi lớn hơn tinh hoàn, khoảng 35 - 50% trường hợp có chứng vú to. Giới tính nam kém phát triển, không râu, ít lông mu, dương vật bé, tình dục giảm. Tăng bài tiết FSH, sự bài tiết 17-cetosteroid bình thường hoặc giảm.

Trí tuệ phát triển bình thường, có trường hợp suy giảm.

Nếp vân da: giảm tổng số vân đầu ngón tay, tăng tần số vân cung; chạc ba trục lệnh về phía bờ trụ bàn tay, tăng tần số nếp ngang đơn độc.

Mô học: ở trẻ em, mô học tinh hoàn bình thường. Ở tuổi dậy thì, ống sinh tinh bị xơ hoá; một số ống chứa tế bào Sertoli. Những tế bào Leydig tụ tập thành những đám lớn. Người bị Klinefelter thường không có tinh trùng.

2.3.2.2. Di truyền tế bào

Trong tế bào có cả vật thể Barr và vật thể Y.

80% trường hợp Karyotyp: 47,XXY. Những trường hợp còn lại có thể ở trạng thái khảm: 46,XY/47,XXY; 46, XX/47,XXY hoặc 45,X/46, XY/47,XXY.

Nguồn gốc của NST bất thường: 53% NST thêm có nguồn gốc từ bố, 34% do rối loạn

giảm phân I ở mẹ, 9% do rối loạn giảm phân II của mẹ, 3% do rối loạn phân cắt của hợp tử. Có sự phối hợp với tuổi mẹ cao làm tăng bất thường ở giảm phân I.

2.3.3. Hội chứng Noonan

Hội chứng này có nhiều biểu hiện giống hội chứng Turner vì vậy còn có tên là hội chứng Turner nam, hội chứng Ullrich. Bệnh biểu hiện cả ở nữ hoặc nam. Bộ NST của những người mắc hội chứng này là 46,XY hoặc 46,XX. Theo David W.S. thì bệnh di truyền theo kiểu trội NST thường. Gen bệnh đột biến nằm trên NST số 12: 12q22-qter. Tuy nhiên có trường hợp không xác định được đột biến ở bệnh nhân.

Tuyến sinh dục có nhiều dạng, từ bình thường đến loạn sản biểu hiện nhiều mức độ khác nhau, do vậy có thể sinh sản bình thường nhưng nhiều trường hợp tinh hoàn chưa xuống bìu, tinh hoàn lạc chỗ, vô sinh

Hẹp động mạch phổi là một biểu hiện thường gặp, ít gặp hẹp động mạch chủ.

Trí tuệ của người mắc hội chứng Noonan cũng tương tự như hội chứng Turner.

Hình 2.11. Bệnh nhân mãc hội chứng Klinefelter

2.3.4. Hội chứng 47,XYY Tần số: 1/1000 trẻ sơ sinh nam.

Cơ thế thường lớn, không có biếu hiện hình thái gì đặc biệt. Nội tiết không có thay đổi khác thường, có trường hợp sinh dục kém phát triến, tinh hoàn lạc chỗ, tật lỗ đái lệch thấp.

Tâm thần: nhiều trường hợp có tính nết thất thường, thiếu tự chủ, dễ bị kích động, hung hăng, phạm tội trộm cướp, giết người, vì vậy tần số hội chứng 47,XYY ở các trung tâm giam giữ tội phạm có thế đến 2/100.

Trong tế bào có hai vật thế Y.

Người mắc hội chứng 47,XYY vẫn có khả năng sinh sản.

Có trường hợp 48,XXYY. Những bệnh nhân có bộ nhiễm sắc thế 48,XXYY có kiếu hình tương tự hội chứng Klinefelter, nhưng có tính nết thất thường hung hăng hơn cả trường hợp XYY.

2.3.5. Hội chứng 47,XXX

Tần số: khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh gái.

Không có biếu hiện hình thái gì đặc biệt. Đa số trường hợp sinh đẻ bình thường, một số trường hợp vô kinh thứ phát, thường mãn kinh sớm. Thường có giảm trí tuệ ít nhiều.

Nếp vân da: tăng tần số vân móc quay và vân cung. Tổng số vân ngón tay giảm.

Tế bào có hai vật thế Barr.

Có thế gặp trường hợp khảm: 46,XX/47,XXX.

2.3.6. Hiện tượng lưỡng giới

Giới nam và giới nữ khác nhau về cấu trúc di truyền (NST), về tuyến sinh dục, cơ quan

sinh dục, cấu tạo cơ thế và tâm lý giới tính.

Định nghĩa thế nào là lưỡng giới vẫn còn có những ý kiến khác nhau. Tuy nhiên, có thế hiếu lưỡng giới là hiện tượng không có sự phù hợp của những tính chất nêu trên ở cùng một cá thế.

Có thế phân biệt hai loại lưỡng giới: lưỡng giới giả và lưỡng giới thật.

2.3.7. Lưỡng giới giả

2.3.7.1. Lưỡng giới giả nam

Là những người có tinh hoàn, bộ NST của những người này thường có NST Y: 46,XY; 47,XXY; 47,XYY và nhiều dạng khảm khác, cũng có trường hợp 46,XX. Các bất thường có thế xẩy ra ở cơ quan sinh dục bên trong hoặc bên ngoài dưới các hình thái khác nhau:

- Nam có tử cung do không ức chế được sự phát triến của ống Muller.

- Nam có chứng vú to.

- Nam có tật lỗ đái lệch thấp.

- Loạn sản tuyến sinh dục: tuyến sinh dục giảm sản hoặc tuyến sinh dục ở dạng một dải thô sơ.

Trong các dạng của lưỡng giới giả nam, hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa (Testicular feminization syndrome) đã được mô tả nhiều. Hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa được Morris E. và Mahesh J. dùng để đặt tên cho các trường hợp rối loạn theo kiểu di truyền lặn liên kết giới X ở các bệnh nhân nam có tinh hoàn, karyotyp 46,XY, kiểu hình có thể biểu hiện ở các mức độ khác nhau như: cơ quan sinh dục ngoài hoàn toàn là nữ, hoặc cơ quan sinh dục ngoài mơ hồ về giới tính, hoặc cơ quan sinh dục ngoài là nam, có dương vật, có khả năng sinh sản. Các trường hợp này là do khuyết tật về số lượng và chất lượng của receptor androgen đã được xác định là nằm trên locus gen thuộc nhánh dài của NST giới tính X: Xq11-12. Bệnh di truyền theo kiểu lặn liên kết trên NST X.

Có hai loại là hội chứng kháng androgen hoàn toàn và không hoàn toàn, tương đương với hai loại hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa hoàn toàn và hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa không hoàn toàn.

+ Loại kháng androgen hoàn toàn còn gọi là hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa hoàn toàn gặp ở 1/20000 -1/64000 trẻ sơ sinh nam. Bệnh nhân loại này có rối loạn nặng nề cả về số lượng và chất lượng của receptor androgen. Bệnh nhân có kiểu hình là nữ, loạn sản sinh dục, không có âm đạo hoặc âm đạo cụt, tinh hoàn nằm trong ổ bụng, trong ống bẹn hoặc ở môi lớn, vô kinh nguyên phát và hay gặp thoát vị bẹn trước tuổi dậy thì, phát triển tâm sinh lý hoàn toàn là nữ.

+ Loại kháng androgen không hoàn toàn có rối loạn một phần số lượng và chất lượng của receptor androgen. Bệnh nhân loại này có sự nam hóa một phần cơ quan sinh dục ngoài như hòa nhập một phần các nếp môi bìu, phì đại âm vật ở các mức độ khác nhau, âm đạo ngắn và mù. Tìm hiểu trong gia hệ thường không có tiền sử bệnh từ trước, nhưng trong một số trường hợp có nhiều thành viên trong gia đình cùng bị bệnh. Bệnh nhân có thể nam hóa lúc dậy thì với phì đại âm vật hay sự hòa nhập phía sau của các môi lớn.

Trường hợp tinh hoàn trong ổ bụng hoặc ở ống bẹn sâu thì nguy cơ bị ung thư hóa rất cao nên cần phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn, nhất là trường hợp gây biến chứng thoát vị bẹn. Người nữ dị hợp tử có biểu hiện bình thường nhưng khoảng 20% có hiện tượng chậm kinh. Khoảng 2% nữ thoát vị bẹn là do hội chứng này.

2.3.7.2. Lưỡng giới giả nữ

Là những người có buồng trứng nhưng cơ quan sinh dục bên ngoài có hình thái nam nhiều hay ít (tùy từng trường hợp từ phì đại âm vật đến có hình thái nam hoàn toàn). Karyotyp thường là 46,XX nhưng cũng có trường hợp ở trạng thái khảm. Cơ chế sinh bệnh chưa rõ nhưng có thể rối loạn hormon do tác động của các nhân tố khác nhau.

Có thể giải thích bằng các cơ chế sau đây:

- Lưỡng giới giả nữ do thượng thận:

Rối loạn tổng hợp steroid, hội chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh phổ biến nhất (chiếm 95%) là do thiếu 21-hydroxylase, tăng sản ACTH, quá sản androgen gây nên nam hóa rõ ở trẻ gái ngay khi sinh. Loại này di truyền theo kiểu gen lặn NST thường mà gen đó nằm trên NST số 6 gần locus HLA - B.

Loại rối loạn tổng hợp steroid do thiếu hụt 11p-hydroxylase, không thấy có mối liên hệ với HLA.

Để điều trị các trường hợp này cần dùng glucocorticoid để phòng các hậu quả do thiếu hụt hydrocortisol gây ra, ngoài ra còn ngăn cản sự nam hóa nhanh và đề phòng sự tăng trưởng sớm với sự chín sớm của các đầu xương.

- Lưỡng giới giả nữ không phải do thượng thận:

Trong thời kỳ thai nghén, người mẹ dùng thuốc thường là thuốc ngừa sẩy thai loại progestatif dẫn đến hậu quả thứ phát tăng androgen gây nam hóa thai nữ.

Khối u ở mẹ (arrhenoblastoma) hoặc ở thai gây sinh hormon.

- Bất thường phát triển ống Muller: ống Muller bất sản, không có âm đạo bẩm sinh hoặc âm đạo giảm sản, tử cung không có hoặc không bình thường (ví dụ như hội chứng Rokitansky). Các trường hợp này thường có bất thường thận như bất sản thận hoặc thận lạc chỗ.

- Các cơ chế còn chưa rõ.

2.3.8. Lưỡng giới thật

Là những trường hợp trong cùng một cơ thể có cả tinh hoàn và buồng trứng ở dạng bình thường hoặc loạn sản. Căn cứ vào vị trí của tuyến sinh dục trong cơ thể có thể xếp thành 3 dạng sau:

- Lưỡng giới xen kẽ: một bên có buồng trứng, bên kia có tinh hoàn, chiếm tỷ lệ 40%.

- Lưỡng giới hai bên: cả hai bên đều có tuyến sinh dục hỗn hợp buồng trứng - tinh hoàn, chiếm tỷ lệ 20%.

- Lưỡng giới một bên: một bên có buồng trứng hoặc tinh hoàn, bên kia là tuyến hỗn hợp, chiếm tỷ lệ 40%.

Kiểu hình có nhiều dạng biến đổi tùy theo karyotyp.

Cơ quan sinh dục: hình thái ái nam ái nữ biểu hiện nhiều mức độ khác nhau. Trong 2/3 trường hợp cơ quan sinh dục lúc đầu biểu hiện hình thái nam, tinh hoàn chưa xuống bìu, lỗ đái lệch thấp. Lúc dậy thì tuyến vú phát triển (80% trường hợp), hành kinh (50% trường hợp). Có trường hợp hình thái nam, vú to, ra huyết có chu kỳ. Trong ổ bụng có cấu trúc của cả ống Muller và ống Wolf, có vòi trứng, tử cung giảm sản hoặc bình thường, có mào tinh hoàn, túi tinh.

Karyotyp thường là 46,XX; 46,XY hoặc có hai dòng tế bào 46,XX/46,XY. Ngoài ra cũng có thể gặp các trạng thái khảm khác.

Với cá thể có cặp NST XX, có khó khăn để giải thích vì sao có tổ chức tinh hoàn, có thể có trạng thái khảm trong quá trình biệt hóa các dòng tế bào. Về cơ quan sinh dục bên ngoài có nhiều dạng lưỡng giới khác nhau, về tâm lý giới tính từ dạng nam bình thường đến dạng nữ bình thường.

Những người lưỡng giới thật đều vô sinh.

2.3.9. Rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể X

- Chuyển đoạn cân bằng hoặc không cân bằng giữa NST X và NST thường dẫn đến thiểu năng buồng trứng nguyên phát hoặc thứ phát với những biểu hiện hội chứng Turner ở mức độ khác nhau.

- Các trường hợp mất đoạn nhánh ngắn hoặc nhánh dài biểu hiện là hội chứng Turner, có liên quan giữa mức độ biểu hiện của bệnh với kích thước của đoạn bị mất.

+ Trường hợp NST X bị mất nhánh dài: tuyến sinh dục không phát triển, vô kinh, chiều cao có thể bình thường hoặc gần bình thường.

+ Trường hợp NST X bị mất nhánh ngắn: tuyến sinh dục không phát triển, vô kinh, chiều cao có thể thấp (nhánh ngắn của NST X có mang gen chi phối chiều cao và hình thái cơ thể).

- Các trường hợp NST X đều (đẳng NST), triệu chứng cũng như mất đoạn NST X.

- Ví dụ: một trường hợp liên quan đến rối loạn cấu trúc NST X. Hội chứng chậm phát triển tâm thần liên kết nhiễm sắc thể X - Hội chứng Martin-Bell hay hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gẫy (Fragile X). Hội chứng này là nguyên nhân phổ biến dẫn đến chậm phát triển tâm thần có tính chất gia đình. Hội chứng chậm phát triển tâm thần liên kết NST X là một trong những nguyên nhân quan trọng dẫn đến chậm phát triển tâm thần hay gặp ở nam. Hội chứng này do đột biến của NST X ở vị trí phần cuối nhánh dài: Xq27.3 gây nên hiện tượng NST X dễ gẫy. Gen bị đột biến ở đây là gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) biểu hiện bằng sự lặp lại nhiều lần của bộ 3 nucleotid CGG, làm mất tính ổn định của phân tử ADN, khi tế bào được nuôi cấy trong môi trường đặc hiệu gây nên hiện tượng dễ gẫy của NST X ở vị trí Xq27.3. Sản phẩm của gen FMR1 là protein FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein), là một loại protein có nhiều trong mô não và mô tinh hoàn, chức năng của protein FMRP là tham gia điều hòa tổng hợp protein, ngoài ra protein này còn tham gia cấu tạo nơron và sự dẫn truyền qua synap. Khi gen FMR1 đột biến hoàn toàn, dẫn đến cơ thể thiếu hoàn toàn protein FMRP, sẽ có biểu hiện chậm phát triển tâm thần. Khi gen FMR1 ở dạng tiền đột biến, cơ thể vẫn có khả năng tổng hợp một lượng nhất định protein FMRP, do đó những người mang gen FMR1 tiền đột biến có thể hoàn toàn bình thường hoặc biểu hiện chậm phát triển tâm thần ở mức độ nhẹ. Ở người bình thường, số lần lặp lại của bộ 3 nucleotid CGG trong gen FMR1 từ 5 - 54 lần. Ở người mang gen tiền đột biến nhưng không có biểu hiện lâm sàng, số lần lặp lại của bộ 3 nucleotid CGG trong gen FMR1 từ 60 - 200 lần. Ở người mang gen đột biến hoàn toàn, có biểu hiện lâm sàng rõ rệt, số lần lặp lại của bộ 3 nucleotid CGG trong gen FMR1 là 200 - 1000 lần hoặc hơn.

Những người nam mang gen FMR1 tiền đột biến với số lần lặp của bộ ba nucleotid CGG từ 60-200 lần có biểu hiện bình thường nhưng có khả năng truyền gen bệnh và gây bệnh cho thế hệ tiếp theo. Người nam này sẽ truyền gen bệnh cho con gái và khi người con gái lấy chồng sinh con thì ở đời con của họ có hiện tượng xảy ra như sau: Tiền đột biến với tần số lặp lại của bộ ba nucleotid CGG là 60-200 lần sẽ phát triển thành đột biến hoàn toàn với số lần lặp lại của bộ ba nucleotid là trên 200 lần hoặc hơn. Hiện tượng này không xảy ra ở người nam mang gen tiền đột biến nhưng lại xảy ra ở con gái của họ khi người con gái sinh con. Tiền đột biến có xu hướng lan rộng ở thế hệ kế tiếp, tiền đột biến lớn có thể phát triển thành đột biến hoàn toàn.

Các mức độ đột biến của gen sẽ ảnh hưởng đến trí tuệ ở các mức độ khác nhau. Người mang gen tiền đột biến và đột biến không bị ảnh hưởng tới khả năng sinh sản nên có thể truyền gen bệnh và bệnh cho thế hệ sau, do đó hội chứng Fragile X gây CPTTT có tính gia đình.

Đối với nữ mắc hội chứng Fragile X, triệu chứng lâm sàng thường không điển hình, thường chỉ biểu hiện CPTTT ở mức độ khác nhau. Điều này liên quan đến NST X bất hoạt, sự bất hoạt này xảy ra ngẫu nhiên trong hai NST X và tỷ lệ khác nhau giữa các mô trong cơ thể. Nếu gen đột biến nằm chủ yếu trên NST X bị bất hoạt, người đó sẽ không biểu hiện bệnh hoặc biểu hiện bệnh không hoàn toàn. Trong trường hợp chuyển đoạn giữa NST X mang gen đột biến với NST thường, bệnh nhân vẫn có biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên, để xác định đó là hội chứng Fragile X, cần phải kết hợp triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân với làm xét nghiệm ở mức di truyền tế bào và phân tử.

+ Tần số: khoảng 1/4000 nam và 1/8000 nữ bị mắc hội chứng này.

+ Triệu chứng lâm sàng:

Giai đoạn thơ ấu: bệnh biểu hiện ở mức độ nhẹ như giảm trương lực cơ, giảm vận động. Hình thái bộ mặt rất đặc biệt với tai to vểnh, mặt dài; tinh hoàn to ở người nam sau tuổi dậy thì.

Mức độ chậm phát triển tâm thần có thể từ nhẹ đến nặng tùy thuộc vào người mang gen tiền đột biến hay đột biến hoàn toàn.

+ Di truyền tế bào:

Để phát hiện ra đoạn NST X dễ gẫy tại vị trí Xq27.3, người ta nuôi cấy tế bào bạch cầu lympho máu ngoại vi trong các môi trường đặc hiệu là môi trường nghèo acid folic hoặc môi trường dư thymidin, đoạn dễ gẫy biểu hiện dưới các dạng gap, iso gap, đứt đơn, đứt kép hoặc mất đoạn NST. Có trường hợp đoạn dễ gẫy biểu hiện bằng hai chấm nhỏ tách khỏi phần cuối nhánh dài NST X. Người mắc hội chứng này thường có khoảng 4 - 50% tế bào nuôi cấy có NST X biểu hiện dễ gẫy.

Có thể dùng phương pháp di truyền phân tử xác định số lần lặp lại của bộ 3 nucleotid CGG của gen FMR1.

2.3.10. Rối loạn cấu trúc NST Y

- Chuyển đoạn của NST Y với NST X hoặc các NST thường khác sẽ biểu hiện kiểu hình là nam hoặc nữ tùy theo kiểu chuyển đoạn.

- Mất đoạn nhánh dài NST Y có kiểu hình nam, tinh hoàn có thể phát triển bình thường. Cũng có trường hợp lỗ đái lệch thấp, không có tinh trùng.

- NST đều của nhánh dài NST Y (hình thành do mất nhánh ngắn), có kiểu hình nữ nhưng tuyến sinh dục bất sản (yếu tố quy định tính chất nam nằm trên nhánh ngắn của NST Y). Thường gặp ở trạng thái khảm kết hợp với dòng tế bào khác thường là 45,X.

- Mất đoạn nhánh ngắn NST Y: thường có kiểu hình nữ. Hầu hết có dải sinh dục với hội chứng Turner, đặc biệt có phù bạch huyết nhưng chiều cao bình thường. Trường hợp này ngược với người nữ 46,XY có loạn sản tuyến sinh dục hoàn toàn và không có kích thước như hội chứng Turner.

Hội chứng nam 46,XX

Tần số: khoảng 1/10000 trẻ sơ sinh nam.

Hình thái bên ngoài: với chiều cao bình thường hoặc hơi thấp.

Tinh hoàn nhỏ và mềm, giảm sản tế bào Leydig, không có tinh trùng, vô sinh.

Cơ chế sinh bệnh: được giải thích bằng sự chuyển gen xác định tinh hoàn (TDF) từ nhánh ngắn của NST Y sang nhánh ngắn của NST X trong quá trình giảm phân hoặc trạng thái khảm với dòng tế bào có NST Y nhưng dòng tế bào này đã bị loại trừ ở giai đoạn phôi.

TỰ LƯỢNG GIÁ

1. Trình bày các biểu hiện lâm sàng, di truyền tế bào học và tiên lượng của hội chứng Down.

2. Trình bày các biểu hiện lâm sàng, di truyền tế bào học và tiên lượng của hội chứng Edwards.

3. Trình bày các biểu hiện lâm sàng, di truyền tế bào học và tiên lượng của hội chứng Patau.

4. Trình bày các biểu hiện lâm sàng và di truyền tế bào học của hội chứng mèo kêu.

5. Trình bày nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph1).

6. Trình bày hội chứng Turner; trong hội chứng Turner xét nghiệm vật thể Barr và vật thể Y có kết quả như thế nào.

7. Trình bày hội chứng Klinefelter; trong hội chứng Klinefelter xét nghiệm vật thể Barr và vật thể Y có kết quả như thế nào.

8. Trình bày chức năng NST X và Y.

9. Trình bày vật thể giới tính ở người.

10. Trình bày các cơ chế gây lưỡng giới giả nữ.

11. Trình bày hiện tượng lưỡng giới giả nam - Hội chứng tinh hoàn nữ tính hóa.

12. Trình bày hiện tượng lưỡng giới thật.

13. Trình bày hội chứng chậm phát triển tâm thần liên kết NST X (hội chứng Fragile X).

14. Trình bày các hậu quả do rối loạn cấu trúc NST X và Y gây ra (trừ hội chứng fragile X).