Características Clínicas Y Evolutivas De Una Familia Con ... - Elsevier

La hemocromatosis genética se caracteriza por un aumento de la absorción intestinal de hierro y su almacenamiento progresivo en el hígado, piel, páncreas, huesos, corazón y órganos endocrinos. Esta sobrecarga férrica da lugar a lesiones celulares e insuficiencia funcional de los órganos afectados. Hasta hoy se conocen cinco tipos de hemocromatosis hereditaria (HH) producidos por mutaciones en diferentes genes. El tipo 1, de herencia autonómica recesiva, se relaciona con las mutaciones del denominado gen HFE (6p21.3). La HH tipo 1 (OMIM#235200) es la más frecuente en la población general. El pronóstico de los pacientes depende del diagnóstico temprano de la enfermedad y de la evaluación del contenido hepático de hierro, lo que permite iniciar el tratamiento de manera temprana y prevenir la aparición de manifestaciones tardías.

Se presentan las características clínicas de una familia con HH tipo 1 procedente de Guipúzcoa. En 13 de 17 familiares estudiados se han encontrado mutaciones del gen HFE (3 con la mutación C282Y/C282Y). Cuatro de ellos tienen lesiones hepáticas. Los familiares con doble heterocigosis (C282Y/H63D) y elevación del índice de saturación de transferrina (IST), tras varios años de seguimiento mediante resonancia magnética (RM) del hígado, hasta la fecha no han desarrollado sobrecarga férrica ni síntomas o signos de enfermedad.

Se revisan las historias clínicas de los miembros de esta familia con HH tipo 1 procedente de Guipúzcoa, estudiados y seguidos entre 1985 y 2008 en el Hospital Donostia de San Sebastián. Los pacientes 1, 2 y 3 habían sido diagnosticados, en 1982 y en 1983, de hemocromatosis familiar por biopsia hepática en la Clínica Universitaria de Navarra, y el 4, en 1984, también por biopsia del hígado en el Hospital Txagorritxu de Vitoria. Los parámetros bioquímicos de sobrecarga férrica de los familiares 1, 2, 3 y 4 (tabla 1) corresponden a los realizados en 1985, comienzo del seguimiento en nuestro hospital, tras varios años de flebotomías.

Datos bioquímicos del metabolismo férrico de los familiares con mutaciones del gen HFE

IST: índice de saturación de transferrina; M: mujer; V: varón; VCM: volumen corpuscular medio de hematíes.

Datos bioquímicos tras flebotomía (a los 30, 26, 26 y 9 meses, respectivamente).

Otros familiares

El genotipo y el fenotipo de los familiares de segundo grado del caso índice se determinaron a partir de la adolescencia (tabla 1). Hasta ahora no se ha encontrado ningún tipo de síntoma ni signo de la enfermedad. Los familiares 6 y 7 (heterocigotos dobles y con HLA: A2,-;B7,44;Cw4,-;DR2,6), a los 35 y 21 años presentaron un IST superior al 50% que persiste hasta hoy, por lo que se ha realizado un seguimiento mediante RM hepática para evaluar los depósitos de hierro. En el caso 6, a los 36, 38 y 41 años la concentración de hierro hepático (CHH) ha sido de 23,5, 23 y 24μmol de hierro (Fe)/g, respectivamente, y en el caso 7, a los 22, 24 y 28 años, de 15,6, 14 y 10, respectivamente, valores que según nuestra experiencia indican ausencia de sobrecarga férrica (fig. 1).

Figura 1.

Resonancia magnética hepática correspondiente a los casos 6 y 7, realizadas en 2004 y 2008 (A1: 14μmol Fe/g y A2: 10μmol Fe/g; B1: 23μmol Fe/g y B2: 24μmol Fe/g).

(0.23MB).

En la figura 2 se muestra el árbol genealógico, donde se detallan las mutaciones detectadas en los distintos miembros de la familia. La mutación C282Y en homocigosis estaba presente en el caso índice y en 2 hermanos (casos 2 y 3), y en heterocigosis, asociada a la mutación H63D, en sus hijos (casos 6, 7 y 8). En 6 miembros de la familia (casos 4, 5, 9, 10, 11 y 12) también se detectó la mutación C282Y sola en heterocigosis (tabla 1).

Árbol genealógico con las mutaciones detectadas en los miembros de la familia.

El IST elevado con ferritina sérica normal (tabla 1) se comprobó en 6 integrantes de la familia, 3 homocigotos (casos 1, 2 y 3, tras varios años de flebotomías), 2 heterocigotos dobles (casos 6 y 7) y otro con heterocigosis sola (caso 4, después de algunos meses de sangrías). La biopsia hepática confirmó la presencia de fibrosis y/o cirrosis en 4 familiares (casos 1, 2, 3 y 4) mayores de 40 años con hepatomegalia, dolor en pequeñas y grandes articulaciones y, en algunos, pigmentación cutánea, astenia e hipogonadismo. De los 4 casos con daño hepático, 3 son homocigotos para la mutación C282Y.

La RM en 2 familiares heterocigotos (C282Y/H63D) que tienen un IST mayor del 50%, tras varios años de seguimiento, ha permitido cuantificar el hierro hepático y, por el momento, corroborar la ausencia de sobrecarga férrica. En ninguno de los familiares de la tercera generación con o sin mutación en el gen HFE han aparecido síntomas o signos de la enfermedad.

La hemocromatosis genética es el trastorno hereditario más frecuente en la población blanca y se transmite de forma autosómica recesiva, con penetrancia incompleta y expresividad baja. En 1996, Feder et al2 identificaron el gen de la enfermedad, que está situado en el brazo corto del cromosoma 6 y se relaciona estrechamente con el locus HLA-A3. Se han descrito tres mutaciones principales en el gen HFE de la HH tipo 1: a) C282Y, sustitución del aminoácido tirosina por cisteína en la posición 282 del cromosoma 6; b) H63D, sustitución de histidina por ácido aspártico en la posición 63, y c) S65C, sustitución de serina por cisteína en la posición 65.

En el norte y centro de Europa, el 80-90% de los casos se atribuye a la mutación C282Y en homocigosis, mientras que las formas heterocigotas y homocigotas (H63D o S65C) son menos frecuentes2,3. La prevalencia de la mutación C282Y varía según un gradiente norte (heterocigosis 5-10% y homocigosis 0,4-0,7%4,5)-sur (2-4 y 0,5%, respectivamente6) y oeste-este europeos, y según las diferencias regionales observadas en algunos países7. En 2001 De Juan et al8 estudiaron la prevalencia de las mutaciones del gen HFE en la población de origen vasco con hemocromatosis de Guipúzcoa y la cotejaron con la de la población general. El 57% tuvo homocigosis para la mutación C282Y y el 11%, doble heterocigosis C282Y/H63D. En el resto hubo otras mutaciones o no encontraron mutaciones en el gen HFE. En 2005 Bander et al9 corroboraron estos hallazgos en el País Vasco francés, donde encontraron un 53% de homocigosis para la mutación C282Y en la población con hemocromatosis. La frecuencia de la mutación H63D en Europa oscila del 15-40% (20-25% en heterocigosis y 2-4% en homocigosis si la población es de origen céltico10) y la de la mutación S65C, del 2-3%.

Los sujetos con predisposición genética hasta los 20 años están asintomáticos, no tienen sobrecarga férrica y el contenido en hierro del hígado no llega a los 5g. De los 20 a los 40 años, la mayoría no suelen presentar manifestaciones clínicas, excepto artralgias y/o debilidad, el IST y la ferritina sérica superan los valores normales y el contenido hepático de hierro es de 10-20g. El daño hepático ocurre en los varones de más de 40 años y en las mujeres de 50 años, que tienen fibrosis o cirrosis con su sintomatología habitual y una cantidad de hierro en hígado mayor de 20g. Los pacientes que expresan completamente el fenotipo se caracterizan por el IST y ferritina elevados. La sobrecarga férrica se descubre de manera temprana por aumento del IST y más tardíamente por el de la ferritina.

No se conoce la evolución natural de los individuos con hemocromatosis hereditaria sin tratar. En una serie de varones homocigotos C282Y no tratados y seguidos durante un período de 12 años, la ferritina sérica aumentó en el 58% y descendió en el 42%, mientras que en las mujeres homocigotos bajó en el 30%11. El seguimiento de los adultos homocigotos C282Y indica que, si no existe aumento progresivo de la ferritina cuando se hacen los controles, es poco probable que se desarrolle hepatopatía. Por otro lado, la supervivencia de los homocigotos C282Y asintomáticos sin tratamiento es similar a la de una población control12. La mutación C282Y/C282Y tiene una penetrancia incompleta, por lo que alrededor de la cuarta parte de los portadores de ésta no tienen sobrecarga férrica ni síntomas o signos de la enfermedad4,13,14.

Los sujetos heterocigotos C282Y/H63D tienen menor grado de sobrecarga de hierro que los homocigotos C282Y/C282Y. El 2-5% cursan con un IST mayor del 45% y pueden desarrollar síntomas semejantes a los de los homocigotos15,16. En los individuos heterocigotos para la mutación C282Y sola (C282Y+/-), la sobrecarga férrica es infrecuente, y en menos del 10% hay elevación del IST y ferritina séricos16. La mutación H63D, homocigota o heterocigota tiene escasa penetrancia clínica y sólo en el 5% de los portadores de esta mutación hay evidencia de sobrecarga férrica10. En los parientes estudiados de esta familia, se ha encontrado la mutación C282Y en homocigosis en 3. Cuatro de ellos (3 con la mutación C282Y/C282Y y 1 con la C282Y/-) tienen daño hepático y manifestaciones clínicas.

Hace algunos años la determinación de la CHH requería la realización de una biopsia hepática, por lo que era importante disponer de un método no invasivo para la cuantificación de la CHH. La RM se considera en la actualidad la técnica de elección para la cuantificación no invasiva de la CHH17. La sobrecarga férrica genera un acortamiento de T2 que se traduce en una disminución de la señal del hígado proporcional a la intensidad de la sobrecarga de hierro18–24. En diversos trabajos se ha demostrado la existencia de una correlación alta entre la CHH medida sobre la biopsia hepática y las mediciones de la intensidad de la señal de la RM, de manera que pueden hacerse estudios fiables de cuantificación19,22–24. Durante el período 1999-2001, nuestro grupo elaboró un método de cuantificación por RM. La correlación entre la CHH calculada mediante dicho algoritmo y la medida sobre la biopsia hepática fue buena (r=0,937)1. De acuerdo con este modelo diseñado, la cuantificación de 80μmol de hierro/g por RM tiene un valor predictivo positivo del 100% para el diagnóstico de hemocromatosis, con una sensibilidad del 86% y una especificidad del 100%. Una cuantificación