CHẨN ĐOÁN BỆNH DI TRUYỀN - Phòng Xét Nghiệm Gold Standard

I. Các bệnh lý phổ biến liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể (NST)

1. Sẩy thai ngẫu nhiên

Khoảng 50% trường hợp sẩy thai ngẫu nhiên có nguyên nhân bất thường NST. Các trường hợp trisomy 16 không bao giờ gặp ở các trẻ sinh sống và trường hợp tam bội rất hiếm gặp ở các trẻ sinh sống và trường hợp này thường chết ngay sau khi sinh. Các trường hợp trisomy 13, 18, 21 được gặp trong khoảng 9% sẩy thai ngẫu nhiên. 2. Các dị tật bẩm sinh Dị tật bẩm sinh là một hậu quả lâm sàng khác do các bất thường của NST gây ra. Mặc dầu các loại bất thường NST rất đa dạng nhưng tất cả chúng đều có những biểu hiện chung như sau:

- Tình trạng chậm phát triển ở trẻ và chậm trí.

- Có những thay đổi đặc thù của khuôn mặt.

- Lùn có thể kèm theo nhẹ cân.

- Có sự gia tăng tần số của các dị tật bẩm sinh, đặc biệt là các dị tật bẩm sinh của tim.

3. Ung thư

Hình 1: Chuyển đoạn tương hỗ giữa nhánh dài của NST 22 và nhánh dài của NST 9

Các bất thường của NST xảy ra ở các tế bào sinh dưỡng là nguyên nhân của một số loại ung thư ở người. Đến nay đã có hơn 100 trường hợp tái sắp xếp NST được thấy trên 40 loại bệnh ung thư khác nhau.

Ví dụ như ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu thể tủy mãn (CML: chronic myelogenous leukemia) có sự chuyển đoạn tương hỗ của một đoạn nhánh dài của NST số 22 lên nhánh dài của NST số 9 và một phần nhỏ trên đầu tận cùng nhánh dài NST số 9 được chuyển đến NST 22 tạo ra một hình ảnh NST 22 nhỏ hơn bình thường (NST Philadelphia). Hậu quả của hình thức chuyển đoạn này là dẫn đến sự cô lập của các gen nằm cạnh điểm đứt gãy (break point). Một gen tiền ung thư (proto-oncogene) được gọi là abl được chuyển từ vị trí bình thường trên 9q sang 22q (hình 1). Sự thay đổi vị trí này sẽ làm thay đổi sản phẩm của gen abl, làm tăng hoạt tính của enzyme tyrosine kinase gây ra hiện tượng ác tính của các tế bào tạo máu (hematopoietic cells).

II. Các hội chứng thường gặp liên quan đến bất thường NST

1. Hội chứng Down

1.1. Nguyên nhân và tần số

Đây là trường hợp bất thường NST được gặp phổ biến nhất. Khoảng 95% trường hợp xảy ra do thừa một NST 21(trisomy 21), 4% do chuyển đoạn không cân bằng liên quan đến nhánh dài của NST 13, 14, 15 (đa số trường hợp là NST 14) (hình 2) và nhánh dài của NST 21 hoặc giữa NST 21 và 22. Khoảng từ 1 đến 3% trường hợp Down ở dạng khảm với sự có mặt của 2 dòng tế bào, một dòng bình thường và một dòng thừa 1 NST 21.

Hình 2: Hội chứng Down do chuyển đoạn NST 14, 21; 46,XX,-14,+t(14q;21q)

Khoảng 90 - 95% trường hợp trisomy 21 có NST 21 thừa được nhận từ mẹ và có sự liên quan chặt chẻ giữa sự gia tăng tuổi mẹ với nguy cơ sinh con bị trisomy 21. Ở những bà mẹ dưới 30 tuổi nguy cơ sinh con bị thể tam nhiễm 21 là 1/1000, ở các bà mẹ trong độ tuổi 35 nguy cơ này là 1/400, ở các bà mẹ 40 tuổi là 1/100 và ở các bà mẹ 45 tuổi là 1/50.

1.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 3)

Trẻ mắc hội chứng Down có khuôn mặt khá điển hình với mũi tẹt, mắt xếch, có nếp quạt ở góc trong của mắt, gáy phẳng, tai nhỏ, lưỡi dày v.v.... 50% trẻ này có rãnh khỉ trong lòng bàn tay (simian crease), giảm trương lực cơ. Chậm phát triển tinh thần - vận động. Trẻ mang karyotype dạng khảm có biểu hiện nhẹ nhàng hơn. 40% trẻ Down bị tật tim bẩm sinh, khoảng 3% số trẻ bị dị tật của ống tiêu hóa. Trẻ có nguy cơ bị bệnh bạch cầu cao gấp 15 đến 20 lần hơn trẻ bình thừơng, dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn hô hấp.

Hình 3: Trẻ bị hội trứng Down thường phát triển chậm về tinh thần và vận động.

1.3. Nguy cơ tái phát

Nguy cơ sinh thêm con bị trisomy 21 ở cặp bố mẹ đã có con bị trisomy 21 khoảng 1%, nguyên nhân của sự gia tăng này không được rõ. Đối với những người mang chuyển đoạn cân bằng, nếu mẹ là người mang nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down vào khoảng 10 - 15% và khoảng 1 - 2% nếu bố là người mang

2. Hội chứng Edward (thể tam nhiễm18) (47,XY, +18)(47,XX,+18)

2.1. Nguyên nhân và tần số

Thể tam nhiễm 18 là loại thể tam nhiễm được gặp phổ biến vào hàng thứ hai trong số các trường hợp thể tam nhiễm của NST thường.

Hơn 95% trường hợp hội chứng Edwards là do thể tam nhiễm 18, dạng khảm chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ. Sự xuất hiện thể tam nhiễm 18 liên quan tới sự gia tăng tuổi mẹ và 90% trường hợp NST 18 thừa được nhận từ mẹ. Trên 95% trường hợp thai mang thể tam nhiễm 18 bị sẩy ngẫu nhiên trong thai kỳ.

2.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 4)

Trẻ có trọng lượng sơ sinh thấp. Khuôn mặt điển hình với tai nhỏ, vành tai vễnh ra ngoài, miệng nhỏ, há ra khó khăn. Xương ức ngắn. Bàn tay điển hình với ngón trỏ đè lên trên ngón giữa. Hầu hết các trẻ này đều mắc các dị tật bẩm sinh quan trọng như tật tim bẩm sinh (thường là khuyết tật của vách ngăn tâm thất), thoát vị rốn, thoát vị hoành v.v...

Khoảng 50% trẻ mắc hội chứng này chết trong tháng đầu tiên, chỉ có khoảng 10% sống đến 12 tháng tuổi. Các trường hợp thể tam nhiễm 18 sống tới tuổi thiếu nhi có hiện tượng chậm phát triển nặng nề, hầu hết trẻ không thể đi được.

Hình 4: Khuôn mặt của trẻ mắc hội chứng Edward: bàn tay điển hình với ngón trỏ đè lên trên ngón giữa

3. Hội chứng Patau (thể tam nhiễm13) (47,XY, +13)(47,XX,+13)

3.1. Nguyên nhân và tần số

Khoảng 80% trường hợp do thừa một NST 13, số còn lại do thể ba nhiễm cục bộ (partial trisomy) của NST 13 gây ra do đột biến chuyển đoạn. Giống như trường hợp thể ba nhiễm 21 và 18, sự xuất hiện thể ba nhiễm 13 cũng có sự liên quan chặt chẻ với sự gia tăng tuổi mẹ. Trên 95% trường hợp thai mang thể ba nhiễm 13 bị sẩy ngẫu nhiên trong thai kỳ.

Hình 5: Khuôn mặt của trẻ mắc hội chứng Patau; bàn tay thừa ngón sau trục

3.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 5)

Trẻ có khuôn mặt điển hình với tật khe hở môi hàm, mắt nhỏ, thừa ngón sau trục (post axis) (thừa ngón út). Dị tật của hệ thần kinh trung ương được gặp phổ biến, đôi khi có thể gặp tình trạng bất sản da đầu vùng chẩm sau. 90% trẻ này chết trong năm đầu sau sinh. Trẻ bị tật này nếu sống tới tuổi thiếu nhi thường bị chậm phát triển nặng.

4. Hội chứng Turner (45,X)

4.1. Nguyên nhân và tần số

Tần số xuất hiện hội chứng này là 1/5000 trong số trẻ gái sinh sống nhưng tần số thể đơn nhiễm X trong thai kỳ chiếm tới 4% nghĩa là có trên 99% thai mang thể đơn nhiễm X đã bị sẩy thai ngẫu nhiên.

Bất thường NST ở những người mắc hội chứng Turner khá đa dạng. Khoảng 50% bệnh nhân có karyotype 45,X khi đánh giá trên tế bào lympho ở máu ngoại vi. Khoảng từ 30% đến 40% ở dưới dạng khảm, phổ biến là 46,XX/45,X, dạng 46,XY/45,X ít gặp hơn (khoảng 5%). Khoảng 10% đến 20% bệnh nhân có bất thường NST X như mất đoạn một phần hoặc toàn bộ nhánh ngắn của NST X. Sự đa dạng này giải thích sự khác biệt rất lớn trong biểu hiện kiểu hình của những người mắc hội chứng này.

4.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 6)

Hình 6: Người nữ với hội chứng Turner

Người mắc hội chứng này chỉ có 1 NST giới X trong karyotype, kiểu hình là nữ với các biểu hiện đặc trưng sau: (1) lùn cân đối; (2) nhi hóa về giới tính và loạn sản buồng trứng; (3) mang một số các dị tật lớn hoặc nhỏ. Bệnh nhân có khuôn mặt hình tam giác, lỗ tai ngoài quay về phía sau, cổ rộng và có “màng”, ngực rộng và có hình khiên. Có thể quan sát thấy tình trạng phù bạch mạch ở bàn tay và bàn chân của trẻ mắc hội chứng này sau sinh. Nhiều bệnh nhân bị bệnh tim bẩm sinh. Người mắc hội chứng này không bị chậm phát triển trí tuệ và hầu hết đều vô sinh.

5. Hội chứng Klinefelter

5.1. Nguyên nhân và tỷ lệ

Hội chứng được gặp với tần số 1/1000 trẻ sơ sinh nam, 50% trường hợp Klinefelter có NST X thừa xuất phát từ mẹ và có sự gia tăng tỉ lệ theo tuổi mẹ. Dạng khảm được thấy trong khoảng 15% trường hợp. Mặc dù biểu hiện kiểu hình tương đối nhẹ nhưng người ta ước tính có tối thiểu 50% số thai mang karyotype 47,XXY bị sẩy ngẫu nhiên.

Hình 7: Người nam với hội chứng Klinefelter

5.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 7)

Người nam mắc hội chứng này có xu hướng cao trên trung bình, tay và chân dài không cân đối với cơ thể. Khám lâm sàng bệnh nhân sau tuổi dậy thì cho thấy tinh hoàn nhỏ và hầu hết đều bị vô sinh do teo các ống sinh tinh. Biểu hiện vú lớn (gynecomasty) được thấy trên khoảng một phần ba bệnh nhân. Mặc dù người nam mắc hội chứng Klinefelter thường không bị chậm phát triển trí tuệ nhưng cũng có biểu hiện khó khăn về học và có trí thông minh dưới mức trung bình.

Do biểu hiện của hội chứng không rõ ràng nên phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán muộn, thường là sau tuổi dậy thì và đôi khi bệnh nhân đến khám với lý do vô sinh.

6. Thể tam nhiễm X (trisomy X)

6.1. Nguyên nhân và tỷ lệ

Karyotype 47,XXX được gặp với tỷ lệ 1/1000 người nữ Đa số trường hợp thể tam nhiễm X xảy ra do sự không phân ly NST của mẹ và cũng có sự gia tăng tỉ lệ của hội chứng này với sự gia tăng tuổi mẹ.

6.2. Biểu hiện lâm sàng

Người nữ mang 3 NST X có biểu hiện khá nhẹ nhàng, rất hiếm khi gặp các bất thường của cơ thể. Những người này thường bị vô sinh, kinh nguyệt không đều hoặc chậm phát triển trí tuệ nhẹ nên rất khó phát hiện sớm và bệnh nhân thường đến khám vì lí do vô sinh.

7. Hội chứng 47,XYY

7.1. Nguyên nhân và tỷ lệ

Tỉ lệ người mắc hội chứng này trong quần thể bình thường là 1/1000 trong khi đó ở đối tượng là tù nhân nam trong một số nghiên cứu tỷ lệ này lên tới 1/30.

7.2. Biểu hiện lâm sàng

Người nam với karyotype 47,XXY có xu hướng cao trên trung bình, giảm chỉ số trí tuệ, có xu hướng hung bạo, đặc điểm này giải thích tại sao hội chứng này có tỷ lệ cao trong số tù nhân nam.

8. Hội chứng NST X dễ gãy và trường hợp chậm trí liên kết với NST giới tính X

8.1. Nguyên nhân và tần số

Hình 8: NST X gãy ở nhánh dài khi nuôi cấy tế bào máu ngoại vi trong điều kiện thiếu folat và Khuôn mặt người mắc hội chứng NST X dễ gãy, nhìn nghiêng và nhìn thẳng

Bằng kỹ thuật nuôi cấy tế bào máu ngoại vi trong điều kiện thiếu folat hoặc làm rối loạn quá trình chuyển hóa thymidine sẽ làm xuất hiện các chỗ gãy trên nhánh dài của NST X (Xq27.3) ở những người nam bị chậm trí liên kết với NST giới tính X do đó được gọi là hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X syndrome) (hình 8). Hội chứng này được thấy với tỉ lệ khoảng 1/1250 ở người nam và 1/2000 ở người nữ, tỉ lệ này không có sự khác biệt theo chủng tộc. Với tỉ lệ này hội chứng NST X dễ gãy là dạng chậm trí di truyền được gặp phổ biến nhất ở người.

8.2. Biểu hiện lâm sàng (hình 8)

Người mắc hội chứng này có biểu hiện khuôn mặt bất thường với khuôn mặt hẹp và dài, trán vồ, hàm nhô, tai to và vễnh. Tinh hoàn lớn (macroorchidism) được thấy trong khoảng 90% trường hợp sau tuổi dậy thì, tình trạng chậm trí thay đổi từ mức độ nhẹ đến trung bình. Người nữ mắc hội chứng này có biểu hiện chậm trí nhẹ.

III. Các chỉ định cho việc phân tích NST

Việc phân tích NST được chỉ định trong các trường hợp sau:

- Các trường hợp liên quan đến các bất thường NST đã biết hoặc có biểu hiện gợi ý mang bất thường NST.

- Các trường hợp có từ hai dị tật bẩm sinh chính trở lên đặc biệt là khi đi kèm với chậm phát triển tinh thần - vận động.

- Các bất thường liên quan đến biệt hóa giới tính, bất thường của cơ quan sinh dục.

- Các trường hợp chậm trí không rõ nguyên nhân.

- Các bệnh máu ác tính.

- Sẩy thai liên tiếp.

- Bố mẹ và con cái của những người mang bất thường NST dạng chuyển đoạn, mất đoạn, lặp đoạn.

- Các trường hợp thai lưu với thai mang dị dạng hoặc thai chết lưu không rõ nguyên nhân.

- Những người nữ lùn và vô kinh nguyên phát.

- Những người nam có tinh hoàn nhỏ hoặc vú to đáng kể.

- Những người nam nghi ngờ mắc hội chứng NST X dễ gãy.