Cloramphenicol - 123doc

Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ năm 1949 đã được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học.. Do vậy nên cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng

CLORAMPHENICOL ĐẠI CƯƠNG

Cloramphenicol được phân lập từ môi trường nuôi cấy streptomyces venezuelae năm

1947, cũng chính năm ấy cloramphenicol đã dập tắt được trận dịch thương hàn ở Bolivia với kết quả không ngờ

Đây là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ năm 1949 đã được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học

Tuy vậy, trong những năm sau đó, người ta phát hiện thấy thuốc nầy có thể gây ra đặc ứng về máu trầm trọng và chết người Do vậy nên cloramphenicol chỉ được dành trong những trường hợp nhiễm trùng trầm trọng như viêm màng não, sốt rickettsia (typhus), và sốt thương hàn

Việc phát hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt Bacteroides fragilis đã làm gia

tăng phạm vi sử dụng của cloramphenicol trong những năm gần đây

1 CẤU TRÚC

Paranitrophenyl –1 dicloacetamido-2 propandiol –1,3

Cấu trúc cloramphenicol gồm 3 phần: nhân benzen nitro hóa ở vị trí para, chuỗi amino-2 propandiol-1,3 và nhóm dicloracetyl Trong cấu trúc có 2 C*, nên có bốn đồng phân quang học, nhưng chỉ có đồng phân D(-) threo là có hoạt tính sinh học

Sự toàn vẹn về cấu trúc phải được đảm bảo thì cloramphenicol mới có hoạt tính

2 ĐIỀU CHẾ

Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ :

• Para nitroacetophenon

• Acetophenon

• Para nitrobenzaldehyd

• Styren

• Alcol cinamic

3 TÍNH CHẤT

3.1 Tính chất vật lý

Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng

Độ tan: ít tan trong nước (2,5mg/ml), dễ tan trong propylen glycol (150,8 mg/ml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton

Điểm chảy 150,5 -151,5 0C

Năng suất quay cực: thay đổi theo dung môi

Phổ UV trong methanol: hấp thu cực đại tại 274nm, cực tiểu tại 235nm

Phổ IR với các đỉnh đặc trưng của các nhóm chức như C=O (trong nhóm amid), C=C (nhân thơm), NO2 …

C CHCl2

O

3.2 Tính chất hóa học

3.2.1 Do nhóm nitro thơm

Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất, sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với β naphtol

Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn /CaCl2 tạo N-arylhydroxylamin, chất nầy được chuyển thành dẫn chất hydroxamic khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe+++ cho màu đỏ tím

Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất hiện, sau đó chuyển thành màu cam

3.2.2 Do nhóm dicloacetyl

Khi đun nóng cloramphenicol với KOH, thu được dung dịch chứa ion Cl- cho phản ứng trầm hiện với AgNO3/HNO3.

Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng cho nhóm gem-diclo: đun cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện

3.2.3 Do nhóm alcol bậc nhất

Phản ứng tạo este với các acid tương ứng choeste palmitat, stearat không đắng (không tan trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat, glicinat tan được dùng làm thuốc tiêm

4 ĐỊNH LƯỢNG

• Phương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl-, từ đó suy ra hàm lượng cloramphenicol

• Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278nm

• Phương pháp sắc ký lỏng đặc biệt rất hữu ích để định lượng cloramphenicol trong dịch sinh học, trong bào chế phẩm và trong mô động vật

• Phương pháp vi sinh

5 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

Cloramphenicol ức chế sự sinh tổng hợp protein ở vi khuẩn (cloramphenicol kết dính vào receptor chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50 S của ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, do đó ngăn chận quá trình sinh tổng hợp protein)

6 PHỔ KHÁNG KHUẨN

Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đối rộng nhưng đề kháng rất nhanh, chủ yếu trên vi khuẩn gram âm, bao gồm:

-Vi khuẩn gram dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.

-Vi khuẩn gram âm: Neisseria gonorhoea, N meningitidis, Salmonella, shigella, Haemophilus, Campylobacter.

-Vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides

7 SỰ ĐỀ KHÁNG

Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase tạo dẫn chất acetyl hóa của cloramphenicol, dẫn chất nầy không kết hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc

8 ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, có thể bị nhiễm nấm màng niêm mạc (miệng và âm đạo)

Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây:

- Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu, giảm tế bào lưới Trường hợp nầy nếu ngưng thuốc thì có thể phục hồi trở lại

- Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia) chỉ xảy ra cá biệt ở những bệnh nhân đặc ứng

do di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30000), trường hợp nầy không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên dùng lâu cũng phải coi chừng

Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm do đó có thể tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn mữa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch

Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra viêm phúc mạc, xuất huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim mạch trầm trọng

Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa

9 CÔNG DỤNG

Cloramphenicol chỉ được dùng khi hết sức cần thiết, trong những trường hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh an toàn hơn không có hiệu quả

Người ta dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn và phó thương hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong não

Ngoài ra chioramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc biệt nhiễm trùng

do Bacteroides

Ở dạng thuốc nhỏ mắt, công dụng của cloramphenicol được giới hạn trong những nhiễm trùng các vi khuẩn nhạy cảm

THIAMPHENICOL

CẤU TRÚC

Cấu trúc của thiamphenicol tương tợ cloramphenicol, nhưng nhóm thế nitro ở vị trí para được thay bằng nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2)

10 TÍNH CHẤT

Khuếch tán tốt qua màng não và dịch não tủy

Ít bị chuyển hóa dưới dạng glucuronic, bài xuất dưới dạng còn hoạt tính trong nước tiểu (50-70% được bài xuất /nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính)

Phổ kháng khuẩn tương tợ cloramphenicol, dùng chủ yếu điều trị nhiễm trùng tiểu, đặc biệt dùng trị bệnh lậu

C CHCl2

H3C

O