Đại Cương Về Dạng Thuốc | Fantasista's Blog

1. Khái niệm

Dạng thuốc là sản phẩm cuối cùng (thành phẩm) của quá trình bào chế, đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, được dùng để đưa dược chất vào cơ thể nhằm mục đích phòng hay chữa bệnh.

Trong bào chế hiện đại, dạng thuốc được coi là các “Hệ đưa thuốc” vào cơ thể (Drug Delivery Systems) hoặc “Hệ trị liệu” (Therapeutic Systems) hay “thiết bị” mang thuốc (Devices). Nói cách khác, dạng thuốc là giá mang dược chất, là sản phẩm của ngành dược đưa đến người bệnh, là cầu nối giữa dược sĩ và người bệnh.

Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng an toàn, hiệu quả và kinh tế. Với cùng một dược chất, khi bào chế dưới các dạng thuốc khác nhau dùng theo các đường dùng khác nhau có thể dẫn đến tác dụng lâm sàng khác nhau. Thí dụ: magnesi sulfat dùng dưới dạng bột để uống thì có tác dụng nhuận tràng   , nhưng khi tuêm lại có tác dụng chống co giật. Vì vậy, việc hướng dẫn sử dụng đúng dạng thuốc là hết sức quan trọng. Vì vậy việc hướng dẫn sử dụng đúng dạng thuốc là hết sức quan trọng. Một chế phẩm thuốc được bào chế tốt nhưng hướng dẫn sử dụng không tốt cũng sẽ không mang lại hiệu quả, thậm chí còn có thể gây nguy hiểm cho người bệnh.

2. Thành phẩm: dạng thuốc thường có: dược chất, tá dược và bao bì
   • Dược chất (active ingredients): là thành phần chính của dạng thuốc, quyết định tác dụng dược lý của thuốc

Các yếu tố thuộc về dược chất liên quan trực tiếp đến SKD của thuốc cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc là:

• Lý-hóa tính: độ ổn định hóa học, độ tạn, kích thước tiểu phân…
• Độ ổn định hóa học: để đảm bảo tuổi thọ của dạng thuốc, dược chất cần có độ ổn định hóa học cao. Trên thực tế, nhiều nhóm dược chất ít ổn định (dễ bị thủy phân, oxy hóa,…) dẫn đến biến chất trong quá trình bào chế và sử dụng, nhất là khi pha dưới dạng lỏng.
• Độ tan: dược chất muốn được hấp thu thì phải hòa tan trong môi trường sinh học. Do vậy, độ tan là yếu tố quan trọng quyết định mức độ hấp thu. Tất cả tính chất của dược chất liên quan đến độ tan như nhóm thân nước trong cấu trúc (OH, amin,..), dạng thù hình, trạng thái kết tinh, dạng muối,… đều ảnh hưởng trực tiếp đến SKD của dạng thuốc. Các dược chất ít tan trong nước (< 1% ở 20oC) thường có vấn đê về SKD, trên thực tế có khoảng 40% dược chất có độ tan hạn chế.
• Kích thước tiểu phân (KTTP): KTTP liên quan đến diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan, do đó ảnh hưởng đến tốc độ hòa tna của dược chất. Khi tốc độ hòa tan tăng sẽ làm tăng tốc độ hấp thu, tức là tăng SKD của thuốc. Do đó, với dược chất ít tan, khi nghiền nhỏ dược chất có thể cải thiện SKD của thuốc.
• Tính chất dược động học: tính thấm qua màng sinh học và các thông số dược động học của dược chất là những yếu tố liên quan trực tiếp đến SKD in vivo của thuốc. Các yếu tố liên quan đến tính thấm như KLPT, mức độ ion hóa, hệ số phân bố dầu nước của dược chất là những tiêu chí cần xem xét khi thiết kế một dạng thuốc.

Dựa vào độ tan là tính thấm, hệ thống phân loại sinh học dược BCS (Biopharmaceutical Classification System) chia dược chất thành 4 nhóm: nhóm 1 là dược chất dễ tan, dễ thấm; nhóm 2 là dược chát dễ tan, khó thấm; nhóm 3 là khó tan dễ thấm còn nhóm 4 là vừa khó tan vừa khó thấm. Dạng thuôc chứa dược chất chóm 1 có thể được miễn thử tương đương sinh học, còn dược chất nhóm 4 thường có vấn đề về SKD.

• Tá dược (non-active ingredients)

Vai trò của tá dược trong dạng thuốc ngày càng trở nên quan trọng. Trước kia, người ta thường quan niệm là những chất trơ, phụ trợ cho quá trình bào chế và bảo quản dạng thuốc. Ngày nay, trong bào chế hiện đại, với quan niệm dạng thuốc là những hệ đưa thuốc vào cơ thể, tá dược được xem là những giá mang thuốc có ảnh hưởng rất lớn, đến mô hình, cơ chế, tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dược chất và do đó ảnh hưởng đến tuổi thọ cũng như hiệu quả điều trị của thuốc, đặc biệt là các polyme tổng hợp. Mặt khác cũng phải luôn luôn cảnh giác với những tương tác bất lợi của tá dược với dược chất và cơ thể có thể xảy ra mà không phải lúc nào cũng dự đoán trước được, nhất la fnhững polyme không tương hợp sinh học.

• Bao bì : đồ bao gói cũng được xem là một thành phần quan trọng của dạng thuốc. Ngoài vai trò đảm bảo mỹ quan, cung cấp thông tin về chế phẩm thuốc, bao bì còn tiếp xúc trực tiếp và thường xuyên với thuốc, do đó ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và tuổi thọ của thuốc, nhất là với các dạng thuốc lỏng đòi hỏi chất lượng cao như thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt.

Dược chất, tá dược, bao bì phải được đặt dưới tác động trực tiếp của kỹ thuật bào chế để hình thành dạng thuốc. Vì vậy, kỹ thuật bào chế cũng được coi là thành phần vô hình của dạng thuốc, góp phần và đảm bảo chất lượng thuốc.

3. Phân loại : có nhiều cách phân loại dạng thuốc
   • Theo thể chất : chia làm 3 loại
     • Dạng thuốc lỏng

Dược chất được hòa tan dưới dạng phân tử hay phân tán trong môi trường lỏng dưới dạng tiểu phân, bao gồm các dạng như dung dịch (dung dịch thuốc nước, còn thuốc, cao thuốc, siro thuốc, elixir, potio,…), hỗn dịch, nhũ dịch,…

Dạng thuốc lỏng có thể dùng uống hay dùng ngoài. Khi dùng để uống, thuốc lỏng có ưu điểm là dễ nuốt, nhất là với trẻ em và người cao tuổi. Trong thuốc lỏng, phần lớn dược chất đã được hoàn tan dưới dạng phân tử nên quá trình SDH đơn giản (không cần qua bước giải phóng, hòa tan), được hấp thụ và gây tác dụng nhanh, thích hợp trong trường hợp  huốc cần thể hiện ngay đáp ứng lâm sàng sau khi dùng (tim mạch, hạ sốt, giảm đau,..). Tuy nhiên, dạng thuốc lỏng phân liều kém chính xác và ít ổn định hơn dạng thuốc rắn (tuổi thọ ngắn hơn), thể tích cồng kềnh, kó vận chuyển và mang theo người.

• Dạng thuốc mềm (bán rắn)

Bao gồm các dạng thuốc có thể chất mềm ở nhiệt độ thường, trong đó dược chất ở dạng hòa tan hay phân tán dưới dạng hỗn dịch hay nhũ tương. Dạng thuốc mềm có thể để uống (cao mềm, nang mềm) hay dùng ngoài (mỡ-kem-gel,…)

• Dạng thuốc rắn

Bao gồm các dạng bột, pellet, viên tròn, viên nén, viên nang cứng, .. Dạng thuốc rắn có thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, bảo quản à sử dụng hơn dạng thuốc lỏng, tuổi thọ thường dài hơn dạng thuốc lỏng, chiếm trên 60% lượng thuốc lưu hành trên thị trường. Dược chất trình bày dưới dạng thuốc rắn dễ che giấu mùi vị và kiểm soát giải phóng. Tuy nhiên dạng thuốc rắn dùng đường uống thường chứa dược chất ít tan, quá trình bào chế lại có nhiều yếu tố tác động bất lợi đến việc giải phóng dược chất (lực nén, vỏ bao,…) nên la fnhững dạng thuốc thường có vấn đề về SKD và tác dụng chậm hơn dạng thuốc lỏng.

• Theo cơ chế giải phóng dươc chất: chia làm 2 nhóm
• Giải phóng ngay (IR: Immediated Release): là những dạng thuốc, quy ước (Conventional Dosage Forms), truyền thống, khi bào chế chưa quan tâm nhiều đến giải phóng dược chất (thường dược chất được giải phóng sau khi uống trong vòng 30 phút).
• Giải phóng biến đổi (MR: Modifed Release): là những dạng thuốc trong đó, nhà bào chế chủ động tác đọng vào tốc độ giai rphóng dược chất để điều tiết hòa tan và hấp thu theo nhu cầu điều trị, bao gồm:
• Giải phóng nhanh (Fast Release, Rapid Disintegration, Rapid Dissolution,…) là dạng bột, hạt, viên nén rã và hòa tan ngay sau khi uống (trong vòng 1-2 phút) như viên pha dung dịch, viên sủi bọt, viên rã nhanh,… Dùng trong trường hoạp cần thuốc phát huy tác dụng ngay.
• Giải phóng muộn (Delay Release): dược chất được giải phóng sau mọt khoảng thời gian tiềm tàng (lag time) nhất định.
• Dạng bao tan ở ruột (viên, nang, pellet): theo quy định của nhiều dược điển, vỏ bao phải kháng môi trường dịch vị (pH 1,2) trong vòng 2 giờ và giải phóng dược chất ở môi trường dịch ruột (pH 6,8) trong vòng 30 phút.
• Dạng giải phóng theo nhịp (Pulsatile Release): giải phóng dược chất sau pha tiềm tàng khoản 6-9 giờ để điều trị bệnh tại đại tràng hoặc để phòng ngừa cơn bệnh diễn biến theo nhịp ngày – đêm. (thuốc chữa hen, tim mạch,…)
• Giải phóng kéo dài (Extened Release, Sustained Release, Prolonged Release,…): dươc chất giải phóng từ từ và kéo dài sau khi uống để kéo dài tác dụng để kéo dài tác dụngcủa thuốc nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc cho người bệnh. Với thuốc uống thường có 2 mô hình: kéo dài 12h mỗi ngày (ngày uống 2 lần) và kéo dài 24 giờ (mỗi ngày uống 1 lần).
• Giải phóng kiểm soát (Controlled Release): cũng là dạng giải phóng kéo dài nhưng yêu cầu cao hơn: bao hàm việc giải phóng dược chất đều đặn liên tục trong nhiều ngày (3-7 ngày) để duy trì nống độ dược chất trong máu trong vùng điều trị nhắm làm giải TDKMM của thuốc.
• Giải phóng theo chương trinh (Programmed Release): là dạng thuốc có yêu cầu về giải phóng dược chất rất cao: tốc độ giải phóng phải hằng địn trong thời gian dài tuân theo chương trình đã được thiết kế từ trước cho dạng thuốc. Các dạng thuốc này thường là các hệ điều trị như hệ điều trị qua da TTS (Transdermal Therapeutic Systems), hệ đặt tại mắt (Ocusert) hoặc là các “thiết bị” nhưu thiết bị đặt tử cung IUD (Intraurine Device), thiết bị cấy dưới da (Implant)…
• Giải phóng tại đích (Targetted Release): là thế hệ các dạng bào chế siêu nhỏ, hiện đại nhằm đưa dược chất tới nơi bị bệnh (drug targeting) như tiểu phân nano (nanoparticles) hoặc liposome,… với mục đích giảm tác dụng không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị.

4. Quá trình sinh dược học của dạng thuốc và các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng

Quá trình sinh dược học phản ánh số phận của dạng thuốc trong cơ thể, gồm 3 bước: giải phóng, hòa tan và hấp thu (gọi tắt là LDA: Liberation – Dissolution – Absorption)

• Giải phóng

Dược chất là thành phần quyết đinh cấu trúc tác dụng dược lý của dạng thuốc, do đó dạng thuốc sau khi dùng muốn phát huy tác dụng thì phải giải phóng trở lại dược chất. Mức độ và tốc độ giải phóng liên quan đến bước hòa tan tiếp sau; còn nơi giải phóng liên quan đến độ ổn định hóa học bà khả năng hấp thu của dược chất. Quá trình giải phóng phụ thuộc vào nhiều yếu tố.

• Dạng thuốc: dạng thuốc lỏng dược chất đã được hòa tan hay phân tán trong dung môi hay dẫn chất rất ít có vấn đề về giải phóng. Trong khi đó quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc rắn khá phức tạp, nhất là với viên nén, nang thuốc, pellet.
• Mức độ thân hay sơ môi trường giải phóng: môi trường giải phóng của dạng thuốc là dịch sinh học nên dung dịch nước và dung dịch thân nước dễ trộn lẫn hơn dung dịch dầu, nhũ tương, thuốc mỡ,… Dược chất trong pha dầu phải có thời gian để khuếch tán sang pha nước.
• Tương tác dược chất – tá dược: hay gặp trong dạng thuốc rắn: hấp phụm tạo phức ít tan,… làm cho dược chất không giải phóng được khỏi dạng thuốc.
• Kỹ thuật bào chế: kỹ thuật tạo hạt, lực dập viên, độ dày màng bao, trong các dạng thuốc viên nén, nang cứng, pellet, nếu lựa chọn không hợp lý có thê rhạn chế quá trình giải phóng dược chất.

Vì vậy việc thiết kế dạng thuốc, lựa chọn tá dược và kỹ thuật bào chế ảnh hưởng rất lớn tới SKD của chế phẩm.

• Hòa tan

Dược chất muốn hấp thu qua màng thì phải hòa tan trong dịch sinh học. Vì vậy tốc độ và mức độ hòa tan ảnh hưởng trực tiếp đến SKD của chế phẩm. hòa tan phụ thuộc vào cách giải phóng, vào độ tan của dược chất, vào kích thước tiểu phân dược chất, vào tương tác dược chất – tá dược, vào môi trường giải phóng (lượng môi trường, pH, chất diện hoạt, enzym,…)

• Hấp thu

Tốc độ và mức độ hấp thu quyết đinh SKD của chế phẩm. Hấp thu phụ thuộc vào giải phóng hòa tan;  vào khả năng thấm của dược chất (mức độ ion hóa, hệ số phân bố D/N); vào vùng hấp thu (niêm mạc, tuần hoàn, chất mang,..)

Qúa trình SDH của dạng thuốc được đánh giá bằng 2 tiêu chí: SKD in vitro và SKD in vivo:

• SKD in vivo là thử nghiệm hòa tan (dissolution test) được ghi trong các dược điển, đánh giá bằng giai đoạn giải phóng – hòa tan, đặc trưng cho tính chất lý hóa của dược chất.
• SKD in vitro đánh giá giai đoạn hấp thu dựa trên các thông số dược động học (như AUC, Cmax, Tmax,…) của đồ thị nồng độ dược chất trong máu khi thử nghiệm trên động vật hoặc người tình nguyện.

Dựa vào quá trình SDH của dạng thuốc, nhiệm vụ của nhà bào chế hiện nay là phải chủ động tác động vào giải phóng và hòa tan nhằm điều tiết hấp thu, tạo ra nhiều mô hình giải phóng khác nhau để đáp ứng nhu cầu đa dạng của điều trị.

Nguồn: Dược lâm sàng – Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong đièu trị – NXB Y Học

Chia sẻ:

• Twitter
• Facebook

Thích Đang tải...

Có liên quan