SINH DUOC HOC BAO CHE - Tài Liệu Text - 123doc

Tải bản đầy đủ (.doc) (124 trang)

1. Trang chủ
>>
2. Y Tế - Sức Khỏe
>>
3. Y học thưởng thức

SINH DUOC HOC BAO CHE

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (946.33 KB, 124 trang )

CHƯƠNG IĐẠI CƯƠNG SINH DƯỢC HỌCI. CƠ SỞ HÌNH THÀNH MÔN SINH DƯỢC HỌCSau chiến tranh thế giới thứ 2, cùng với các ngành công nghiệp khác, côngnghiệp dược phẩm trên thế giới đã có những phát triển mạnh mẽ . Nhờ những thànhtựu khoa học công nghệ, nhiều thiết bị bào chế hiện đại, nhiều tá dược mới và nhiềuphương tiện bao gói mới được đưa vào trong lĩnh vực sản xuất dược phẩm cho ra đờicác dạng thuốc trình bày đẹp, hấp dẫn người dùng. Tuy nhiên, trong giai đoạn này,quan niệm về chất lượng thuốc, dạng bào chế nói chung còn hạn chế về nhiều mặt.Giai đoạn này được xem là giai đoạn bào chế qui ước với các đặc trưng như:+ Trong bào chế: mục tiêu là tìm dạng tiện dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, cóhình thức đẹp.+ Trong kỹ thuật chỉ quan tâm trau dồi thủ thuật pha chế, thủ thuật phối hợpdược chất trong công thức, tránh tương kỵ+ Về chất lượng chỉ quan tâm đến các chỉ tiêu cơ lý, hóa của dạng thuốc như độtrong, độ bề cơ học, định tính, định lượng dược chất...+ Về thành phần chỉ quan tâm đến dược chất, không chú ý đến các yếu tố khácnhư tá dược, bao bì..+ Về tác dụng chỉ thụ động chấp nhận các đặc tính và phản ánh đặc tính củadược chất...Nhưng cũng chính ở các nước có nền công nghiệp dược phẩm phát triển, khithuốc men đã được cung cấp tương đối đầy đủ, thầy thuốc và bệnh nhân bắt đầu pháthiện ra rằng trong thực tế kết quả điều trị không giống nhau trong nhiều tình huống sửdụng thuốc như nhau, ví dụ cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng, cùng đường sử dụng;hoặc cùng một người sử dụng trong hoàn cảnh khác nhau; hoặc hai người sử dụngkhác nhau; biệt dược của hai hãng sản xuất khác nhau; sản phẩm của các lô khácnhau... mặc dù tất cả đều đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm, đảm bảo chất lượng theo quiđịnh.1Vào thời kỳ này, kỹ thuật phân tích cũng có những bước tiến lớn cho phép cácnhà nghiên cứu có thể định lượng chính xác nồng độ dược chất trong máu và dịch sinhhọc.N. Gôrôkhốpxép ( thế kỷ XIX) nhận thấy Strychnin dạng bột tác dụng chậmhơn strychnin dạng dung dịch đến 2 lần; dùng đường trực tràng tác dụng nhanh hơnđường uống nhiều lần.Viên nén digoxin cùng hàm lượng 0.25mg nhưng khi uống có trường hợpkhông thể hiện tác dụng do nồng độ trong máu chỉ đạt 0.5ng/ml, và ngược lại cũng cótrường hợp bị ngộ độc do nồng độ thuốc trong máu lên đến 2.0 ng/ml.Viên nang phenyltoin khi thay tá dược độn là calcium sulfat dihydrat bằnglactose đã gây ra ngộ độc hàng loạt bệnh nhân ở Úc do nồng độ phenyltoin trong máuvượt quá giới hạn an toàn, gây ngộ độc.Từ năm 1960 trở đi, hàng loạt các công trình nghiên cứu về ảnh hưởng củadược chất, của tá dược, của kỹ thuật bào chế đến sự giải phóng và hấp thu dược chất từcác dạng bào chế trong cơ thể đã được tiến hành một cách có hệ thống, tập trung trướchết vào những nhóm dược chất đã được phát hiện có vấn đề về hiệu quả điều trị.Các hiện tượng này đã thu hút sự quan tâm và thúc đẩy các nhà khoa họcnghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau đến tác dụng của thuốc.Kết quảnghiên cứu tạo cơ sở cho sự hình thành những nguyên tắc mới, quan niệm mới và lĩnhvực mới trong dược học, đó là sinh dược học.J.B.Wagner (1961) là người đầu tiên đề ra khái niệm, nội dung và mục tiêu,định nghĩa của sinh dược học.Tại hội nghị quốc tế lần thứ 1 về sinh dược học và dược động học Smolenica( Tiệp khắc- 11/1970) các nhà khoa học đã trao đổi một cách có hệ thống và đầy đủ vềý nghĩa, vai trò, nhiệm vụ, tầm quan trọng của sinh dược học trong đào tạo, sản xuất,kiểm nghiệm.Có thể nói sinh dược học ra đời ở thập kỷ 60 đã đánh dấu việc chuyển bào chếhọc cổ điển sang bào chế học hiện đại. Trong bào chế hiện đại, chất lượng của dạngthuốc không chỉ được đánh giá về mặt lý- hóa học mà còn được đánh giá về phươngdiện giải phóng, hấp thu dược chất.2II. KHÁI NIỆM VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU CỦA SINH DƯỢCHỌCĐịnh nghĩa:“Sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố sinh học và dược học ảnhhưởng đến quá trình hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế trong cơ thể nhằmnâng cao hiệu quả điều trị của chế của chế phẩm đó”Như vậy, nghiên cứu sinh dược học là nghiên cứu số phận của dạng thuốc trongcơ thể, gắn kỹ thuật bào chế với người bệnh. Do đó, sinh dược học được coi là vùnggiao thoa giữa kỹ thuật bào chế và dược động học. Theo Benet, “ Sinh dược học làkhoa học đưa thuốc vào cơ thể ”Tóm lại, có thể nói:+ Tác dụng sinh học của thuốc không chỉ do đặc tính dược lý của dược chất màcòn phụ thuộc vào yếu tố lý hóa của dược chất, sinh lý cơ thể, các điều kiện dùngthuốc, đặc biệt đường dùng thuốc.+ Dược chất được sử dụng dưới hình thức dạng thuốc. Tính chất lý hóa củadạng bào chế bao gồm đặc điểm lý hóa của cả hệ thống phức tạp gồm có hoạt chất vàtá dược hình thành dưới tác động của kỹ thuật bào chế có ảnh hưởng quan trọng đếnhiệu quả trị liệu của thuốc.Sinh dược học có nhiệm vụ tích cực, nó không chỉ thuần túy nghiên cứu ảnhhưởng của các yếu tố sinh lý, lý hóa, kỹ thuật bào chế... đến tác dụng của thuốc màcòn nhằm tìm ra đường dùng thuốc tốt nhất, chỉ ra chiến thuật lựa chọn các dạng bàochế, các tá dược phù hợp, tìm các kỹ thuật bào chế khoa học nhất.Sinh dược học cũng là cơ sở giúp người thầy thuốc có chiến thuật kê đơn dùngthuốc đúng đắn, biết phối hợp thuốc một cách khoa học kể cả phối hợp với chế độ ănuống trong trị liệu.Các yếu tố dược học như tính chất lý hóa của dược chất, dạng thuốc, công thứcbào chế, kỹ thuật bào chế, điều kiện bao gói, bảo quản... các yếu tố này là đối tượngnghiên cứu của sinh dược học bào chế.Các yếu tố sinh học như đường sử dụng thuốc, điều kiện sử dụng, tình trạngngười bệnh, các thuốc dùng chung, liều dùng, thời gian dùng... các yếu tố này là đốitượng nghiên cứu của sinh dược học lâm sàng.3Hai nhóm yếu tố này liên quan chặt chẽ với nhau, tác động qua lại lẫn nhau, làđối tượng nghiên cứu của sinh dược học.III. QUÁ TRÌNH SINH DƯỢC HỌC (L.D.A) VẬN DỤNG TRONGTHIẾT KẾ DẠNG THUỐC.Với một chế phẩm bào chế, khi đưa vào cơ thể, quá trình SDH trải qua 3 bước:giải phóng, hòa tan và hấp thu.LChế phẩm ------> Dược chấtDA------> Dược chất hòa tan------> Dượcchất/máu+ Giải phóng (Liberation) :Là quá trình mở đầu cho quá trình SDH của chế phẩm bào chế, không có giảiphóng thì sẽ không có hòa tan và hấp thu, do đó nó có ý nghĩa quan trọng trong việcphát huy tác dụng của thuốc. Trong dạng thuốc, dược chất là thành phần có tác dụngdược lý nên sau khi dùng thuốc, muốn gây được hiệu quả điều trị thì dược chất phảiđược giải phóng ra khỏi dạng thuốc và đưa đến nơi tác dụng. Có 2 khả năng có thể xãyra:+ Dược chất không được giải phóng hoặc giải phóng quá chậm ra khỏi dạngthuốc, không đủ cho hào tan và hấp thu thì chính giải phóng là bước hạn chế hòa tanvà hấp thu, tức là có thể làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Ví dụ như viên bao tanở ruột mà vỏ bao không tan trong đường tiêu hóa. Trong trường hợp này, khi thiết kếdạng thuốc, nhà bào chế phải chú ý tìm các giải pháp để khắc phục đảm bảo quá trìnhgiải phóng thực hiện được.+ Dược chất được giải phóng quá nhanh và quá nhiều: Nếu dược chất dễ hòatan và hấp thu thì dễ dẫn đến tác dụng phụ không mong muốn do nồng độ dược chấttrong máu vượt quá giới hạn an toàn. Nếu dược chất không bền trong môi trường giảiphóng thì sự giải phóng quá nhanh sẽ làm phân hủy một lượng dược chất chưa kịp hấpthu. Trong trường hợp này, nhà bào chế cần phải tìm giải pháp để làm chậm, kéo dàisự giải phóng dược chất như tăng độ nhớt môi trường khếch tán, kéo dài thời gian rã,bao màng kiểm soát giải phóng.4Sự giải phóng dược chất ra khỏi chế phẩm phụ thuộc trước hết là cấu trúcdạng thuốc, mối tương quan giữa dược chất và dạng thuốc. Với dạng thuốc lỏng thìbước giải phóng xem như không tồn tại, còn đối với dạng thuốc rắn thì quá trình giảiphóng đóng vai trò quan trọng.Trong từng chế phẩm bào chế, sự giải phóng dược chất lại phụ thuộc vào tádược, kỹ thuật bào chế và điều kiện bao gói - bảo quản. Tá dược và kỹ thuật bào chếthay đổi theo từng nhà sản xuất, do đó các biệt dược chứa cùng một dược chất chưachắc đã cung cấp dược chất giống nhau cho cơ thể.Ngoài ra, với thuốc uống, sự giải phóng còn phụ thuộc vào môi trường giảiphóng trong cơ thể ( dịch tiêu hóa, men, tương tác thuốc- thức ăn..), cách dùng thuốc.Có những dược chất không bền trong môi trường dịch vị ( Erythromycin,Peniciclin...), có những dược chất chỉ được hấp thu tốt ở một vùng nhất định trongđường tiêu hóa, có những dược chất chuyển hóa qua gan. Do đó, nhà bào chế phải nắmđược tính chất lý hóa và các đặc tính hấp thu của dược chất để vận dụng trong thiết kếdạng thuốc nhằm giải phóng dược chất ở nơi mong muốn.Như vậy, trong quá trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế, nhàbào chế phải chủ động tác động vào quá trình giải phóng nhằm điều tiết tốc độ, mứcđộ và nơi giải phóng của dược chất để tạo điều kiện cho hòa tan và hấp thu nhằm nângcao hiệu quả điều trị của thuốc.+ Hòa tan (Dissolution) :Là giai đoạn điều kiện phải có để dược chất được hấp thu vì hầu như dượcchất chỉ hấp thu qua màng sinh học trong cơ thể dưới dạng phân tử, đã được hòatan trong dịch cơ thể. Thông thường các dạng thuốc rắn chứa dược chất ít tan thườngcó vấn đề về sinh dược học. Trong trường hợp này các nhà bào chế phải có các giảipháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất để đảm bảo cho hấp thu.Biệnpháp khả thi nhất là giảm kích thước tiểu phân của dược chất rắn. Ngoài ra có thể dùnghỗn hợp dung môi, chất làm tăng độ tan hay hệ phân tán rắn...Trong bào chế, có những tá dược tạo phức làm giảm độ tan của dược chất trongdạng thuốc tại vùng hấp thu. Nhiều dược chất có độ tan thay đổi theo bậc thang pHtrong đường tiêu hóa, do đó sự hòa tan còn phụ thuộc vào kỹ thuật bào chế và nơi giảiphóng.5Có thể lợi dụng tính chất này để chế các thuốc tác dụng kéo dài bằng cách tạocác phân tử lớn thủy phân từ từ trong dịch cơ thể để giải phóng dược chất .Quá trình hòa tan dược chất phụ thuộc : đặc điểm vật lý, hóa lý của dược chấtvà đặc điểm môi trường hòa tan (dịch dạ dày và dịch ruột đối với thuốc uống ; đặcđiểm biểu bì và niêm mạc đối với kem, thuốc mỡ và thuốc xịt (phun mù); máu, huyếttương và dịch tế bào đối với trường hợp thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền...+ Hấp thu (Absorption) :Là bước cuối cùng của quá trình SDH, là quá trình đưa thuốc từ nơi dùng tớituần hoàn chung qua các màng sinh học. Để được hấp thu dược chất phải được hòa tantrong dịch sinh học và có khả năng đi qua màng theo một cơ chế thích hợp. Nếu quátrình giải phóng và hòa tan đã được giải quyết tốt thì quá trình hấp thu chỉ phụ thuộcvào đặc tính hấp thu của dược chất và môi trường hấp thu. Môi trường hấp thu thayđổi rất nhiều tùy theo dạng thuốc và đường dùng. Ngay trong đường tiêu hóa, đặcđiểm từng vùng hấp thu cũng khác nhau khá xa.Sau khi được giải phóng và hòa tan, tốc độ và mức độ (hiệu suất) hấp thu phụthuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất và đặc điểm của nơi hấp thu thuốc trong cơthểKhông phải dạng thuốc nào cũng trải qua đầy đủ 3 giai đoạn của quá trình SDHnhư trên. Với thuốc tiêm IV, dược chất được đưa trực tiếp vào máu. Với dung dịch,dược chất được hòa tan trong dung môi hay chất dẫn đã sẵn sàng ch sự hấp thu trongcơ thể. Với thuốc mỡ hay thuốc nhỏ mắt, dược chất không cần hấp thu, chỉ cần giảiphóng ra khỏi tá dược và đưa đến bề mặt tác dụng. Như vậy, quá trình SDH dài hayngắn tùy thuộc vào bản chất của dược chất, dạng bào chế và đường dùngTóm lại, SDH bào chế xem xét mối tương quan giữa tính chất lý hóa của dượcchất với dạng thuốc, đường dùng và ảnh hưởng của chúng đến mức độ và tốcđộ hấpthu dược chất. Với một dược chất nhất định, khi thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phảiđưa ra các giải pháp để :- Lựa chọn được dạng thuốc phù hợp với đường dùng, cách dùng.- Bảo vệ được dược chất trong dạng thuốc, đảm bảo độ ổn định của dạng thuốc.- Điều tiết được mức độ và tốc độ giải phóng dược chất tại vùng hấp thu tối ưuhoặc nơi dùng6- Đảm bảo được mức độ và tốc độ hòa tan dược chất phù hợp với yêu cầu hấpthu nhằm tăng hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc.Trong thiết kế dạng thuốc, nhà bào chế phải am hiểu về tính chất dược độnghọc của thuốc và cần có sự phối hợp chặt chẽ các nhà dược động học, dược lực học,các chuyên gia phân tích thống kê…. để có được những chế phẩm bào chế có tác dụngtối đa, đồng thời đảm bảo an toàn cho người bệnhIV.SINH KHẢ DỤNGIV.1. Định nghĩaLà đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chếvào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng.Hiệu quả điều trị (tác dụng điều trị) của thuốc phụ thuộc vào nồng độ dược chấtđạt được và duy trì tại nơi tác dụng.Đối với dược chất có tác động toàn thân, thường có sự cân bằng động giữanồng độ thuốc tại nơi tác động và nồng độ thuốc tự do trong huyết tương vì chỉ códược chất ở dạng tự do mới có thể đi qua màng sinh học đến các dịch thể khác, đếnnơi tác động. Dó đó, nồng độ thuốc trong huyết tương được xem như một chỉ thị có ýnghĩa liên quan đến hiệu quả trị liệu của thuốc.Nhưng hiện nay do yếu tố kỹ thuật, sự xác định nồng độ thuốc dạng tự do tronghuyết tương và tại nơi tác động rất phức tạp nên trong thực tế người ta thường xác địnhnồng độ của dạng tự do lẫn dạng kết hợp trong huyết tương thay cho việc xác địnhnồng độ thuốc tại nơi tác dụng.Nồng độ của thuốc trong huyết tương ở một thời điểm cụ thể phụ thuộc vàonhiều yếu tố như : lượng dược chất được hấp thu từ liều đã dùng, tốc độ, mức độ phânbố DC giữa hệ tuần hoàn vào các mô và dịch thể khác, tốc độ của sự thải trừ thuốc rakhỏi cơ thể, đặc biệt là tốc độ hấp thu DC. Tốc độ này lại bị ảnh hưởng bởi tốc độ giảiphóng DC từ dạng thuốc, tốc độ hòa tan DC trong dịch thể, tốc độ di chuyển qua mànghấp thu.Trong 3 quá trình này , quá trình nào xãy ra chậm nhất sẽ quyết định tốc độhấp thu DC.Lượng thuốc hấp thu và tốc độ hấp thu DC đóng vai trò quan trọng và đượcdùng để biểu thị hiệu quả sinh học hay tác động trị liệu của thuốc. Từ đó, khái niệmsinh khả dụng được hiểu là” Sinh khả dụng là đặc tính của dạng thuốc, chỉ tốc độ và7mức độ hay tỷ lệ của thành phần có hoạt tính hoặc nhóm có hoạt tính được hấp thu vàotuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.4.2.Các thông số dược động học của sinh khả dụngSKD của thuốc được xác định bằng các thông số dược động học.Cpmcg/ml4.0TpDTDĐC(0-12h)2.0µg x hml01/2234561012h- Nồng độ cực đại (Cmax) là nồng độ cao nhất của dược chất trong máu ở mộtthời điểm nào đó sau khi đưa thuốc vào cơ thể. Cmax thể hiện cường độ tác dụng củathuốc. Nồng độ cực đại trong máu của thuốc phải cao hơn nồng độ tối thiểu có tácdụng thì thuốc mới có hiệu quả điều trị trên lâm sàng và không vượt qua nồng độ antoàn tối đa.- Thời gian cần thiết để đạt nồng độ cực đại (tmax) biểu hiện tốc độ hấp thu củadược chất vào máu.Thuốc càng hấp thu nhanh thì cũng chóng thải trừ.- Diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc theo thời gian AUC. Phản ánh mứcđộ và hấp thu.Trong thực tế có thể tính DTDĐC có thể tính toán một cách đơn giản hơn theoquy tắc hình thang.Khi đánh giá SKD của một thuốc phải xem xét đồng thời cả ba đại lượng nóitrên mới có thể đánh giá đầy đủ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất từ chế phẩm thử.Có thể hai chế phẩm có DTDĐC như nhau nhưng tốc độ hấp thu (C max và Tmaxkhác nhau) nên hiệu quả lâm sàng khác nhau.8Đối với nhứng dược phẩm không nhằm hấp thu vào máu, SKD được đo lườngbằng các tiêu chí phản ánh tốc độ và mức độ mà thành phần có hoạt tính hoặc nhóm cóhoạt tính sẵn sàng ở nơi tác động.Ví dụ : khả năng và tốc độ trung hòa acid của các dược phẩm loại antacid có thểdùng để làm tiêu chí đánh giá SKD của chế phẩm.Trong các đường sử dụng thuốc thông thường, đường tiêm tĩnh mạch (IV) cóDC được đưa hoàn toàn, trực tiếp vào tuần hoàn chung nên qui ước là SKD 100%, còncác đường khác DC đều trải qua quá trình hấp thu, lượng thuốc đến tuần hoàn chungthường không đầy đủ do nhiều nguyên nhân nên có SKD thấp hơn cả về mức độ và tốcđộ.SKD của thuốc sẽ khác nhau trong các trường hợp :+ Cùng một DC nhưng đường sử dụng khác nhau như dung dịch để tiêm và đểuống+ Cùng một đường sử dụng nhưng dạng bào chế khác nhau như viên nén, viênnang, hỗn dịch để uống.+ Cùng một DC, dạng thuốc, cùng đường sử dụng nhưng công thức khác nhaunhư biệt dược của các nhà sản xuất khác nhau.Sự khác biệt về SKD dẫn đến sự không tương đương về sinh học và tất nhiên làkhông tương đương về trị liệu, thậm chí cho kết quả khác biệt nhau trong điều trị.SKD được sử dụng như một tiêu chí để đánh giá trong nghiên cứu SDH, là cơsở xác định tương đương sinh học trong so sánh lựa chọn chế phẩm thay thế,là mộtthông số dược động học quan trọng.4.3.Các loại sinh khả dụng4.3.1. SKD tuyệt đối của DC từ một dạng thuốc là tỷ lệ % của liều sử dụngđược hấp thu vào tuần hoàn chung và sẵn sàng ở nơi tác động.SKD tuyệt đối được xác định bằng cách so sánh SKD của liều thuốc trong mộtdạng thuốc với cùng liều thuốc đó dùng đường IVSKD của thuốc tiêm tĩnh mạchAUClà 100%SKD tuyệt đối =SKD tuyệt đối =thửAUC tm9AUC thử x D tmAUCx Dx 100%x 100%Trong trường hợp SKD được tính từ lượng thuốc trong nước tiểu, ta có :Du thử là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của thuốc từ nơi hấp thuDu tm là lượng DC toàn thể bài tiết trong nước tiểu của từ dạng tiêm IV4.3.2. SKD tương đối được xác định bằng cách tính tỷ lệ SKD của dạng thuốccần thử với SKD của dạng chuẩn hoặc của một dung dịch uống ( từ một thuốc đã biếtlà hấp thu tốt) hoặc một chế phẩm thương mại có hiệu quả lâm sàng tốt đã được chứngminh.AUC thửSKD tương đối =SKD tương đối =AUC đối chiếux 100%AUC thử x Dđối chiếuAUC đối chiếu x Dthửx 100%- Nếu chế phẩm thử có SKD bằng 80-125% so với chế phẩm đối chiếu đượccoi là tương đương về mặt sinh học với chế phẩm đối chiếu.Đối với thuốc generic, người ta thường chọn chế phẩm đối chiếu là một biệtdược cùng loại của hãng sản xuất đã phát minh ra thuốc đó+ Biện pháp nâng cao SKD :Khi thiết kế dạng thuốc và công thức (Fomulation) cần xem xét tất cả các yếu tốảnh hưởng đến khả năng giải phóng, hòa tan và hấp thu của dược chất.Tối ưu hóa nghiên cứu (Formulation Optimization) bằng các thuật toán kinhđiển hoặc bằng các phần mềm toán học thông minh với sự trợ giúp của máy tính.4.4.Khái niệm về tương đương10Tương đương hóa học (Chemical Equivalence)Các dược phẩm bào chế có thể khác nhau về dạng thuốc nhưng cùng chức mộthàm lượng dược chất. Các dược phẩm của các nhà bào chế khác nhau nhưng cùngchứa một hàm lượng dược chất.Ví dụ: Viên nén và viên nang cùng chứa 0.500 mg paracetamol+ Tương đương bào chế (Pharmaceutical Equivalence)Các dược phẩm có cùng dạng bào chế, chứa cùng một lượng hoạt chất và đạtđược các tiêu chuẩn quy định.Viên nén ampicycllin của hai nhà sản xuất khác nhauTương đương về bào chế không có ý nghĩa nhất thiết là tương đương về mặtđiều trị vì sự khác biệt về một hay nhiều tá dược và /hoặc khác biệt về quy trình bàochế có thể làm cho các chế phẩm có mức độ tác dụng khác nhau.+ Tương đương sinh học (Biological Equivalence-Bioequivalence)Hai dược phẩm là tương đương sinh học nếu chúng tương đương về mặt bàochế và sau khi được sử dụng cùng một liều lượng khác nhau, có tốc độ và mức độ hấpthu dược chất như nhau trên cùng đối tượng và điều kiên thử.+ Tương đương về điều trị (Therapeutic Equivalence)Hai hoặc nhiều dược phẩm tạo nên được tác dụng điều trị như nhau.Các nhà sản xuất dược phẩm cần cung cấp các bằng chứng khoa học để chứngminh sản phẩm của mình đạt được tương đương sinh học và sinh khả dụng so vói cácbiệt dược nổi tiếng nhằm tăng lòng tin của bệnh nhân và thầy thuốc với sản phẩm nộiđịa.V. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG5.1. Các qui định về xác định Sinh khả dụng/ Tương đương sinh học5.1.1. Xác định SKD+ Xác định SKD tuyệt đối và SKD tương đối của thuốc trong trường hợp:- Dc mới, dẫn chất mới- Đường sử dụng mới- Dạng thuốc mới, hệ thống mới- Thành phần, công thức mới11+ Nghiên cứu ảnh hưởng của liều để xác định các thông số dược động hcoj cótuyến tính với liều.+ Nghiên cứu sự thay đổi do yếu tố cá thể: giữa các cá thể; trong cùng cá thể.+ Nghiên cứu ảnh hưởng của các điều kiện sử dụng như thức ăn, thuốc sử dụngchung… yếu tố sinh lý như tuổi, giới tính…, bệnh lý như thiểu năng gan thận…đếnSKD5.1.2. Thiết lập tương đương sinh học+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ quá trình sản xuất- Sự thay đổi SKD giữa các lô- Sự thay đổi do công thức- Sự thay đổi trong qúa trình sản xuất do thông số và thiết bị.+ Thiết lập tương đương sinh học phục vụ đăng ký thuốc:- Lập hồ sơ đăng ký lưu hành thuốc generic- Chứng tỏ TĐSH với thuốc đối chiếu với nhà phát minh đã có hồ sơ5.2. Các trường hợp không cần xác định TĐSH trong phát triển thuốcgeneric- Dược phẩm dạng dung dịch nước, dùng tiêm IV công thức có cùng dung môi,cùng lượng với chế phẩm đối chiếu. Tương tự, đối với dạng dung dịch nước dùng tiêmIM, SC tương đương bào chế mà các tá dược như chất đệm, chất bảo quản, chống oxyhóa không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả của thuốc.- Các dược phẩm dùng uống như siro, elixir, cồn, các dung dịch tan khác, cácdạng đượchòa tan trước khi sử dụng mà chứng tỏ được tá dược không ảnh hưởng đếnhấp thu.- Các dược phẩm dạng khí- Các dược phẩm dạng dung dịch dùng cho mắt, tai tương đương bào chế mà tádược không ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.- Dược phẩm dùng tại chỗ, dạng dung dịch, tương đương bào chế- Các dạng khí dung, cấu trúc dung dịch dùng bơm, xịt, hít… mà tá dược khôngảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.5.3. Các trường hợp cần xác định TĐSH12- Thuốc phóng thích tức thời nhằm tác động toàn thân có DC liên quan đến cácyếu tố như khó sử dụng, khoảng điều trị hẹp, có bằng chứng về vấn đề SKD hoặckhông TĐSH liên quan đến thuốc hoặc các thuốc có cấu trúc hóa học hoặc công thứctương tự- Các dạng không dùng đường uống, không dùng đường tiêm đượcthiết kếnhằm hấp thu toàn thân như miếng dán hấp thu qua da, thuốc đặt, kẹo nhai chứanicotin, gel chứa testosteron, dụng cụ ngừa thai cấy trên da…- Thuốc phóng thích biến đổi có tác dụng toàn thân.- Thuốc có thành phần kết hợp nhằm tác động toàn thân trong đó ít nhất mộtthành phần có yêu cầu xác định SKD in vivo- Các dược phẩm, không phải là dung dịch để uống, cho tai, cho mũi, trựctràng, da, âm đạo, nhằm tác động mà không hấp thu toàn thân. Trong những trườnghợp này, TĐSH được thiết lập bằng phương pháp dược lực hoặc lâm sàng, nghiên cứudược động học qua da hoặ phương pháp invitro.5.4. Đánh giá sinh khả dụng in vitroDùng để đánh giá giai đoạn giải phóng và hòa tan dược chất ngoài cơ thểPhép thử độ rã thuốc viên nén được đưa vào dược điển Mỹ năm 1950 được coilà phép thử đầu tiên về sinh khả dụng invitro. Tuy nhiên, người ta thấy rằng độ rã chưaphản ánh được sự hấp thụ của thuốc vào cơ thể.Nhiều tác giả (Edward, Levy và Hayero…) đã chứng minh được tương quan tỷlệ thuận giữa sự hòa tan của dược chất và sự hấp thu của dược chất vào cơ thể. Từ đóđã ra đời các kiểu thiết bị khác nhau để đánh giá độ hòa tan của dược chất trong cácdạng bào chế.Hai kiểu thiết bị phổ biến để xác định độ hòa tan là thiết bị giỏ quay và thiết bịcánh khuấy. Năm 1970, dược điển Mỹ lần đầu tiên đưa phép thử độ hòa tan(Dissolution Test) và các thiết bị thử độ hòa tan vào Dược điển Mỹ thế kỷ XVIII. Sauđó, nhiều dược điển của các nước khác nhau đã yêu cầu thử phép thử này đối vớithuốc viên nén, viên bao và nang thuốc chứa một số dược chất quy định.Thiết bị: dùng thiết bị giỏ quay hay cánh khấyThiết bị kiểu giỏ quay (Rotary Basket) gồm ba bộ phận chính:13- Cốc đựng chế phẩm và chứa môi trường hòa tan (1 lít), đáy hình bán cầu, cónắp đậy.- Bể cách thủy có thể điều chỉnh nhiệt độ và có cánh khuấy.- Một giỏ đựng chế phẩm có gắn với động cơ để có thể quay được trong cốcđựng môi trường.Thiết bị có cánh khuấy (Paddle): gồm các bộ phận như thiết bị 1 nhưng giỏquay được thay bằng cách khuấy ngay trong cốc đựng dung dịch và mẫu thử.Lựa chọn thiết bị tùy thuộc vào đặc điểm của mẫu thử: Viên nén rã chậm vànang cứng: thiết bị 1. Thiết bị 2 dùng cho hầu hết các dạng viên nén.Điều kiện thử độ hòa tanMôi trường hòa tan: Nước cất ở 36.5-37.50C đã loại không khí.Tùy trường hợpcó thể dùng hệ đệm phosphate pH 4-8 hoặc HCl loãng 0.001 N đến 0.1 N. Thể tíchthường dùng khoảng 500- 1000ml. Đối với dược chất khó tan, có thể thêm một sốchất làm tăng độ tan (chất hoạt động bề mặt). Điều kiện sink.Thời gian thử: 30 đến 60 phút với lượng dược chất hòa tan nằm trong giới hạn70-80%.Tốc độ khuấy: với thiết bị giỏ quay: thường là 100 vòng/phút. Với thiết bị cánhkhuấy 50 vòng/ phút.Điểm lấy mẫu: nằm giữa khoảng cách từ mặt trên của cánh khuấy đến mặtnước trong cốc và cách thành cốc không dước 1cm.Phương pháp định lượng: do hàm lượng hoạt chất trong dịch thử thường rấtthấp nên cần phải dùng các phương pháp định lượng có độ nhạy cao như quang phổhấp thụ. Có thể nối máy quang phổ với thiết bị thử để định lượng tự động.Để chuẩn hóa thiết bị có thể dùng các mẫu viên chuẩn.Thực hiện và đánh giá kết quả- Cho môi trường hòa tan theo quy định vào cốc chứa, đun nóng đến 36.537.50C- Cho mẫu thử vào cốc, tránh tạo bọt khí.- Cho máy chạy ở tốc độ quy định.- Lấy mẫu thử (dung dịch trong cốc) và có thể bổ sung dung dịch môi trườnghòa tan nếu cần.14- Định lượng dược chất.- Đánh giá kết quả theo quy định trong các tiêu chuẩn (chuyên luận dược điểntương ứng hoặc tiêu chuẩn của nhà sản xuất).- Dược điển Mỹ quy định giới hạn dược chất hòa tan tối thiểu (Q) sau nhữngkhoảng thời gian nhất định 30, 45, 60 phút.QUY ĐỊNH CỦA DƯỢC ĐIỂN MỸ THỬ 3 GIAI ĐOẠNGiai đoạnSố đơn vịS1S2thử (viên)66S312Giới hạn hoà tan quy địnhMỗi viên hoà tan không nhỏ hơn Q+5%Trung bình của 12 (S1+S2) viên không nhỏ hơn QTrung bình của 24 (S1+S2+S3) viên không nhỏ hơn QKhông có quá 2 viên nhỏ hơn Q-15%Không có viên nào nhỏ hơn Q-25%Ghi chú: Q là tỉ lệ dược chất hoà tan yêu cầu trong từng chuyên luận so với hàmlượng ghi trên nhãnYêu cầu về kết quả thử độ hoà tan của DĐVN IIIGiai đoạnSố đơn vị thử (viên) Giới hạn hoà tan quy địnhTrường hợp dùng 1 viên/ mỗi lần thử:S16Mỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượngMỗi viên hoà tan không dưới 70% hàm lượngS26Không được có viên nào hoà tan dưới 70%Trường hợp dùng 2 viên hoặc số viên nhiều hơn/ mỗi lần thử:S16Không có viên nào hoà tan dưới 70%Ý nghĩa test in vitro:Test in vitro chưa phản ánh đầy đủ hiệu quả lâm sàng (điều trị) của thuốc vì cácđiều kiện thử còn khác với điều kiện sinh lý của cơ thể sống. Nhưng là công cụ để15kiểm soát sự đồng nhất về mặt chất lượng giữa các lô sản xuất hoặc giữa sản phẩm củacác nhà sản xuất khác nhau.Test invtro dùng để sàng lọc, định hướng cho việc đánh giá sinh khả dụng invitro trong trường hợp đax chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa SKD invitro và in vivo với điều kiện công thức và quy trình bào chế không thay đổi. Thửnghiệm in vivo thường được tiến hành lần đầu khi lập hồ sơ đăng k xin phép sản xuất.Sau đó, người ta dùng thử nghiệm in vitro.Thử nghiệm in vitro là phương pháp cơ bản để nghiên cứu cơ bản để nghiêncứu xây dựng công thức (Formulation), thiết kế dạng bào chế trên cơ sở coi tỉ lệ giảiphóng và hòa tan dược chất là thông số cơ bản để đánh giá chất lượng SKD của chếphẩm.5.5. Sinh khả dụng in vivoQuy định về đánh giá SKD in vivo:SKD in vivo có ý nghĩa đánh giá sự hấp thu dược chất từ chế phẩm. Nhiều nướchiện đã đưa ra các quy định dể đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học.Sinh khả dụng được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự daođộng giữa các cá thể là khá lớn. Vì vậy việc đánh giá cần tuân thủ các điều kiện quyđịnhĐối tượng thí nghiệm:Người tình nguyện khỏe mạnh, nhịn ăn qua đêm ít nhất 10h trước khi dùngthuốc và 12h sau khi dùng thuốc.Kiểm tra các hằng số sinh lí , sinh hóa trước khi thử thuốc.Được thông báo đầy đủ về mục đích thử thuốc, phương pháp thử, quyền lợi vànguy cơ. Vấn đề đạo đức trong thử nghiệm y sinh học.Lấy mẫu thử: phải đủ để phân tích và xử lí số liệuMẫu đối chiếu: phải đạt tiêu chuẩn quy định, đã được cấp số đăng kí hoặc sảnphẩm gốc của nhà sản xuất.đang giữ bản quyền phát minh.Bố trí thí nghiệm: thiết kế theo phương pháp thử chéo ngẫu nhiên. Thời giangiữa hai lần dùng thuốc (t1/2) để đảm bảo thuốc uống lần trước đã thải trừ hết mới uốnglần tiếp theo.Bố trí thử theo phương pháp chéo đôi16Người tình nguyệnĐợt 1Đợt 2Nhóm 1Thuốc đánh giáThuốc đối chiếuNhóm 2Thuốc đối chiếuThuốc đánh giáThiết kế chéo ba ô vuông latin đánh giá 3 chế phẩm A,B,CNgười tình nguyệnĐợt 11A2B3C4A5C6BÝ nghĩa của SKD in vivo:Đợt 2BCACBAĐợt 3CABBACVới các dạng thuốc rắn dùng theo đường ống (viên nén, viên nang...), nồng độdược chất trong máu thể hiện đáp ứng lâm sàng của thuốc . Do đó SKD in vivo phảnánh được hiệu quả điều trị của thuốc.Nâng cao SKD nghĩa là nâng cao hiệu lực của chế phẩm, bảo đảm tương đươngsinh học và SKD là đảm bảo quyền lợi của người bệnh đồng thời bảo đảm chất lượngthuốc và nâng cao uy tín của nhà sản xuấtĐánh giá SDK invivo giúp thầy thuốc lựa chọn đúng phế phẩm thay thế trongnhững chế phẩm cùng loại có mặt trên thị trường.SKD là yếu tố cơ quan quản lí nhà nước về dược xem xét cấp số đăng kí chophép sản xuất và lưu hành thuốc trên thị trường.SKD là yếu tố để các nhà sản xuất dánh giá sự đồng nhất của các lô mẻ sản xuấtvà nâng cao chất lượng thuốc.Đánh giá SKD là thể hiện sự chuyển biến của công nghiệp bào chế thuốc từ bàochế quy ước sang bào chế hiện đại.5.6. Tương quan SKD in vitro và in vivoĐánh giá SKD in vivo rất tốn kém vì vậy các nhà nghiên cứu cố gắng tìm mốiliên quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo để thay thế bằng cách tạo điều kiện17thử nghiệm in vitro giống như thử nghiệm in vivo một cách tối đa. Tuy nhiên có nhiềuyếu tố không thể thực hiện dễ dàng : các men tiêu hóa, chuyển hóa thuốc qua gan, tháorỗng dạ dày, tương tác thuốc thức ăn, bản chất hấp thu thuốc qua màng sinh học...Không thể thay thế hai phép thử này một cách đơn giản mà phải nghiên cứutừng trường hợp cụ thể. Từ 1962-1982, qua nghiên cứu tương quan SKD in vitro và invivo của 50 dược chất thì chỉ có 30 dược chất có tương quan đồng biến rõ, 4 dược chấttương quan đòng biến ở mức độ nhất định và 16 dược chất rất ít tương quan.VI. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SINH KHẢ DỤNG6.1.Các yếu tố về bản chất của dược chất6.1.1. Độ tan và tốc độ hòa tan- Để được hấp thu dược chất phải được hòa tan/ dịch sinh học bao quanh màngsinh học- Các dược chất có độ tan dưới 1% thường có vấn đề về SKD, phải có biệnpháp làm tăng độ tan (chất làm tăng độ tan, chất diện hoạt, hỗn hợp dung môi..)- Tốc độ hòa tan (phương trình Noyes-Whitney):dCTrong đódt= K.A (Cs - C)K: hằng số tốc độ hòa tanA: diện tích bề mặt tiếp xúc dược chất/môi trường hòa tanCs: nồng đọ bão hòa của dược chấtC: nồng độ dược chất tại thời điểm tNếu thay:DK=hTrong đó D là hệ số khuyếch tán của dược chất và h là bề dày lớp khuyếch tánthì ta có phương trình Nerst-Bruner:dWdt=DAh(Cs - C)- Trong cơ thể, hòa tan và khuyêch tán là một quá trình sinh lí động, dược chấtđược hòa tan sẽ được cơ thể hấp thu ngay do đó luôn tạo và duy trì hệ số nồng độ CsCt làm cho quá trình hòa tan diễn ra liên tục.186.1.2. Trạng thái kết tinh hay vô định hình:- Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hoặc vô định hìnhDạng kết tinh: khó tan, dạng vô định hình : dễ tan hơn.Novobiocin: vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần (40mcg/ml)Chloramphenicol (muối kết tinh khó tan hơn vô định hình)6.1.3. Hiện tượng đa hình (polymorphisme):- Một dược chất có thể kết tinh dưới dạng tinh thể khác nhau, có tính chất vật lýkhác nhauChloramphenicol palmitat có 4 dạng kết tinh khác nhau (1 dạng vô định hình và3 dạng kết tinh α,β,γ, trong đó chỉ có dạng β là tan được, cho nồng độ trong máu sau2h cao cấp gấp 10 lần dạng α)- Nhiều dược chất có hiện tượng đa hình đặc biệt là các corticoid6.1.4. Hiện tượng hydrat hóa:- Dược chất có thể kết tinh ở dang khan hay dạng ngậm nước và các dạng nàycó thể liên quan dến độ hòa tan và vì vậy có thể liên quan đến SKD. Thông thườngdạng khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước, do đó được hấp thu nhanh hơn.Ví dụ: Ampicilin khan hòa tan nhanh hơn dạng ngậm nước .- Nhiệt độ và môi trường bảo quản có thể làm chuyển từ dạng này sang dạngkhác và có thể làm thay đổi độ tan và thay đổi hàm lượng dược chất tương ứng.6.1.5. Kích thước tiểu phân-Theo phương trình Noyes-Withney tốc độ hòa tan phụ thuộc vào bề mặt tiếpxúc giữa tiểu phân dược chất với dung môi hoặc môi trường cơ thể trong đó dược chấtđược hòa tan.-Độ mịn của dược chất trong dạng bào chế ảnh hưởng rất lớn đến tốc dộ hòatan và sự hấp thụ. Đặc biệt đối với dạng kem và thuốc mỡ, dược chất không tan phảidạng siêu mịn mới có thể vượt qua hàng rào da, niêm mạc để hấp thu vào cơ thể.-Dùng các dược chất dưới dạng siêu mịn (micronised) có kích thước tiểuphân dưới 1 micromet (hồng cầu có kích thước khoảng 5 micromet).Griseofulvin: bột siêu mịn, Chloramphenicol (200µm)19Tuy nhiên không phải bất cứ trường hợp nào nghiền mịn tối đa cũng đều cầnthiết và có lợi. Có những trường hợp việc nghiền mịn đưa đến những bất lợi như:-Làm tăng độc tính và tác dụng phụ : nitrofuratoin-Dược chất dễ bị phân hủy bởi dịch vị-Tăng mùi vị một số thuốc có mùi vị khó chịu-Dễ tạo hiện tượng vón cục các bột thuốc do dễ hút ẩm-Ảnh hưởng đến độ trơn chảy của thuốc bột và cốm-Hao tốn năng lượng và hao sản phẩm trong quá trình nghiền mịn6.2. Đặc tính hấp thu của dược chấtĐa số các dược chất hấp thu qua màng sinh học bằng một quá trình thụ động,tuân theo định luật Fick:dQTrong đódt=kDex S x (C1 – C2)K: hệ số phân bố của dược chất giữa môi trường và màng.D: hệ số phân tán của dược chất qua màngS: diện tích bề mặt tiếp xúc giữa môi trường và màngl: bề dày của màngC1-C2: chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên màng.- Với cùng một loại màng sinh học thì các thì thông số về màng là không thayđổi. Trong trường hợp đó sự hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào bản chất hóa lý của dượcchất.6.3. Hệ số phân bố dầu/nước của dược chất:-Bản chất của màng sinh học là thân Dầu (lipoprotein). Dược chất quá thânnước khó phân bố vào phần lipid của màng. Các dược chất quả thân dầu sẽ khó hòatan vào môi trường nước của dịch thể và bị giữ lại trong phần lipit của màng sinh học.Vì vậy, chỉ có những dược chất có hệ số phân bố dầu/nước tương đối cân bằng mới điqua màng sinh học.-Hệ số phân bố Dầu/Nước của dược chất cho phép dự đoán khả năngkhuyếch tán của dược chất qua màng.206.4. Sự ion hóa của dược chất-Dược chất có khả năng ion hóa cao thì khó thấm qua màng. Mức độ ion hóaphụ thuộc vào môi trường.Khi dược chất khó hấp thu người ta có thể tác động đến hệ số khuếch tán bằngcách tạo các dẫn chất hóa học của dược chất: tạo muối hoặc ester hóa-Các dược chất là acid yếu và base yếu ít bị phân ly do đó ít hòa tan. Vì vậynên sử dụng các dạng muối dễ ion hóa.-Một số dược chất ở dạng muối tan nhanh thường gây tác dụng phụ hoặc thảitrừ quá nhanh, do đó nên dùng dạng acid ít tan.-Ví dụ: tolbutamid dạng muối gây hạ đường huyết nhanh trong giờ đầu tiênsau khi uống trong khi đó dạng acid làm giảm đường huyết đều đặn trong khoảng 10h.Tạo este:Ngăn ngừa sự phân hủy trong các môi trường của dịch tiêu hóa.Erythromycin dễ bị phân hủy bởi pH acid của dịch vị nên ít bị phân hủy. Đếnruột dưới tác dụng của men esterase, erythromycin6.5.Đặc tính người sử dụngTác dụng của thuốc khác nhau giữa từng cá thể,giữa người và các loài động vậtCác yếu tố sinh lý:+ Với trẻ emThuốc dễ khuếch tán do tính thấm của màng sinh học ở trẻ em lớn hơn ở ngườilớn. Thuốc dễ hấp thu vào máu kể cả hấp thu vào máu qua da nên dễ gây quá liều vàngộ độcHệ men chuyển hoá của trẻ em chỉ phát triển sau 3 tháng tuổi. Hệ men hoạt hoá,khử, giải độc chưa hoàn thiện nên dễ bị ngộ độc thuốc như barbituric, morphin,sulfamid...Khó thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể do chứa năng gan, thận chứa hoàn chỉnh. Dễngộ độc đặc biệt đối với thuốc có tác dụng kéo dài. Cần xác định liều thích hợp với trẻem.+ Với người cao tuổi-Khó uống thuốc, giảm tiết nước bọt và chức năng nuốt-Chức năng hấp thu giảm, chức năng gan thận giảm21+ Phụ nữ mang thai-Thay đổi hàm lượng nước trong tổ chức nên ảnh hưởng sự phân bố thuốc-Gan hoạt động kém, chú ý hiện tượng tích luỹ thuốc gây ngộ độc bào-Nhiều phản ứng khử độc của cơ thể giảm: các quá trình oxy hóa vàthaihydroxyl hoá giảm một nửa+ Thể trọngCần xác định liều theo thể trọng.Chú ý liều dùng thuốc nhập khẩu thường đượccác hãng dược phẩm phương tây xác định theo thể trọng của người phương tây. Cầnxác định liều thích hợp cho người Việt nam+ Các yếu tố bệnh lý: có thể làm tăng hay giảm tác dụngTăng tác dụng như trường hợp: tổn thương da và niêm mạc; tổn thương hàngrào khuếch tán: viêm não: penicillin; tổn thương gan: chức năng liên kết dược chất vớiacid glucuronic và acid sulffonic giảm làm tăng tích luỹ thuốc; tổn thượng thận: giảmthanh thải, làm tăng tích luỹ thuốc trong cơ thểGiảm tác dụng: Các yếu tố tác động của môi truờng acid - base và hệ men củađường tiêu hoá+ Đường dùng thuốc: đường uống, đường tiêm, đường da và niêm mạc…22CHƯƠNG IISINH DƯỢC HỌC THUỐC TIÊMI. ĐƯỜNG TIÊM THUỐC VÀ SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TỪTHUỐC TIÊM1.1. Liên quan giữa đường tiêm thuốc và hấp thu dược chất từ thuốc tiêmTiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch, tiêm màng bụng, tiêm vào các túi baokhớp, tiêm vào dịch não tủy… là những đường tiêm thuốc vào cơ thể. Tùy theo đườngtiêm thuốc và nơi tác dụng của thuốc (cơ quan đích) mà các dược chất có thể đượcphân bố ngay tới cơ quan đích, hoặc phải qua các quá trình hấp thu từ vùng mô nơitiêm thuốc vào tuần hoàn, rồi từ máu mới được phân bố tới cơ quan đích.1.1.1. Các đường tiêm thuốc không có quá trình hấp thu- Tiêm động mạch: áp dụng trong các trường hợp cần gây đáp ứng ở các cơquan ngoại vi. Ví dụ một số thuốc điều trị ung thư cần tập trung nồng độ dược chấtcao tại vùng mô bị bệnh nhằm phát huy hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng khôngmong muốn.- Tiêm tĩnh mạch: 100% lượng dược chất trong liều thuốc được đưa trực tiếpvào máu , từ máu các phân tử dược chất nhanh chóng được phân bố đến cơ quan đíchvà gây ra đáp ứng sinh học. Thời gian tác dụng, cường độ tác dụng sinh học của thuốcphụ thuộc vào liều lượng thuốc tiêm, tốc độ tưới máu tới tổ chức, khả năng phân bốcủa dược chất từ máu vào tổ chức và ngược lại, mức độ liên kết thuốc – protein huyếttương, mức độ chuyển hóa và thải trừ dược chất trong cơ thể Đối với các dược chất bịchuyển hóa nhanh, thời gian bán thải ngắn, nếu muốn duy trì tác dụng điều trị củathuốc trong thời gian dài cần phải thực hiện tiêm truyền tĩnh mạch.- Tiêm truyền tĩnh mạch: thuốc được tiêm truyền vào cơ thể với một tốc độ nàođó. Sau khi bắt đầu truyền, nồng độ dược chất trong máu tăng lên từ từ rồi đạt đếntrạng thái cân bằng khi tốc độ truyền thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc ra23khỏi cơ thể. Tiêm truyền tĩnh mạch cho phép duy trì nồng độ dược chất trong máuhằng định ở vùng điểu trị trong khoảng thời gian cần thiết để điều trị có hiệu quả nhất(chỉ định thời gian truyền). Tiêm truyền tĩnh mạch có nhiều ưu điểm:+ Tránh được hiện tượng “đỉnh-đáy” nên đặc biệt thích hợp với các thuốc cóphạm vi điều trị hẹp.+ Điều chỉnh được nồng độ dược chất trong máu phù hợp với từng cá thể ngườibệnh.Song cũng cần chú ý khi phối hợp thuốc tiêm với một dung dịch tiêm truyền đểđảm bảo sự tương thích với nhau, tránh gây tai biến trong điều trị.- Tiêm trực tiếp vào cơ quan đích: dịch não tủy, màng cứng, cơ tim, túi baokhớp, một số tổ chức ở mắt… nhằm tập trung toàn bộ lượng dược chất trong liều thuốctại nơi tác dụng để có hiệu quả điều trị cao nhất, hạn chế thấp nhất tác dụng khôngmong muốnĐối với các đường tiêm nêu trên, hiệu quả điều trị của thuốc không liên quanđến sự hấp thu mà chỉ phụ thuộc vào liều lượng, cấu trúc của thuốc tiêm và các đặctính dược động học của dược chất như khả năng phân bố, mức độ chuyển hóa và thảitrừ.1.1.2. Các đường tiêm phải qua quá trình hấp thuTiêm dưới da hay tiêm bắp dược chất chỉ gây ra được đáp ứng sinh học khi đãđược hấp thu từ vị trí tiêm vào tuần hoàn. Như vậy, dược chất phải qua một quá trình:Giải phóng khỏi dạng thuốc, hòa tan vào pha nước của dịch sinh học tại nơi tiêm, hấpthu qua màng sinh học vào tuần hoàn, phân bố đến cơ quan đích, chuyển hóa và thảitrừ ra ngoài cơ thể như khái quát theo sơ đồ ở hình 2.1Hấp thuDược chất/liều thuốcHòa tanPhân bốDược chất ở dạngdung dịch nướctrong dịch môTuần hoàn máuPhân bốChuyển hóaNơi tiêm thuốcCơ quan đích24Thải trừChuyển hóaHình 2.1. Sơ đồ quá trình sinh dược học khi tiêm thuốc dưới da hay tiêm bắpĐáp ứng sinh học hay hiệu quả điều trị của thuốc phụ thuộc vào lượng chấtđược hấp thu và tốc độ hấp thu lượng dược chất đó từ liều thuốc tiêm vào tuần hoàn vàcơ quan đích.1.2. Động học của quá trình hấp thu dược chất từ thuốc tiêmKhi tiêm bắp, tiêm dưới da, dược chất từ liều thuốc tiêm được phân bố tại vùngmô nhỏ quanh chỗ tiêm thuốc. Từ vùng mô đó các phân tử dược chất sẽ được hấp thuqua màng mao mạch vào tuần hoàn. Sự hấp thu dược chất có thể được thực hiện theomột trong ba cơ chế:−Khuếch tán thu động: là quá trình các phân tử dược chất khuếch tán quamàng hấp thu từ vùng có nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp hơn mà không cầnbất kì năng lượng bên ngoài nào.−Vận chuyển tích cực qua màng nhờ chất mang (carriers)−Hấp thu theo đường bạch huyết ( đường hấp thu chỉ xãy ra đối với cácphân tử dược chất có khối lượng phân tử lớn)Trong đó, khuếch tán thụ động qua màng mao mạch để đi vào tuần hoàn là cơchế xãy ra đối với phần lớn các dược chất có khối lượng phân tử