Hội Chứng Heterotaxy (Hội Chứng Sắp đặt Phủ Tạng Khác Biệt) Và ...

1. Hội chứng heterotaxy với đồng dạng nhĩ trái và đồng dạng nhĩ phải

   • Định nghĩa, thuật ngữ, và tỷ lệ mắc

• Situs Solitus và các tạng bên phải và các tạng bên trái

Sự phát triển phôi của các cấu trúc bụng và ngực tuân theo các thức phối hợp và kiểm soát không gian, dẫn đến vị trí giải phẫu bên phải và bên trái được xác định rõ ràng trong cơ thể (1). Các cấu trúc bên phải bao gồm phần lớn gan, tĩnh mạch chủ trên, tâm nhĩ và tiểu nhĩ phải, và phổi phải 3 thùy với phế quản phân chia bên trên động mạch phổi (eparterial bronchus)(xem bảng 6.2) (Hình. 30.1). Các cấu trúc bên trái bao gồm dạ dày, lách, tâm nhĩ và tiểu nhĩ trái, các tĩnh mạch phổi, và phổi 2 thùy với phế quản phân chia bên dưới dộng mạch phổi (hyparterial bronchus) (xem bảng 6.2) (1). Sự phát triển và vị trí các tạng bụng và ngực bình thường được đề cập là Situs solitus (Solitus nghĩa là phổ biến) cho sự sắp xếp của các tạng, và levocardia (tim bằm bên trái) cho sắp xếp các tạng ở ngực (1-4).

• Đảo ngược phủ tạng (Situs Inversus)

Đảo ngược phủ tạng đề cập đến sự sắp xếp hình ảnh soi gương của các tạng ổ bụng và ngực so với situs solitus và được giải thích ở cuối bài.

• Định dạng mơ hồ (Situs Ambiguous)

Bất kì sự sắp xếp của các tạng ổ bụng và/hoặc ngực khác với Situs solitus hoặc đảo ngược phủ tạng được xem như là định dạng mơ hồ (vị trí không rõ hoặc phức tạp). Định dạng mơ hồ không giống như situs solitus hoặc đảo ngược phủ tạng, nó thường liên quan với nhiều bất thường, bao gồm bất thường của lách như vô lách hoặc đa lách. Thuật ngữ hội chứng tim – lách (cardiosplenic syndrome) lần dầu tiên được sử dụng để mô tả định dạng mơ hồ liên quan với các bất thường của lách. Vì lách không luôn luôn bất thường trong định dạng mơ hồ và khó phân loại, thuật ngữ Hội chứng heterotaxy (heterotaxy syndrome) được đề xuất (3,4) cho những thay đổi vị trí tạng trong ổ bụng. Hội chứng Heterotaxy (theo Ai Cập, heteros nghĩa là sự khác biệt và taxis nghĩa là sự sắp xếp) là thuật ngữ phổ biến, nó được sử dụng để mô tả hình ảnh hoàn toàn bất thường sự sắp xếp các cơ quan ổ bụng, bao gồm các tình trạng như vô lách và đa lách (hình 30.2 và 30.3) (1). Vì nhiều nhà bệnh học thấy rằng các phân nhóm vô lách và đa lách được phân loại bằng cách mô tả thay đổi hình thái tâm nhĩ tốt hơn so với ở bụng. Thuật ngữ đồng dạng nhĩ phải và đồng dạng nhĩ trái (right and left atrial isomerism) (theo Ai Cập, iso nghĩa là giống nhau và meros nghĩa là xoay) được đề xuất và sử dụng (5) (Hình 30.2 đến 30.4). Visceral heterotaxy bao gồm sự sắp xếp bất thường của các tạng không ghép cặp trong ổ bụng. Đồng dạng của các tạng trong lồng ngực đặc trưng bỡi sự sắp xếp khá đối xứng của các cấu trúc không đối xứng khác, bao gồm tâm nhĩ và phổi (2), vì thế cho phép phân loại thành 2 nhóm chính: đồng phân nhĩ trái (hoặc trước đây gọi là đa lách) (hình 30.2), và đồng phân nhĩ phải (hoặc trước kia là vô lách hoặc hội chứng Ivemark) (Hình 30.3).

Hình 30.1: Sơ đồ situs bình thường (situs solitus) thấy các cơ quan ngực bụng ở vị trí bên trái và phải bình thường. Phổi phải chia 3 thùy và phổi trái 2 thùy. Dạ dày và lách ở bên trái. Gan nằm ở bên phải. Khoảng 1/3 tim (H) bên phải và 2/3 bên trái. Tĩnh mạch chủ trên và dưới đổ vào tâm nhĩ kiểu hình phải dọc bên phải lồng ngực.

• Tỷ lệ mắc bệnh

Hội chứng Heterotaxy bao gồm đồng dạng nhĩ phải và đồng dạng nhĩ trái, hội chứng này gặp từ 2,2% đến 4,2% ở trẻ sơ sinh có bệnh tim bẩm sinh (6,7). Ở thai nhi, đồng dạng trái thường gặp hơn đồng dạng phải. Trong các trường hợp sau sinh, đồng dạng phải thường gặp do tỷ lệ thai lưu trong trường hợp đồng dạng trái cao vì tắc nghẽn dẫn truyền tim hoàn toàn và phù thai (2). Hội chứng Hetertotaxy tăng nguy cơ tái phát trong các lần mang thai tiếp theo, và nguy cơ này được báo cáo trong một số nghiên cứu lên tới 10% (8). Nguyên nhân di truyền của herterotaxy tái phát được đề xuất bao gồm di truyền theo gen trội, di truyền theo gen lặn trên NST thường (autosomal recessive), di truyền NST X (X-linked), và rối loạn đơn gen, đặc biệt là rối loạn vận động nhung mao nguyên phát (primay ciliary dyskinesia) (1,9-13). Sự tái phát của heterotaxy trong gia đình không giới hạn bởi bất thường cụ thể nhưng có thể liên quan đến toàn phổ, bao gồm đồng dạng nhĩ trái hoặc phải và đảo ngược phủ tạng.

• Nghi nghờ heterotaxy trước sinh liên quan với đồng dạng nhĩ trái và đồng dạng nhĩ phải

Hình 30.2: Sơ đồ các tạng ngực và bụng trong đồng dạng nhĩ trái (đa lách). Trong đồng dạng nhĩ trái, 2 phổi có kiểu hình phổi trái với mỗi bên 2 thùy. Lưu ý sự hiện diện tiểu nhĩ trái 2 bên (LAA). Vị trí của gan và dạ dày có thể bên trái (L) hoặc bên phải (R). Đa lách thường hay gặp. Trong nhiều trường hợp đồng phân nhĩ trái, có sự gián đoạn phần trong gan của tĩnh mạch chủ dưới với sự liên tục tĩnh mạch đơn.

Nghi ngờ có đồng dạng ở thai nhi thường dễ khi khám xét cẩn thận ngực và bụng, nhưng khi bất thường tim có hình thái bệnh lý không điển hình cho các bất thường trên thì việc phân loại chính xác đồng dạng phải hoặc trái vẫn là thử thách.. Xác định tiểu nhĩ trái hoặc phải trong siêu âm tiền sản có thể làm được trong một số điều kiện (14) (Hình 30.5) nhưng không đáng tin cậy dùng để phân loại (2). Một trong những dấu hiệu đáng tin cậy nhất là đánh giá sự sắp xếp mạch máu ở bụng trên được sử dụng phổ biến trong siêu âm tim sau sinh (15). Thông thường, nghi ngờ đồng dạng nhĩ trái hoặc phải có thể được đưa ra bởi đánh giá sự sắp xếp mạch máu ở bụng cao kết hợp với dấu hiệu trong ngực. Tuy nhiên, ảnh hưởng chính đến kết cục chủ yếu phụ thuộc dị dạng tim đặc hiệu hơn là phân loại thực sự. Theo kinh nghiệm tác giả, có 4 cách phổ biến trong đồng dạng thai được nghi ngờ và xác định:

1. Tim và dạ dày thai nằm khác bên trong cơ thể, dẫn đến nghi ngờ bất thường situs do đó hướng tới khám xét siêu âm chi tiết ngực và bụng (hình 30.6 và 30.7)
2. Có dị tật tim phức tạp trên siêu âm, thúc đẩy đánh giá có trọng tâm situs và tim thai (hình 30.6 và 30.7).
3. Có block tim hoàn toàn hoặc rối loạn nhịp tim thai khác kèm hoặc không kèm phù thai trên siêu âm, vì vậy đánh giá có trọng tâm giải phẫu tim và bụng (hình 30.8)
4. Phát hiện bất thường kết nối nhĩ thất ảnh hưởng tĩnh mạch chủ dưới hoặc tĩnh mạch phổi, do đó đánh giá giải phẫu tim (hình 30.7 và 30.9).

Hình 30.3: Sơ đồ cơ quan ngực và bụng trong đồng dạng nhĩ phải (vô lách). Trong đồng dạng nhĩ phải, 2 phổi có kiểu hình phổi phải, với 3 thùy mỗi bên. Chú ý sự hiện diện tiểu nhĩ phải 2 bên (RAA). Gan và dạ dày có thể bên trái (L), bên phải (R), hoặc vị trí đường giữa. Vô lách thường gặp trong đồng dạng nhĩ phải. Trong nhiều trường hợp đồng dạng nhĩ phải có thể có bất thường kết nối các tĩnh mạch phổi.

• Các dấu hiệu siêu âm trong đồng dạng nhĩ trái (Đa lách)

Đồng dạng nhĩ trái có liên quan đến sự  “nhân đôi” các cấu trúc bên trái với các cấu trúc bên phải kém phát triển hoặc không có. Một trong những liên quan thường gặp nhất trong đồng dạng trái là không có tĩnh mạch chủ dưới đoạn trong gan, dấu hiệu này hiện diện 80-90% các trường hợp (2,4). Tĩnh mạch chủ dưới bị gián đoạn tại vị trí trên thận và kết nối với hệ thống tĩnh mạch đơn (hoặc bán đơn) (Hình 30.9 đến 30.11), hệ thống này dẫn máu tĩnh mạch trong ổ bụng về tim. Tĩnh mạch đơn (hoặc bán đơn) sau đó bị dãn và thường đi bên cạnh và hơi sau động mạch chủ xuống dọc cột sống. Tĩnh mạch đơn đi qua cơ hoành và thường đổ vào tĩnh mạch chủ trên (hình 31.18) hoặc ít gặp hơn đó là đổ vào tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên trái (hình 30.10). Tình trạng này được gọi gián đoạn tĩnh mạch chủ lên với  tĩnh mạch đơn liên tục, có thể phát hiện dấu hiệu “mạch máu đôi” (double vessel sign) trong mặt cắt bụng cao (15,16) (Hình 30.9) hoặc mặt cắt 4 buồng phía sau tim (hình 30.10) (17). Mặt cắt đứng dọc bên của bụng và ngực có thể thấy tĩnh mạch đơn phía sau động mạch chủ xuống (hình 30.11), và Doppler màu có thể thấy dòng chảy ngược chiều trong tĩnh mạch đơn và động mạch chủ xuống (Hình 30.11). Các tĩnh mạch gan có thể kết nối trực tiếp vào nhĩ phải khi không có tĩnh mạch chủ lên.

Hình 30.4: A thể hiện sơ đồ tim thai bình thường nhìn từ phía trước trên hình vẽ và giải phẫu bệnh, thấy tiểu nhĩ phải (RAA) có hình tháp rộng và chỗ nối với nhĩ phải rộng, và  tiểu nhĩ trái (LAA) giống hình ngón tay có chỗ nối với nhĩ trái hẹp. B thể hiện hình ảnh nhìn từ trước tim thai nhi có đồng dạng nhĩ trái trên hình vẽ và giải phẫu bệnh thể hiện 2 tiểu nhĩ kiểu hình bên trái có hình ảnh điển hình giống ngón tay và chỗ nối với nhĩ trái hẹp. Dãn động mạch chủ (AO) và hẹp động mạch phổi (PA) là phần bất thường tim liên quan. C thể hiện hình ảnh nhìn từ trước tim thai nhi có đồng dạng nhĩ phải  trên hình vẽ và giải phẫu bệnh, thấy 2 tâm nhĩ có kiểu hình nhĩ phải với hình tháp điển hình và chỗ nối với tâm nhĩ rộng. Mạch máu duy nhất xuất phát từ tim là động mạch chủ dãn như là một phần dị tật tim liên quan. RV, thất phải.

Hình 30.5: Mặt cắt 4 buồng từ đỉnh của 2 thai với đồng dạng nhĩ phải (A) và đồng dạng nhĩ trái (B). Lưu  ý hình tháp rộng đối xứng 2 bên của tiểu nhĩ phải (RAA) ở thai A và hình ngón tay đối xứng 2 bên của tiểu nhĩ trái ở thai B. Rất khó để nhận biết kiểu hình tâm nhĩ trên siêu âm, và chẩn đoán nên được thực hiện dựa vào các đặc điểm khác trên siêu âm. L, trái; R, phải.

Hình 30.6: Mặt cắt ngang ngực (A) và bụng (B) ở thai nhi mắc hội chứng heterotaxy. Nghi ngờ heterotaxy trên siêu âm vì tim nằm bên trái lồng ngực (A) và dạ dày ở bụng trên phải (B). Chú ý mặt cắt 4 buồng bất thường gợi ý dị tật tim phức tạp. L, trái; R, phải.

Hình 30.7: Mặt cắt ngang ngực (A) và bụng (B) ở thai nhi mắc hội chứng heterotaxy. Lưu ý dạ dày (St) nằm ở bụng cao bên trái (A) và tim nằm bên trái lồng ngực (B). Hình ảnh bất thường tim là tâm thất duy nhất. Chú ý động mạch chủ xuống (Ao) và tĩnh mạch chủ lên (IVC) nằm bên trái. L, trái; R, phải.

Hình 30.8: Siêu âm M-mode tim thai trong trường hợp bị hội chứng heterotaxy  (đồng dạng trái) lúc đầu nghi ngờ trên siêu âm vì có block tim và bệnh tim bẩm sinh (kênh chung nhĩ thất). Siêu âm M-mode thấy nhịp nhĩ đều (A) (mũi tên dọc) và nhịp thấp chậm (V) (mũi tên chéo).

Hình 30.9: Mặt cắt ngang bụng ở 2 thai nhi (A và B) bị đồng dạng nhĩ trái thấy nhiều vị trí dạ dày (St) trong ổ  bụng. Lưu ý dạ dày (St) bên trái thai A và bên phải thai B. Lưu ý rằng vị trí dạ dày trong ổ bụng không phải là chẩn đoán quan trọng trong hội chứng heterotaxy. Sự hiện diện tĩnh mạch đơn bị dãn (2 mạch máu trước cột sống) ở cả 2 thai đều nghi ngờ đồng dạng nhĩ trái. AO, động mạch chủ xuống; L, trái; R, phải.

Hình 30.10: Mặt cắt ngang ngực thai nhi ngang mức mặt cắt 4 buồng ở thai có giải phẫu tim bình thường (A) và thai khác có dị tật tim (B). Lưu ý mạch máu dãn bên cạnh động mạch chủ xuống (Ao) (dấu hiệu mạch máu đôi) ở trước cột sống cả 2 thai với tĩnh mạch đơn ở thai A và tĩnh mạch bán đơn thai B. Điều này gợi ý tĩnh mạch chủ lên gián đoạn và đồng dạng nhĩ trái ở cả 2 thai. Ở thai A, tĩnh mạch đơn dãn đổ vào tĩnh mạch chủ trên, trong khi ở thai B có tồn tại tĩnh mạch chủ trên trái (LSVC) gợi ý tĩnh mạch bán đơn đổ vào LSVC ở trung thất trên. L, trái; R, phải; RV, thất phải; LV, thất trái.

Đặc điểm khác của đồng dạng trái là không có kiểu hình nhĩ phải kèm nhịp xoang. Điều này có thể dẫn đến tình trạng nhịp chậm, thường hiện diện như block tim hoàn toàn (Hình 30.8) và gặp khoảng 40-70% các trường hợp (2,4,18). Kết hợp block tim hoàn toàn với một bất thường tim phức tạp, đặc biệt là gián đoạn tĩnh mạch chủ kèm tĩnh mạch đơn liên tục thường gặp trong đồng dạng nhĩ trái (3). Block tim hoàn toàn kèm di tật tim phức tạp có thể dẫn đến suy tim và phù thai (Hình 30.8 và 30.12B) hơn 30% các trường hợp (2, 18), làm cho tỷ lệ thai lưu cao ở những trường hợp này.

Hình 30.11: Mặt cắt vành của ngực và bụng ở hai thai nhi (A và B) có đồng dạng nhĩ trái và gián đoạn tĩnh mạch chủ dưới, thấy tĩnh mạch đơn đi song song và phía sau so với động mạch chủ xuống (Ao). Doppler màu ở thai B thấy hướng dòng chảy ngược chiều trong tĩnh mạch đơn (hướng về phía tim) (mũi tên xanh) so với động mạch chủ (rời xa tim) (mũi tên đỏ). St, dạ dày; Inf, bên dưới.

Hình 30.12: Mặt cắt ngang bụng ở hai thai có đồng dạng nhĩ trái. Lưu ý ở thai A, dạ dày nằm bên phải (St) với Doppler màu cho thấy động mạch và tĩnh mạch lách (mũi tên mở), điều này xác nhận hiện diện một hay nhiều lách và loại trừ vô lách (asplenia). Ở thai B bị đồng dạng nhĩ trái với block tim và phù thai. Chú ý vị trí của gan ở thai B nằm ở giữa bụng và có dịch ổ bụng (dấu sao), điều này đề xuất tiên lượng xấu. L, trái; R, phải.

Các bất thường khác trong đồng dạng trái bao gồm dạ dày bên phải, hẹp đường tiêu hóa trên như hẹp tá tràng hoặc hỗng tràng, gan cân xứng bên trái hoặc giữa, và hiếm hơn là không có túi mật. Đa lách được báo cáo lên tới 96% các trường hợp trẻ sơ sinh có đồng dạng trái (2, 8), nhưng chẩn đoán trên siêu âm tiền sản đa lách không dễ. Tuy nhiên, sự hiện diện động mạch lách trên siêu âm Doppler tiền sản (hình 30.12A) có thể xác định có 1 hoặc nhiều lách, điều này hữu ích khi phân loại bất thường khi hội đồng dạng nhĩ trái.

Tiểu nhĩ trái có thể xác định cạnh thân động mạch phổi trong trường hợp bình thường. Tiểu nhĩ trái có dạng hình móc và hẹp (Hình 30.2 và 30.5). Trong đồng dạng nhĩ trái, cả 2 tâm nhĩ có kiểu hình trái với tiểu nhĩ tương ứng và có thể thấy trên mặt cắt chếch nhẹ về phía đầu từ mặt cắt 4 buồng tim (Hình 30.5B). Trục tim thường bên trái hoặc giữa và đôi khi lệch phải. Thú vị là, di tật tim có thể không có trong đồng dạng nhĩ trái, điều này hiếm khi xảy ra trong đồng dạng phải. Khi có dị tật tim, nó thường là loại hai tâm thất, và phổ biến nhất (50%) kênh nhĩ thất thể không cân bằng (AVSD) (4). AVSD có liên quan với block tim hoàn toàn, cơ tim có thể phì đại kèm tim to (2). Xuất phát của các mạch máu lớn thường phù hợp và thất phải 2 đường ra có thể xuất hiện kết hợp với thông liên thất hoặc AVSD. Động mạch chủ và thân động mạch phổi có thể bị tắc nghẽn đường thoát (hẹp eo động mạch chủ, hẹp động mạch phổi và teo động mạch phổi). Tĩnh mạch chủ trên trái có thể gặp trong 50-60% các trường hợp, và bất thường kết nối tĩnh mạch phổi ở mức ngang tim thỉnh thoảng gặp nhưng không thường thấy như đồng dạng phải (4). Bảng 30.1 tổng hợp các dấu hiệu giải phẫu đồng dạng nhĩ trái, đồng dạng nhĩ phải, và đảo ngược phủ tạng.

Bảng 30.1 Các dấu hiệu có khả năng ở thai nhi đồng dạng nhĩ trái, đồng dạng nhĩ phải, và đảo ngược phủ tạng

	Đồng dạng nhĩ trái	Đồng dạng nhĩ phải	Đảo ngược phủ tạng
Các dấu hiệu ổ bụng
Gan	Cân xứng, thường bên trái	Cân xứng, lớn, chính giữa hoặc bên phải	Bên trái
Động mạch chủ và tĩnh mạch chủ lên	Tĩnh mạch đơn liên tục với IVC gián đoạn	Động mạch chủ và IVC nằm cạnh nhau ở bên phải hoặc trái	Động mạch chủ bên phải và nằm sau, IVC bên trái và trước.
Dạ dày ruột	Dạ dày thường bên phải, có thể bên trái	Dạ dày có thể chính giữa hoặc phải hoặc trái	Dạ dày bên phải
	Tắc nghẽn đường tiêu hóa trên	Thoát vị thực quản với dạ dày nằm đoạn thấp lồng ngực có thể xuất hiện	Ống tiêu hóa bình thường
Lácha	Đa lách	Vô lách	Lách bình thường, bên phải
Các dấu hiệu lồng ngực
Phế quảna	Phế quản dài, xuất phát dưới động mạch phổi (Hyparterial) cả 2 phổi	Phế quản ngắn, xuất phát phía trên động mạch phổi (Eparterial) cả 2 phổi	Phế quản trái xuất phát dưới động mạch phổi, phế quản phải xuất phát trên động phổi
Phổia	2 thùy 2 bên	3 thùy 2 bên	Phổi phải 2 thùy, phổi trái 3 thùy
Tâm nhĩa	2 tiểu nhĩ trái hình ngón tay với chỗ nối hẹp	2 tiểu nhĩ phải hình tháp với chỗ nối rộng	Tiểu nhĩ phải hình tháp và tiểu nhĩ trái hình ngón tay
Kết nối nhĩ thất	Thường kết nối 2 thất	Thường kết nối 1 thất	Bình thường
Kênh nhĩ thất	80-90% các trường hợp, thường không cân bằng	40-50% các trường hợp, thường không cân bằng	Không có
Kết nối thất đại động mạch	Thường tương hợp	Thường bất tương hợp	Tương hợp
	Tắc nghẽn đường thoát thất trái hoặc phải có thể gặp	Thường teo hoặc hẹp động mạch phổi	Đường thoát bình thường
Kết nối bất thường tĩnh mạch phổi	Thỉnh thoảng	Thường gặp và điển hình	Không có
Tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên trái	Thường gặp	Thường gặp	Hiếm
Nhịp tim chậm, block	Thường gặp	Thường gặp	Không có
Phù thai và thai lưu	Thường gặp	Không có	Không có

a Khó phát hiện trên siêu âm

IVC, tĩnh mạch chủ dưới

• Các dấu hiệu siêu âm trong đồng dạng nhĩ phải (vô lách)

Đồng dạng nhĩ phải liên quan với sự “nhân đôi” các cấu trúc bên phải kèm các cấu trúc bên trái kém phát triển hoặc không có. Vùng bụng trên thường đặc trưng bởi gan lớn, nằm giữa hơn, với dạ dày bên trái hoặc phải (Hình 30.7 và 30.13). Điển hình trong đồng dạng nhĩ phải, vị trí tĩnh mạch chủ lên phía trước và cùng bên với động mạch chủ xuống, cả hai đều ở bên trái hoặc phải cột sống, gọi là động mạch chủ và tĩnh mạch chủ lên nằm cạnh nhau (Hình 30.7 và 30.13). Các nghiên cứu trên tử thi ghi nhận không có lách trong 74% trường hợp đồng dạng phải (2), và trong trường hợp không có lách, các nhà nghiên cứu thấy dạ dày nằm phía sau bụng và không thấy động mạch lách trên Doppler màu (19) (Hình 30.14). Ruột xoay bất toàn và hẹp ruột có thể xuất hiện do gan nằm đối xứng và không cố định ống tiêu hóa. Thoát vị dạ dày vị trí đường giữa vào lồng ngực gặp tới 25% đồng dạng phải và nên chú ý trên siêu âm vào tam cá nguyệt thứ 3 (3,4,20).

Trục tim thường bên phải (hình 30.7 và 30.15) nhưng có thể bên trái hoặc chính giữa, và trục tim bên phải thường gặp đồng dạng nhĩ phải hơn đồng dạng nhĩ trái. Bất thường trong tim gặp trong hầu hết các trường hợp đồng dạng phải và thường nặng hơn so với đồng dạng trái (Hình 30.15 và 30.16) (21). Không có bất thường tim đặc trưng trong đồng dạng phải, nhưng liên quan với AVSD thể không cân bằng lên tới 80-90% các trường hợp với một buồng tim ưu thế, phát hiện khi kết nối nhĩ thất một thất (2,4,22) (Hình 30.15 và 30.16). Bất thường kết nối thất đại động mạch (thất hai đường ra, bất thường vị trí đại động mạch) có liên quan với teo hoặc hẹp động mạch phổi thường gặp trong đồng dạng phải. Một dị tật tim phức tạp nhất trong đồng dạng phải là có bất thường hồi lưu tĩnh mạch phổi hoàn toàn hay một phần (TAPVC), do không có tâm nhĩ giải phẫu bên trái nơi thường kết nối với các tĩnh mạch phổi. Trong một loạt các trường hợp đồng dạng phải, khoảng 30% TAPVC trên tim, 25% dưới hoành, 30% tại tim, và hỗn hợp 15% (2). TAPVC có thể bị bỏ qua trước sinh, và nó liên quan đến tiên lượng xấu (22,23).

Tâm nhĩ phải được xác định khi có tiểu nhĩ phải. Tiểu nhĩ phải rộng, hình tháp, chỗ nối rộng với nhĩ phải (Hình 30.3 và 30.4C). Trong đồng dạng nhĩ phải cả hai nhĩ có kiểu hình phải với các tiểu nhĩ tương ứng của chúng có thể thấy được trên siêu âm (14), mặc dù khó khăn (Hình 30.5A). Đồng dạng phải cũng liên quan tới tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên trái lên tới 60% các trường hợp và tĩnh mạch chủ trên bên trái đổ trực tiếp vào tâm nhĩ nằm bên trái (2). Bảng 30.1 tổng hợp các dấu hiệu giải phẫu trong đồng dạng nhĩ trái, đồng dạng nhĩ phải và đảo ngược phủ tạng.

• Vai trò của siêu âm Doppler

Doppler màu có thể hữu ích trong chẩn đoán dị tật tim và sự sắp xếp các mạch máu, chúng có thể giúp phân biệt đồng dạng nhĩ phải và đồng dạng nhĩ trái. Chiều hướng của mạch máu rất quan trọng trong chẩn đoán phân biệt. Ngoài ra, Doppler màu hỗ trợ đánh giá liên quan và tình trạng mở của các mạch máu lớn, hở van nhĩ thất… Hơn nữa, sử dụng Doppler màu có thể giúp xác định có lách khi thấy động mạch lách hoặc thấy tĩnh mạch lách hướng về xoang cửa. Doppler màu ở tuổi thai nhỏ có thể là cách duy nhất để thấy được giải phẫu chi tiết khi nghi ngờ bất thường tim phức tạp hoặc heterotaxy.

Hình 30.13: Mặt cắt ngang ổ bụng 2 thai (A và B) với đồng dạng nhĩ phải. Chú ý dạ dày (St) ở bên trái (hoặc hơi giữa) của bụng ở thai A và bên phải của bụng ở thai B. Vì vậy vị trí dạ dày không có ý nghĩa chuẩn đoán trong hội chứng heterotaxy. Dấu hiệu bệnh lý đặc trưng quan trọng của đồng dạng phải là tĩnh mạch chủ lên (IVC) và động mạch chủ (Ao) nằm cạnh nhau (cả 2 mạch máu cùng bên), cả 2 thai trên đều thấy điều này. Cũng thấy ở thai trong hình 30.7. L, trái; R, phải.

Hình 30.14: Mặt cắt vành (A) và ngang (B) ở ngực và bụng của một thai nhi 36 tuần tuổi có đồng dạng nhĩ phải. Ở tuổi thai nhỏ, dạ dày nằm trong bụng và chính giữa, và khi thai lớn hơn thì trượt qua lỗ thoát vị hoành vào lồng ngực được trình bày ở hình A và B. Ở thai nhi bị hội chúng heterotaxy thường có xu hướng ruột xoay bất toàn và dạ dày thường không được cố định ở bụng, điều này dẫn đến dịch chuyển vào khoang ngực. Mũi tên chỉ bờ của cơ hoành; H, tim.

• Chẩn đoán và nghi ngờ ở tuổi thai nhỏ

Đồng dạng phải và trái có thể phát hiện ở tuổi thai nhỏ, tại thời điểm siêu âm từ 11 đến 14 tuần, lưu ý khi thai có độ mờ da gáy gày kết hợp với bất thường tim hoặc phù thai kèm block tim hoàn toàn (2, 24). Bất thường situs trên siêu âm có thể là đầu mối đầu tiên cho đồng dạng phải và trái ở tuổi thai nhỏ (Hình 30.17). Trục tim có thể bị lệch cho thấy nghi ngờ có bất thường tim (25). Sự hiện diện block tim hoàn toàn ở thai sớm nên nghi ngờ nhiều đến đồng dạng nhĩ trái,vì kháng thể Sjögren thường không liên quan với nhịp tim chậm trước 16 tuần tuổi. Phát hiện AVSD và tâm thất duy nhất có thể dễ dàng ở tuổi thai nhỏ, và nghi ngờ bất thường, đặc biệt khi kết hợp với dạ dày nằm bên phải, nên nghĩ đến heterotaxy (Hình 30.17). Khó để chẩn đoán sự sắp xếp của các mạch máu trong ổ bụng hoặc động mạch chủ và tĩnh mạch chủ lên nằm cạnh nhau hoặc gián đoạn tĩnh mạch chủ lên với tĩnh mạch đơn liên tục trong trường hợp tuổi thai nhỏ; tuy nhiên kết hợp thêm Doppler màu có thể hỗ trợ cho chẩn đoán. Có thể đánh giá kết nối tĩnh mạch phổi nhưng rất khó ở tuổi thai nhỏ.

Hình 30.15: Mặt cắt ngang ngực thai nhi trên siêu âm trắng đen (A) và Doppler màu (B) ở thai có đồng dạng phải và bất thường tim phức tạp với tâm thất duy nhất (V) và tim nằm giữa (mesocardia). Đồng dạng phải có liên quan với các bất thường tim nặng hơn so với đồng dạng trái, thường là tâm thất duy nhất. L, trái; R, phải.

Hình 30.16: Mặt cắt ngang ngực thai nhi trong siêu âm trắng đen (A) và Doppler màu (B) ở thai có đồng dạng phải, trục tim bên phải, kênh nhĩ thất thể không cân bằng, và kết nối bất thường tĩnh mạch phổi toàn phần (TAPVC). Chú ý ở hình A có một tĩnh mạch hợp lưu (Mũi tên mở) như một tĩnh mạch thu thập phía sau tâm nhĩ phù hợp với TAPVC. TAPVC thường liên quan đến đồng dạng phải. Doppler màu ở hình B thấy dòng chảy ngược trong tĩnh mạch hợp lưu với không có kết nối đến tâm nhĩ. L, trái; R, phải; RV, thất phải; LV, thất trái.

Hình 30.17: Mặt cắt ngang trong siêu âm trắng đen ngực (A) và bụng (B) ở thai 14 tuần tuổi phát hiện có đồng dạng do vị trí trái ngược của tim (A) và dạ dày (St) (B). Bất thường tim thai có thể nhận ra ở mặt cắt 4 buồng ở hình A. L, trái; R, phải.

• Các dấu hiệu liên quan tim và ngoài tim

Bất thường thứ phát ngoài tim có liên quan bao gồm ổ bụng với nhiều bất thường ở ống tiêu hóa, chẳng hạn teo ruột hoặc ruột xoay bất toàn (28). Dạ dày không bị cố định có thể dẫn đến thoát vị vào trong lồng ngực. Trong đồng dạng trái,  bất thường ngoài tim nặng nhất là teo đường mật ngoài gan kèm không có túi mật. Các bất thường của mặt, não hoặc chi có thể gặp nhưng không phổ biển. Điều thú vị là các sai lệch nhiễm sắc thể như trisomy hầu như không thấy trong nhóm này, và thỉnh thoảng có những sai lệch nhiễm sắc thể khác hoặc mất đoạn nhỏ 22q11 được báo cáo. Rối loạn vận động nhung mao nguyên phát (Primary ciliary dyskinesia) được thấy ở những bệnh nhân bị heterotaxy và những bệnh nhân bị đảo ngược phủ tạng hoàn toàn (12, 13). Trong một nghiên cứu 43 trường hợp Heterotaxy mắc bệnh đường hô hấp, 18 bệnh nhân biểu hiện rối loạn nhung mao đường thở đặc trưng bởi vận động nhung mao bất thường và nồng độ oxit nitric dưới hoặc gần giá trị ngưỡng rối loạn vận động nhung mao nguyên phát (13). Do đó, có vẻ như các thai nhi bị heterotaxy tăng nguy cơ rối loạn chức năng nhung mao, bên cạnh rối loạn chức năng nhung mao nguyên phát và biến chứng đường hô hấp sau sinh.

• Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt đồng dạng bao gồm đảo ngược phủ tạng kèm mỏm tim lệch phải hoặc đảo ngược phủ tạng kèm mỏm tim lệch trái. Phát hiện AVSD kèm đồng dạng cần phân biệt với AVSD đơn độc, đưa ra sự khác biệt lớn là nguy cơ đột biến lệch bội NST. Chẩn đoán phân biệt khác với đồng dạng là mỏm tim lệch phải kèm chuyển vị có sửa chữa trong liên quan hiếm gặp với block tim.

• Tiên lượng và kết cục

Tiên lượng của đồng dạng phải và trái được phát hiện ở thai nhi thường xấu, phụ thuộc vào mức độ nặng của các trường hợp được phát hiện tiền sản. Các thai nhi bị đồng phân trái và block tim có nguy cơ thai lưu theo tiến triển của phù thai (29). Mặc khác, trẻ nhũ nhi bị đồng dạng trái và bất thường tim mức độ nhẹ có tiên lượng rất tốt. Trong trường hợp nhẹ, quan sát thấy túi mật sẽ loại bỏ có liên quan tới teo đường mật (30).

Kết cục nhưng thai nhi bị đồng dạng phải thường có biểu hiện bất thường phức tạp hơn. Kết cục các trường hợp này thường xấu và chủ yếu liên quan đến các dấu hiệu kèm theo, chẳng hạn như kết nối tĩnh mạch phổi phất thường, hẹp động mạch phổi, hoặc tâm thất duy nhất (29). Trong một nghiên cứu 71 thai nhi bị Heterotaxy, trong đó 48 trường hợp đồng dạng nhĩ trái và 23 trường hợp đồng dạng nhĩ phải, 46 trường hợp (32 đồng dạng trái và 14 đồng dạng phải) của 71 (65%) bà mẹ chọn tiếp tục thai kì (29). Thai nhi đồng dạng trái có tỉ lệ tử vong khoảng 31%, và 3 trong 14 trường hợp đồng dạng phải sống đến thời điểm theo dõi 48 tuần (29). Ngoài ra, đồng dạng phải kèm vô lách làm tăng nguy cơ nhiễm trùng sau sinh. Sự sống sót của trẻ đồng dạng trái được điều trị tích cực thường tốt hơn so với đồng dạng phải (31). Hầu hết các trẻ đồng dạng trái trải qua phẫu thuật hai thất thành công hơn đồng dạng phải (31).

ĐẶC ĐIỂM CHÍNH: Đồng dạng nhĩ trái

Đồng dạng nhĩ trái liên quan đến sự “nhân đôi” (double) các cấu trúc bên trái kèm theo kém phát triển hoặc không có các cấu trúc bên phải.

Không có tĩnh mạch chủ dưới đoạn trong gan gặp ở 80-90% các trường hợp đồng dạng nhĩ trái.

Khi tĩnh mạch chủ dưới bị gián đoạn, hệ thống tĩnh mạch đơn dẫn lưu máu tĩnh mạch ổ bụng về tim trong đồng dạng nhĩ trái.

Tĩnh mạch đơn đi dọc theo hơi phía sau động mạch chủ xuống (dấu hiệu mạch máu đôi (double vessel sign)) trong đồng dạng nhĩ trái.

Block tim hoàn toàn gặp trong 40 – 70% các trường hợp đồng dạng nhĩ trái.

Đa lách trong đồng dạng nhĩ trái được báo cáo ở phần lớn các trường hợp trẻ nhũ nhi.

Tĩnh mạch chủ trên bên trái gặp ở 50-60% trường hợp đồng dạng nhĩ trái.

Các khiếm khuyết tim ít nghiêm trọng trong đồng dạng nhĩ trái và bao gồm AVSD, thất phải 2 đường ra,…

 

ĐẶC ĐIỂM CHÍNH: Đồng dạng nhĩ phải

Đồng dạng nhĩ phải liên quan đến sự “nhân đôi” (double) các cấu trúc bên phải kèm theo kém phát triển hoặc không có các cấu trúc bên trái.

Động mạch chủ và tĩnh mạch chủ dưới nằm cạnh nhau trong đồng dạng nhĩ phải.

Bất thường tim gặp ở hầu hết các trường hợp đồng dạng nhĩ phải và nặng hơn so với đồng dạng nhĩ trái.

Khiếm khuyết tim thường gặp trong đồng dạng nhĩ phải bao gồm tâm thất duy nhất, tim lệch phải, AVSD, và kèm theo hẹp hoặc teo động mạch phổi.

Liên quan thường gặp trong đồng dạng nhĩ phải là kết nối tĩnh mạch phổi bất thường.

Vô lách (asplenia) gặp trong 74% các trường hợp đồng dạng nhĩ phải.

Thoát vị dạ dày vị trí đường giữa vào lồng ngực gặp lên tới 25% các trường hợp đồng dạng nhĩ phải.

Tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên trái tới 65% các trường hợp đồng dạng nhĩ phải.

Tiên lượng đồng dạng nhĩ phải thường xấu hơn so với đồng dạng nhĩ trái

 

2. Đảo ngược phủ tạng (SITUS INVERSUS)

   • Định nghĩa, hình ảnh bệnh lý, và tỷ lệ mắc

Đảo ngược phủ tạng được định nghĩa như một sự sắp xếp hình ảnh soi gương của các tạng trong ổ bụng và lồng ngực so với giải phẫu thông thường (situs solitus) (Hình 30.19). Đảo ngược phủ tạng một phần có thể bị giới hạn các tạng ở ổ bụng và thường được gọi là đảo ngược phủ tạng với tim bên trái hoặc bị giới hạn ở ngực và được gọi là tim lệch phải (dextrocardia). Tăng tỉ lệ bất thường tim theo thứ tự từ 0.3% đến 5% gặp ở những thai nhi và trẻ sơ sinh có đảo ngược phủ tạng (32). Tuy nhiên, các bất thường tim trong đảo ngực phủ tạng xuất hiện tuần suất thấp hơn nhiều so với đồng dạng nhĩ trái và phải, và không liên quan đến các kết nối tĩnh mạch – tâm nhĩ (venoatrial connections). Đảo ngược phủ tạng thường liên quan đến hội chứng Kartagener, đây là bệnh lý di truyền trội kèm rối loạn vận động nhung mao nguyên phát. Bệnh lý này gây nhiễm trùng đường hô hấp tái diễn và giảm khả năng sinh sản ở người trưởng thành (33, 34). Khoảng 50% bệnh nhận mắc hội chứng Kartagener có đảo ngược phủ tạng (33, 34).

Hình 30.19: Sơ đồ các cơ quan trong ổ bụng và ngực trong đảo ngược phủ tạng hoàn toàn với bất đối xứng trái – phải. Khi so sánh với situs solitus bình thường (xem hình 30.1), tất cả cơ quan hiển thị vị trí hình ảnh soi gương. Phổi phải có 3 thùy nằm ở bên trái (L) và phổi trái 2 thùy nằm ở bên phải (P). Dạ dạy và lách nằm ở bên phải trong khi gan nằm ở bên trái.

Không rõ tỉ lệ mắc chính xác của đảo ngược phủ tạng, nhưng chúng có thể từ 1/2,500 đến 1/20,000 trẻ sinh sống (4). Đảo ngược phủ tạng thường không được phát hiện cho đến khi được chẩn đoán bởi hình ảnh hoặc thăm khám lâm sàng vì lí do không quan.

• Các dấu hiệu trên siêu âm

Xác định situs thai nên là một phần của tất cả các khám xét trên siêu âm thực hiện trong tam cá nguyệt thứ 2 và 3. Trong trường hợp đảo ngược phủ tạng, gan và tĩnh mạch chủ dưới ở bên trái thai nhi, và dạ dày, động  chủ xuống, tim nằm ở bên phải (Hình 30.20). Trục tim nằm ở bên phải lồng ngực được gọi là dextrocardia. Vì tĩnh mạch chủ dưới và tâm nhĩ phải tương đồng, nhĩ và thất phải nằm ở phía trước bên trái ngực, tâm thất và tâm nhĩ trái nằm ở phía sau bên phải ngực.

• Doppler màu

Doppler màu có thể hữu ích khi nghi ngờ bất thường cấu trúc và để thấy chính xác các kết nối tĩnh mạch.

Hình 30.20: Mặt cắt ngang trên siêu âm trắng đen qua bụng thai (A) và ngực (B) ở thai có đảo ngực phủ tạng. Chú ý dạ dày và tim nằm bên phải (R) tương ứng hình A và B. Không có bất thường tim hoặc tĩnh mạch kèm theo. L, trái.

• Tuổi thai sớm

Đảo ngược phủ tạng một phần hay hoàn toàn có thể được phát hiện ở tuổi thai sớm. Tiếp cận qua ngã âm đạo để xác định situs thai là khá thách thức do khó khăn vốn có khi định hướng đầu do qua ngã âm đạo. Nghi ngờ bất thường situs nên được xác nhận khi thai lớn hơn.

• Các dấu hiệu liên quan tim và ngoài tim

Bất thường liên quan tim kèm đảo ngược phủ tạng bao gồm thông liên thất, tứ chứng Fallot, thất phải hai đường ra, và chuyển vị động mạch có sửa chữa hoặc hoàn toàn. Bất thường ngoài tim thường không thấy trong đảo ngược phủ tạng, nhưng có liên quan tới hội chứng Kartagener.

• Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt đảo ngược phủ tạng bao gồm đồng dạng trái và phải. Chẩn đoán phân biệt khác là giải phẫu bình thường bị nhầm lẫn đảo ngược phủ tạng do định hướng đầu dò sai hoặc người làm không có kinh nghiệm.

• Tiên lượng và kết cục

Tiện lượng liên quan đến các dấu hiệu liện quan đến tim và ngoài tim. Đảo ngược phủ tạng đơn thuần có tiên lượng rất tốt với xu hướng không có biến cố trước và sau sinh. Mối liên quan với hội  chứng Kartagener có thể được chẩn đoán sau sinh, và sẽ tác động lâu dài liên quan đến nhiễm trùng phổi tái phát và vô sinh.

CÁC ĐẶC ĐIỂM CHÍNH: Đảo ngược phủ tạng

Đảo ngược phủ tạng là các tạng trong ổ bụng và ngực sắp xếp như hình ảnh soi gương so với giải phẫu bình thường (situs solitus).

Đảo ngược phủ tạng bán phần có thể gồm các tạng trong ổ bụng, được gọi là đảo ngược phủ tạng với trục tim bên trái (levocardia) hoặc đảo ngược tim được gọi là trục tim bên phải (dextrocardia).

Tăng tần suất bất thường tim ở những thai nhi và trẻ sơ sinh có đảo ngược phủ tạng.

Đảo ngược phủ tạng cũng thường liên quan đến hội chứng Kartagener.

Xác định situs thai nhi nên là một phần trong tất cả  khám xét siêu âm trong tam cá nguyệt thứ 2 và 3.

Tiên tượng đảo ngược phủ tạng liên quan đến các dấu hiệu tại tim và ngoài tim.

Anh Văn Y Khoa – Medical English – DR.DUY

Tài liệu được dịch từ sách: A Practical Guide to Fetal Echocardiography: Normal and Abnormal Hearts, 3rd Edition.

1. O´Leary PM, Hagler DJ. Cardiac malpositions and abnormalities of atrial and visceral situs. In: Allen HD, Driscoll DJ, Shaddy RE, et al, eds. Moss and Adams’ Heart Disease in Infants, Children, and Adolescents. 8th ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 2012:1195–1216. 2. Sharland G, Cook A. Heterotaxy syndromes/isomerism of the atrial appendages. In: Allan LD, Hornberger LK, Sharland GK, eds. Textbook of Fetal Cardiology. London, England: Greenwich Medical Media; 2000:333–346. 3. Chaoui R. Cardiac malpositions and syndromes with right or left atrial isomerism. In: Yagel S, Gembruch U, Silverman N, eds. Fetal Cardiology: Embryology, Genetics, Physiology, Echocardiographic Evaluation, Diagnosis and Perinatal Management of Cardiac Diseases. New York, NY: Informa Healthcare; 2008:239–250. 4. Yoo SJ, Friedberg MK, Jaeggi E. Abnormal visceral and atrial situs and congenital heart disease. In: Yagel S, Gembruch U, Silverman N, eds. Fetal Cardiology: Embryology, Genetics, Physiology, Echocardiographic Evaluation, Diagnosis and Perinatal Management of Cardiac Diseases. New York, NY: Informa Healthcare; 2008:347–362. 5. Sapire DW, Ho SY, Anderson RH, et al. Diagnosis and significance of atrial isomerism. Am J Cardiol. 1986;58:342–346.

6. Ferencz C, Rubin JD, Loffredo CA, et al. Epidemiology of Congenital Heart Disease. The Baltimore-Washington Infant Study, 1981–1989. Perspectives in Pediatric Cardiology. Mount Kisco, NY: Futura Publishing; 1993. 7. Fyler A, Buckley LP, Hellenbrand WE. Report of the New England Regional Infant Cardiac Program. Pediatrics. 1980;65:375–461. 8. Allan LD, Crawford DC, Chita SK, et al. Familial recurrence of congenital heart disease in a prospective series of mothers referred for fetal echocardiography. Am J Cardiol. 1986;58:334–337. 9. Bowers PN, Brueckner M, Yost HJ. The genetics of left-right development and heterotaxia. Semin Perinatol. 1996;20:577–588. 10. Morelli SH, Young L, Reid B, et al. Clinical analysis of families with heart, midline, and laterality defects. Am J Med Genet. 2001;101:388–392. 11. Zhu L, Belmont JW, Ware SM. Genetics of human heterotaxias. Eur J Hum Genet. 2006;14:17–25. 12. Fliegauf M, Benzing T, Omran H. When cilia go bad: cilia defects and ciliopathies. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8:880–893. 13. Nakhleh N, Francis R, Giese RA, et al. High prevalence of respiratory ciliary dysfunction in congenital heart disease patients with heterotaxy. Circulation. 2012;125:2232–2242. 14. Berg C, Geipel A, Kohl T, et al. Fetal echocardiographic evaluation of atrial morphology and the prediction of laterality in cases of heterotaxy syndromes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;26:538–545. 15. Huhta JC, Smallhorn JF, Macartney FJ. Two dimensional echocardiographic diagnosis of situs. Br Heart J. 1982;48:97–108. 16. Sheley RC, Nyberg DA, Kapur R. Azygous continuation of the interrupted inferior vena cava: a clue to prenatal diagnosis of the cardiosplenic syndromes. J Ultrasound Med. 1995;14:381–387. 17. Berg C, Georgiadis M, Geipel A, et al. The area behind the heart in the four-chamber view and the quest for congenital heart defects. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30:721–727. 18. Berg C, Geipel A, Kamil D, et al. The syndrome of left isomerism: sonographic findings and outcome in prenatally diagnosed cases. J Ultrasound Med. 2005;24:921–931. 19. Abuhamad AZ, Robinson JN, Bogdan D, et al. Color Doppler of the splenic artery in the prenatal diagnosis of heterotaxic syndromes. Am J Perinatol. 1999;16:469–473. 20. Wang JK, Chang MH, Li YW, et al. Association of hiatus hernia with asplenia syndrome. Eur J Pediatr. 1993;152:418–420. 21. Freedom RM, Jaeggi ET, Lim JS, et al. Hearts with isomerism of the right atrial appendages– one of the worst forms of disease in 2005. Cardiol Young. 2005;15:554–567. 22. Berg C, Geipel A, Kamil D, et al. The syndrome of right isomerism––prenatal diagnosis and outcome. Ultraschall Med. 2006;27:225–233. 23. Batukan C, Schwabe M, Heling KS, et al. Prenatal diagnosis of right atrial isomerism (asplenia-syndrome): case report [in German]. Ultraschall Med. 2005;26:234–238. 24. Baschat AA, Gembruch U, Knopfle G, et al. First-trimester fetal heart block: a marker for cardiac anomaly. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999;14:311–314. 25. Sinkovskaya E, Chaoui R, Karl K, et al. Fetal cardiac axis and congenital heart defects in early gestation: a multicenter study. Obstet Gynecol. 2015;125:453–460. 26. Espinoza J, Goncalves LF, Lee W, et al. A novel method to improve prenatal diagnosis of

abnormal systemic venous connections using three- and four-dimensional ultrasonography and ‘inversion mode’. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;25:428–434. 27. Paladini D, Sglavo G, Masucci A, et al. Role of four-dimensional ultrasound (spatiotemporal image correlation and sonography-based automated volume count) in prenatal assessment of atrial morphology in cardiosplenic syndromes. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38:337–343. 28. Ticho BS, Goldstein AM, Van Praagh R. Extracardiac anomalies in the heterotaxy syndromes with focus on anomalies of midline-associated structures. Am J Cardiol. 2000;85:729–734. 29. Taketazu M, Lougheed J, Yoo SJ, et al. Spectrum of cardiovascular disease, accuracy of diagnosis, and outcome in fetal heterotaxy syndrome. Am J Cardiol. 2006;97:720–724. 30. Carmi R, Magee CA, Neill CA, et al. Extrahepatic biliary atresia and associated anomalies: etiologic heterogeneity suggested by distinctive patterns of associations. Am J Med Genet. 1993;45:683–693. 31. Lim JS, McCrindle BW, Smallhorn JF, et al. Clinical features, management, and outcome of children with fetal and postnatal diagnoses of isomerism syndromes. Circulation. 2005;112:2454–2461. 32. DeVore GR, Sarti DA, Siassi B, et al. Prenatal diagnosis of cardiovascular malformations in the fetus with situs inversus viscerum during the second trimester of pregnancy. J Clin Ultrasound. 1986;14:454–457. 33. Bush A, Cole P, Hariri M, et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnosis and standards of care. Eur Respir J. 1998;12:982–988. 34. Holzmann D, Ott PM, Felix H. Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: a review. Eur J Pediatr. 2000;159:95–98.