HPV Hakkında Güncel Genel Bilgi | TJOD

Rahim ağzı kanseri her yıl dünyada 274.000’den fazla kadının ölümüne sebep olur ve gelişmiş ülkelerde kadınlar arasında görülen kanserler listesinde 2.sırayı almıştır[1]. Rahim ağzı kanserinin risk faktörleri HPV enfeksiyonu, sigara, çok eşlilik, çok doğum, düşük eğitim düzeyi, erken yaşta cinsel ilişki, genital uçuk virüsü bulunması, vajinaya sık duş uygulanması, bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların alınması, beslenme faktörleri ve genetik faktörler olarak sıralanabilir. Tüm bu risk faktörleri arasında HPV enfeksiyonu ana faktör olarak öne çıkmaktadır[2-4]. Diğer risk faktörleri kanser gelişimi riskini artırarak kofaktör(yardımcı faktör) olarak etki gösterirler[5]. Kofaktörler; çevresel(tütün ürünleri kullanımı, uzun süreli doğum kontrol hapı kulanımı, çok doğum yapmak, diğer cinsel geçişli hastalıkların eşik etmesi[6-9]), viral (viral yük miktarı, HPV benzeri virüsler) ve bilinmeyen(genetik faktörler, bağışıklık sisteminin durumu) olarak sınıflandırılabilir. Kanser-virus ilişkisi olarak 1980’lerde Harald zur Hausen’in çalışmalarında tespit edilmiştir[10,11]. Ardından HPV DNA parçaları kanser hücrelerinde tespit edilmiştir[12].

Bugün için tespit edilen 100 HPV tipinden en az 30 tanesi rahim ağzını enfekte etmektedir[13,14]. Virüs hastalık yapabilme gücüne göre sınıflandırıldığında 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 yüksek riskli; 26, 53, 66 orta riskli; 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 düşük riskli olarak kabul edilmektedir. HPV virüsü cinsel ilişki ile bulaşmakta rahim ağzı hücrelerini enfekte etmektedir. Virüs, içerisindeki genler ile enfekte ettiği hücrenin ölümsüzlüğüne, sürekli çoğalmasına yani kanser hücresine dönüşmesine sebep olmaktadır. Günümüzde virüsün hücredeki etkileri ve kanser oluşum basamakları net olarak bilinmektedir. Virüs varlığı kanser gelişimi için gereklidir.

Rahim ağzı kanserli hastalar incelendiğinde hastaların %96,6’sında HPV virüsü tespit edilmiştir. Rahim ağzı kanseri olmayan hastalarda ise bu oran sadece %15,6’dır[15]. Yapılan araştırmalarda rahim ağzı kanserinde en sık HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 tipleri tespit edilmiştir. Uluslararası kanser araştırma kurumunun(IARC) araştırmasında rahim ağzı kanserinde HPV 16 ve 18’in birlikteliği %70 oranında bulunmuştur[15,16,17]. Ülkemizde ise HPV 16 ve 18’in toplam görülme oranı %75,4’dür[18]. Takiben sıklık sırasına göre HPV 33, 45, 31, 58, 52, ve 35 tespit edilmiştir ve kıtalar arasında sıklık oranları benzerdir. Dokuzlu aşının ihtiva ettiği tip HPV virüslerinin ragim ağzı kanserinde görülme yüzdelerini toplayınca %88’ler civarına ulaşmaktadır[17].  HPV tip 6 ve 11 ise rahim ağzı kanserinden çok genital siğillerde karşımıza çıkar ve genital siğilllerin %90’ından sorumludurlar[19,20].

HPV virusunu bulaşmasını takiben enfeksiyöz değişiklikler görülür. Bir çok kofaktörün etkisine bağlı olarak gelişecek enfeksiyonun başlangıç süresi değişirse de genelikle üç haftadır. Virüs bulaşma sonrası kanda yoğun olarak izlenmez(viremi yapmaz). Vücudumuzdaki bağışıklık cevabınını arttırıcı hücrelerden(antijen sunan hücreler) kaçar, enflamasyon oluşturmaz.  HPV enfeksiyonu sonrası çok güçlü olmasa da bağışıklı cevabı oluşmakta ve HPV enfeksiyonu ortalama bir yıl içerisinde %70’i iki yıl içerisinde %90 oranında vücuttan temizlenmektedir. Hastaların %10’unda ise virüs vücuttan temizlenemez. Doğal bağışıklık sonrasında oluşan antikor düzeyleri ise hızla azalır ve koruyucu değildir[21]. Yani belli bir HPV tipi ile enfekte olmuş ve virusu bağışıklık sistemi ile temizlemiş kadın tekrar aynı tip ile enfekte olabilir. Doğal bağışıklığın yetersiz oluşu ve artan rahim ağzı kanser vakaları tüm dünyayı kalıcı bağışıklık sağlayan aşılar keşfetmeye yöneltmiştir.

Günümüzde kullanılan aşılar virüs benzeri parçacıklardan(VLP) oluşmaktadır. Virusun genetik materyali aşının içinde yoktur ve hastalık yapma ihtimali yoktur.

Mevcut faz 3 çalışmalarına göre aşının kesin bilinen koruyuculuk süresi 8,5 yıldır. Sekiz yıl sonundaki antikor düzeyleri oldukça yüksektir. Sağlanan bağışıklık cevabının ne kadar devam edeceği ise şu anda bilinmemektedir, bunun için zamana ihtiyaç vardır. Bu nedenle ne zaman ek doz yapılacağı, hangi aralıklarla yapılacağı net değildir. Yapılan çalışmalarda 5. yılda yapılan ek doz ile uzun yıllar koruyuculuk sağlayacağı bulunmuştur[22], fakat günümüzde beşinci yıl tekrar doz önerilmemektedir.  İmmun belek çalışmaları ile yapılan matematik modellerinde ise koruyuculuğun 20 yıl devam edeceği öne sürülmektedir[23,24,25].

Tüm dünyada klinik çalışmalarda 32 ölüm bildirilmiştir[26]. Bu ölümlerin hiçbiri aşıya bağlı değildir. Ölüm nedenleri viral hastalıklar; akut myokardit(kalp kası iltihabı), meningoensefalit(beyin zarı iltihabı), influenza B viral sepsisi, kardiyomyopatiye bağlı kalp aritmisi(ritim bozukluğu), diabetik ketoasidoz(şeker koması),  epilepsi tanılı hastada epilepsi krizi(sara hastalığı), pulmoner emboli(akciğer pıhtısı), DVT, ilaç alışkanlığı olan olgularda ilaç yüksek dozu, trafik kazası, diğer ilaçlar, cinayet olarak tespit edilmiştir. Aşıya bağlı yan etkiler arasında kızarıklık, minimal ağrı, şişlik ve hafif ateş izlenir.

Rahim ağzı kanseri yavaş gelişimli bir hastalıktır. Kanser öncesi lezyonların oluşmasını takiben kanserin oluşması yıllar alabilir. Kanser öncesi lezyonların önlenmesi ve takibinin yapılması rahim ağzı kanseri ile mücadelede başarının sağlanması için şarttır. Aşı sonrası dünyada yapılan çalışmalarda genital siğiller ve rahim ağzı kanseri öncü lezyonları değerlendirilmiştir. Avusturalya’da yapılan çalışmada 21 yaşaltı genç kadınlarda izlenen genital siğil oranları aşılanmanın başladığı 2007’de %14’ler civarındayken 2011 yılının  ikinci yarısında sıfırlara yaklaşmıştır. Tabi bu başarıda Avusturalya hükümetinin hem kız hem erkeklerde aşıyı ulusal aşı programına koymasının etkisi gözden kaçırılmamalıdır. Erkeklerde genital siğil oranı ise %35 oranında azalmıştır[27]. Onsekiz yaş altı kızlarda rahim ağzı kanser öncü lezyonlarında ise belirgin düşüş izlenmiş ve sıfırlara yaklaşmıştır[28]. Yenizelanda verileri Avusturalya verilerine benzerdir[29]. Kaliforniya’da ise 21 yaş altı kadınlarda genital siğil tanısı %0.94’ten %0.61’e düşmüştür. Belçika’da genç kadınlarda HPV 16/18 enfeksiyon oranları çok açık azalmıştır. Dünya çapında ikili aşı yapılmış 18644 kadının takip edildiği PATRICIA çalışmasında ise 35 aylık izlem sonrasında HPV16 ve 18 ilişkili rahim ağzı öncü lezyonlarında %92,9 azalma sağlanmıştır[30]. Dörtlü aşıda ise 12167 hastanın takip edildiği FUTURE 2 çalışmasında HPV 16 ve 18’e karşı etkinlik %100 olarak bulunmuştur[31]. Tüm avrupa ülkelerinden benzer sonuçlar açıklanmaktadır. Rahim ağzı kanser öncü lezyonlarının azaltmak ve rahim ağzı kanserlerinin%75’inde bulunan HPV 16 ve 18’i engellemek bizi rahim ağzı kanseri azalacaktır sonucuna ulaştıracaktır. Rahim ağzı kanseri yapan 9 virus’e karşı bağışıklık sağlayan aşının kullanımı kanser olasılığının daha da düşürecektir.

Aşı öncesi hastaların hangi virüs tipleri ile daha önceden karşılaştığını gösteren bir test yapılmamaktadır. Hasta aşı sırasında kanser öncesi bir lezyona sahip olabilir veya aşı sonrasında aşının bulundurmadığı bir virüs tipi ile enfekte olabilir. Bu yüzden aşı sonrası smear bakılmaya devam edilmelidir. Kanser öncesi lezyon bulunan hastalara aşı yapılması, muhtemelen kendiliğinden gerileyecek lezyon sonrası, kadının yeniden hastalanmasının önlenmesi açısından yaralıdır. Aşı aynı zamanda tedavi gerektiren lezyonların tedavi sonrası nüks etme olasılığını azaltır.

Amaç kanser yapması muhtemel olan tüm virüs tiplerine karşı korutuculuk sağlamaktır. Teknolojinin ve ilaç firmalarının bize sundukları dışında seçeneği olmayan bizlerin elimizdeki en güçlü silaha yönelmesi doğaldır. İleride daha güçlü silahlarımız olduğunda onları da kanerle savaşta kullanacağız ancak o zamana kadar elimizdekini en iyisi ile yetinmek zorundayız.

1-Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nature Rev Immunol2004;4:46-54.

2-Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer 1992;52:743–9.

3-Bosch FX, Manos MM, Mun oz N, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995;87:796–802.

4-Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12–9.

5-Munoz N, Castellsague ´X, Berrington A, et al. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24S3:S3/1–10.

6- Castellsague ´ X, Mun oz N. Chapter 3: cofactors in human papillomavirus carcinogenesis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 31:20–8.

7-Palefsky JM, Holly EA. Chapter 6: immunosupression and coinfection with HIV. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:41–6.

8-Smith JS, Herrero R, Bosetti C, et al; International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1604–13.

9-Smith JS, Bosetti C, Mun oz N, et al; International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Chlamydia trachomatis and invasive cervical cancer: a pooled analysis of the IARC multicentric case-control study. Int J Cancer 2004;111:431–9.

10-zur Hausen, H., Schulte-Holthausen, H., Wolf, H., Dörries, K., Egger, H., 1974b. Attempts to detect virus-specific DNA in human tumors. II. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human herpes group viruses. Int. J. Cancer 13, 657–664.

11-zur Hausen, H., 1977. Human papilloma viruses and their possible role in squamous cell carcinomas. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 78, 1–30

12- Durst M, Gissman L, Ikenberg H, zur Hausen. A papillomavirus, DNA- from a cervical carcinoma and-its – prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc. NatL Acad. Sci. USA 1983;80:3812-5

13-Bernard HU. The clinical importance of the nomenclature, evolution and taxonomy of human papillomaviruses. J Clin Virol 2005;32 (suppl 1):S1–6.

14-Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci 2006;110:525–41.

15-Munoz N, Bosch FX, de Sanjose ´S, et al; International Agency for Research on Cancer (IARC) Multicentric Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–27.

16-Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int J Cancer 2007; 121:621–32.

17-Munoz N, Bosch FX, Castellsague ´ X, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111:278–85.

18-Usubütün A, Alemany L, Küçükali T, et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer specimens from Turkey. Int J Gynecol Pathol 2009;28:541-8.

19- G Clifford, S Franceschi, M Diaz, N Munoz. Chapter 3: HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases.

20- Dianzani C, S Calvieri, A Pierangeli, Deneger AM. Identification of human papilloma vir1uses in male dysplastic genital lesions. The new Microbiologica 2004; 27:65-69.

21-Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, et al. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:324 – 7.

22-Chen W, Huang L. Induction of cytotoxic T-lymphocytes and antitumor activity by a liposomal lipopeptide vaccine. Mol Pharm 2008 may-june;5:464-71.

23-Liao CW, CA Chen, CN Lee, YN Su, MC Chang. Fusion protein vaccine by domains of bacterial exotoxin linked with a tumor antigen generates potent immunologic responses and antitumor effects. Cancer research, 2005;65:9089-98.

24- Liu B, D Ye, X Song, X Zhao, L Yi, J Song, Z Zhang. A novel therapeutic fusion protein vaccine by two different families of heat shock proteins linked with HPV16 E7 generates potent antitumor immunity and antiangiogenesis. Vaccine 2008;26:1387–1396.

25-Einstein MH, AS Kadish, RD Burk, MY Kim. Heat shock fusion protein-based immunotherapy for treatment of cervical intraepithelial neoplasia III. Gynecologic Oncology 2007; 106:453–460.

26-The Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), The Vaccine Safety Datalink (VSD), The Clinical Immunization Safety Assessment (CISA) Network

27- Donovan B, N Franklin, R Guy, AE Grulich. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. The Lancet Infectious Diseases 2011;11:39–44.

28- Brotherton, J. M., et al. “Human papillomavirus vaccine coverage among female Australian adolescents: success of the school based approach.” Med J Aust 199.9 (2013): 614-617.

29-Oliphant, Jeannie, and Nicky Perkins. “Impact of the human papillomavirus (HPV) vaccine on genital wart diagnoses at Auckland Sexual Health Services.” Journal of the New Zealand Medical Association 124.1339 (2011).

30-Paavonen, Jorma, et al. “Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women.” The Lancet 374.9686 (2009): 301-314.

31-Future II Study Group. “Prophylactic efficacy of a quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccine in women with virological evidence of HPV infection.” Journal of Infectious Diseases 196.10 (2007): 1438-1446.