Lý Thuyết Dược động Học - 123doc

 Để quyết định liều lượng, đường dùng, và thời gian thích hợp cho một loại thuốc, Dược động học và các thông số lâm sàng của nó cần được xem xét một cách cẩn thận.. Trong thực hành lâm

Bài giảng lý thuyết:

Dược động học

Tên Cán bộ giảng: BS Phạm Phương Phi

Đối tượng: Sinh viên Y, YHCT, YHDP năm thứ 3

Phương pháp lượng giá: Câu hỏi đa tùy chọn (MCQs) – Điền khuyết – Bắt cặp – Chọn

1 Các khái niệm và thuật ngữ cơ bản

2 Các từ viết tắt trong bài

3 Các biểu tượng qui ước

C NỘI DUNG CHÍNH:

I Mở đầu

Thuốc là những hóa chất ngoại lai, tồn tại ở dạng những phân tử, với những thuộc tính phức tạp về mặt hóa lý Khi xâm nhập vào cơ thể, thuốc chịu sự tác động của cơ thể qua nhiều giai đoạn, như một phản ứng tự nhiên nhằm loại trừ những chất lạ ra khỏi cơ thể Quá trình này

được làm sáng tỏ bằng những nghiên cứu chặt chẽ và kết quả thu được của lĩnh vực Dược động học Trong giai đoạn mà thuốc chưa kịp thải trừ hết, chúng sẽ tương tác một cách đặc hiệu với

các thành phần của cơ thể (ở cấp độ phân tử, các thành phần này chính là các thụ thể của thuốc),

để gây ra những thay đổi về mặt cấu trúc và chức năng của hệ thống sống này, ở những cấp độ

khác nhau Những tương tác và hiệu ứng như vậy được khảo sát nghiêm túc trong lĩnh vực Dược lực học Hai lĩnh vực này, Dược động học và Dược lực học, chính là 2 mấu chốt chính yếu

trong Dược lý lâm sàng Hình 1 mô tả mô hình đơn giản của sự tương tác giữa thuốc và cơ thể trong Dược lý học

Hình 1: Mô hình đơn giản của sự tương tác giữa thuốc và cơ thể

Người thầy thuốc thực hành (Bác sĩ, Lương y,…) với vai trò và quyền hạn rất lớn, có quyền chỉ định, kê toa, điều chỉnh nội dung kê toa theo tình hình đáp ứng của bệnh nhân, và không ít trường hợp (ví dụ cấp cứu khẩn) cũng là người trực tiếp thực hiện y lệnh thuốc trên người bệnh Vai trò và quyền hạn lớn lao đó được Xã hội, Luật pháp và Bệnh nhân chấp nhận, giao phó, đi kèm song song với một trách nhiệm cũng lớn lao không kém, được ràng buột bởi

lương tâm và sự hiểu biết của người thầy thuốc Sự hiểu biết đó thể hiện ở nhiều mặt của hệ

thống kiến thức, nhưng nhìn giới hạn trong lĩnh vực sử dụng thuốc điều trị, người thầy thuốc trước khi kê toa cần phải có đủ kiến thức để hiểu những gì sẽ xảy ra trong cơ thể bệnh nhân khi một loại thuốc được sử dụng cho họ Kiến thức đó chính là những hiểu biết và khả năng vận

dụng được các nguyên lý về Dược lực học và Dược động học ở mức độ phù hợp với vai trò và

chức năng chuyên môn của mình Với những hiểu biết thích hợp, người thầy thuốc có thể dự đoán được hiệu quả điều trị và những tác dụng bất lợi của thuốc, và có thể can thiệp bằng nhiều cách để đảm bảo hiệu quả tối ưu của phác đồ thuốc đang dùng cho bệnh nhân

Từ những nhận thức như trên, dễ thấy rằng một toa thuốc được kê ra dựa trên những hiểu biết và lương tâm thầy thuốc, kèm với những thông tin tư vấn hướng dẫn thích hợp mang một giá trị to lớn đối với cả người bệnh, gia đình, và xã hội Trong phạm vi bài học này, chúng ta tập

trung vào Dược động học ở mức độ căn bản và các ứng dụng thực tiễn trong thực hành dùng

thuốc

Các điểm chính

 Dược động học là ngành học nghiên cứu về cách thức cơ thể đối phó với một loại thuốc

 Nồng độ của thuốc trong cơ thể được quyết định bởi sự cân bằng giữa sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa, và bài xuất thuốc

 Gan là cơ quan chủ yếu thực hiện chức năng chuyển hóa thuốc, và thận là cơ quan chịu trách nhiệm cho phần lớn việc bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể

 Để quyết định liều lượng, đường dùng, và thời gian thích hợp cho một loại thuốc, Dược động học và các thông số lâm sàng của nó cần được xem xét một cách cẩn thận

Dược động học là khoa học nghiên cứu về sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa, và sự bài xuất của thuốc ra khỏi cơ thể, tức là “số phận” của thuốc khi tồn tại trong cơ thể (Hình 2) Trong

thực hành lâm sàng, những thông số và yếu tố Dược động học quan trọng gồm có nồng độ thiết yếu, liều tấn công, độ khả dụng sinh học, độ gắn kết protein huyết tương, thể tích phân phối, thời gian bán hủy (t 1/2 ), độ thanh thải của thuốc, và sau cùng là các vị trí chuyển hóa và bài xuất thuốc (Sơ đồ 1)

Hình 2 Tổng quát về các giai đoạn của tiến trình Dược động học (Kaplan USMLE 2010)

Sơ đồ 1 Các thông số Dược động học chính trong thực hành lâm sàng

Sau khi một loại thuốc được đưa vào cơ thể, trước tiên phân tử của nó phải được hấp thu, sau đó chúng sẽ vận hành theo các lộ trình riêng để tạo nên các đáp ứng trên mô đích (Hình 2) Nếu một loại thuốc sẽ gây được hiệu ứng cần thiết trên các mô đích như mong đợi, thì chính đó

là tác dụng trị liệu

Nồng độ thiết yếu (critical concentration) của thuốc là một nồng độ thuốc đủ cao trong

cơ thể cần để đạt được tác dụng trị liệu Liều khuyến cáo của một loại thuốc được dựa trên số lượng thuốc đó cần để đạt được nồng độ thiết yếu

Liều tấn công (loading dose) là dạng liều cao được chỉ định trong trường hợp cần đạt được nồng độ thiết yếu nhanh chóng, với mong muốn có được tác dụng nhanh chóng theo yêu cầu của lâm sàng Sau liều tấn công, nồng độ thiết yếu của thuốc được tiếp tục duy trì bằng cách

sử dụng các liều duy trì (maintaining doses) theo một lịch trình nhất định

Ví dụ: Digoxin, một loại thuốc có tác dụng tăng sức co bóp cơ tim, thường bắt

đầu với một liều tấn công

 Ý nghĩa lâm sàng 1:

 Liều tấn công cần được thực hiện nhanh chóng và đúng liều lượng

 Quá liều một loại thuốc sẽ gây độc, nhưng liều quá thấp sẽ không đủ để

tạo ra tác dụng điều trị như mong muốn

Ví dụ: Kháng sinh Gentamycin liều cao dễ gây độc tính trên thận

và thần kinh ốc tai (thần kinh số VIII  gây điếc không hồi phục), nhưng liều không đủ sẽ không đạt hiệu quả diệt khuẩn

II Sự hấp thu thuốc (Absorption):

Là quá trình nhằm đưa một loại thuốc từ vị trí sử dụng (đường tiêu hóa, da, trực tràng,…) thâm nhập vào hệ tuần hoàn (huyết tương) trước khi được phân phối tới mô đích và mô

dự trữ (Hình 2), hoặc thâm nhập trực tiếp vào mô đích (ví dụ các thuốc điều trị kháng viêm tại chỗ) Sự hấp thu đòi hỏi thuốc phải có khả năng thấm nhập được qua màng bào tương (plasma membrane), một cấu trúc màng lipid kép phức tạp với những đặc tính chọn lọc Đa số các thuốc

được hấp thu dễ dàng theo cơ chế khuếch tán thụ động, trong khi một số loại khác hấp thu bằng những phương thức tích cực hơn, gồm có: khuếch tán nhờ chất mang (carrier protein transport), vận chuyển chủ động (active transport), nhập bào (endocytosis) Hình 3 mô tả bốn

hình thức hấp thu này với những đặc điểm riêng cần lưu ý

(A) (B)

(C) (D)

Hình 3 Các cơ chế của sự hấp thu: (Nguồn: Mcgraw-Hill Animations)

A, Khuếch tán thụ động: theo khuynh độ nồng độ, không cần năng lượng

B, Khuếch tán nhờ chất mang: theo khuynh độ nồng độ, chất mang là protein, đặc hiệu cơ chất, không cần năng lượng

C, Vận chuyển chủ động: ngược chiều khuynh độ nồng độ, kênh vận

chuyển là một protein, đặc hiệu cơ chất, cần năng lượng từ ATP

D, Nhập bào: hấp thu các đại phân tử, cần năng lượng

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu, thay đổi theo những đường dùng khác nhau

Điển hình như sự tưới máu hoặc lưu lượng máu tại chỗ, nhiệt độ vùng, độ pH vùng, diện tích hấp thu, thời gian lưu lại tại vùng,…(xem Bảng 1)

Bảng 1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc theo từng loại đường dùng

Đường dùng thuốc Các yếu tố ảnh hưởng sự hấp thu

Tiêm mạch

IV (intravenous)

Không có (vì thuốc được tiêm truyền trực tiếp vào hệ thống tĩnh

mạch) Tiêm bắp

IM (intramuscular)

Sự tưới máu hoặc lưu lượng máu đến cơ bắp; Hàm lượng chất béo

trong mô cơ bắp; Nhiệt độ của cơ bắp: lạnh  co mạch  giảm sự hấp thu; nhiệt  giãn mạch  tăng hấp thu

Tiêm dưới da

Subcutaneous

Sự tưới máu hoặc lưu lượng máu đến các mô vùng tiêm; Hàm lượng chất béo của các mô; Nhiệt độ của mô dưới da (tương tự như trên)

Uống

PO (oral)

Tính axit của dạ dày; Thời gian lưu lại trong dạ dày; Lưu lượng máu đến đường tiêu hóa; Sự hiện diện của các loại thực phẩm có khả năng tương tác với thuốc

Một số khái niệm nền tảng trong Giai đoạn hấp thu:

a Hiệu ứng chuyển hóa bước đầu (first-pass effect) là sự chuyển hóa thuốc trước

khi nó đến được tuần hoàn hệ thống (tức là sự thải trừ trước khi vào tuần hoàn chung),

xảy ra chủ yếu với những thuốc hấp thu qua đường tiêu hóa (Hình 4) Hiệu ứng thải trừ

này có thể xảy ra tại thành ruột (như estrogen), tại tuần hoàn hệ tĩnh mạch cửa (như

apirin), và chính yếu là tại gan Kết quả của hiệu ứng này là giảm độ khả dụng sinh học

của thuốc đường uống Trong một số trường hợp, sự giảm này nghiêm trọng đến mức thuốc phải được dùng bằng đường ngậm dưới lưỡi, ngậm trong má, hoặc tiêm chích, nhằm để né tránh sự chuyển hóa bất lợi này

Ví dụ: 90% Nitroglycerin đường uống bị bài xuất khi qua gan theo đường tĩnh mạch cửa

 phải dùng ngậm dưới lưỡi hoặc tiêm chích, hoặc qua da

Hình 4 Sơ đồ lộ trình thuốc đường uống và hiệu ứng chuyển hóa bước đầu (Nguồn: Drug

metabolism and pharmacokinetics quick guide 2011- Springer)

 Ý nghĩa lâm sàng 2:

 Thuốc dạng ngậm dưới hoặc trong má phải được giữ tại vị trí đặt cho tới khi tan hết, không nên nhai nuốt

 Sử dụng thuốc uống có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao, cần cung cấp đủ liều

để đảm bảo độ khả dụng sinh học cần thiết

 Cùng một loại thuốc, đường tiêm chích thường có hiệu năng cao hơn ở liều dùng thấp hơn so với đường uống

b Diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian (AUC): là

một thông số giúp đánh giá mức độ cơ thể tiếp xúc với thuốc Với mục đích đánh giá khả năng tiếp xúc này, giá trị AUC đáng tin cậy hơn so với số đo về nồng độ thuốc trong huyết tương tại một thời điểm Những sai lệch trong việc đo đạt nồng độ thuốc tại một thời điểm thường ít có ảnh hưởng lên giá trị AUC

Hình 5 Minh họa cho diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian

c Độ khả dụng sinh học (bioavailability - F) là một thông số dược động học quan

trọng, mô tả tỉ lệ phần trăm của một thuốc dùng qua đường không phải tiêm tĩnh mạch

(uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm vào khoang phúc mạc,…) vào đến được hệ thống

tuần hoàn (huyết tương) Từ khái niệm này, chúng ta dễ thấy rằng F được quyết định bởi

2 yếu tố chủ yếu là khả năng hấp thu và hiệu ứng chuyển hóa bước đầu Độ khả dụng

sinh học của thuốc tiêm tĩnh mạch là 100% hay bằng 1, vì toàn bộ liều thuốc này đã được đưa trực tiếp vào huyết tương Công thức đơn giản hóa để tính F của thuốc được

mô tả trong Hình 6

Điều thú vị là, thực phẩm có tác động một cách đối ngược trên sự hấp thu và hiệu ứng chuyển hóa bước đầu Đối với thuốc hấp thu kém, thực phẩm làm giảm độ khả dụng F (2 yếu tố cùng làm giảm F), nhưng với thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao, thì

thực phẩm lại làm tăng độ khả dụng này (1 yếu tố làm giảm, 1 yếu tố làm tăng)

 Ý nghĩa lâm sàng 3:

 Một thuốc có độ khả dụng sinh học thấp, thì khi dùng đường uống sẽ cần một liều lớn hơn nhiều so với liều tiêm tĩnh mạch Ví dụ: Metoprolol 5mg liều TM so với 50mg liều Uống

 Một số thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu cao như: levodopa, morphine,

propranolol, lidocaine, organic nitrates  độ khả dụng sinh học đường uống

thấp Trong khi một số thuốc có hiệu ứng chuyển hóa bước đầu thấp như:

diazepam, digoxin, phenytoin, warfarin  độ khả dụng sinh học đường uống

cao

 Bưởi (grapefruit) và nước ép từ bưởi có chứa những thành phần cạnh tranh với cơ

chế chuyển hóa và thải trừ một số thuốc thông dụng (Ví dụ: nifedipine,

clarithromycin, simvastatin) qua hiệu ứng chuyển hóa bước đầu tại gan  tăng

F

Hình 6 Minh họa khái niệm và cách tính độ khả dụng sinh học (USMLE step 1 -

Pharmocology Lecture Note 2012)

Tác động của thực phẩm trên hấp thu thuốc đường uống

Tác động này rất phức tạp và đôi khi rất khó dự đoán Sau đây là danh sách của một số cơ chế giúp lý giải cho tác động này:

- Thực phẩm có thể làm chậm sự làm trống dạ dày  làm chậm sự hấp thu

- Lúc đầu thực phẩm có thể làm tăng độ pH của dạ dày, nhưng tiếp sau lại làm mức

pH này hạ thấp, do tác dụng của kích thích làm gia tăng xuất tiết a-xít Sự biến động

pH kiểu này có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của các thuốc đường uống có thuộc tính tan phụ thuộc pH

- Thực phẩm có thể gây ra sự thay đổi trong lưu lượng dòng máu (tức là lưu lượng dòng máu nội tạng)

- Thực phẩm có thể gây ra sự gia tăng xuất tiết mật  có thể giúp tăng khả năng hòa tan của các thuốc tan trong mỡ

- Thành phần thực phẩm có thể tương tác hóa học hay vật lý với các thuốc uống

Hình 7 Mô hình minh họa cho lộ trình thuốc đường uống và những biến cố trước khi

thuốc đến mô đích (Focus on nursing pharmacology 5th 2011 Lippincott Williams & Wilkins)

III Sự phân phối thuốc (Distribution):

Là quá trình chuyển vận các thuốc từ huyết tương đến các mô đích và cơ quan mong đợi, cũng như các mô thích hợp cho việc dự trữ thuốc (Hình 2) Tương tự quá trình hấp thu, sự phân

phối thuốc cũng chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: tính chất hóa lý của thuốc, pH của môi trường dịch lỏng, khả năng gắn kết protein huyết tương, khả năng gắn kết lại các khoang cơ thể, cung lượng tim, lưu lượng máu tại chỗ, tỷ lệ phần trăm mô mỡ trong cơ thể

Ví dụ: Thuốc kháng sinh đường toàn thân (uống, tiêm tĩnh mạch) khó đến được vết

thương nhiễm trùng ở bàn chân BN tiểu đường, do bệnh lý này thường gây tổn thương các mạch máu  giảm tưới máu một số vùng, nhất là chi dưới

Một số khái niệm nền tảng trong Giai đoạn phân phối:

a Sự gắn kết protein (Protein binding): Hầu hết các thuốc được gắn kết ở một mức

độ nhất định với protein trong huyết tương với tính chất thuận nghịch (2 chiều) để được vận chuyển trong dòng máu (Hình 8) Albumin là protein chính yếu thực hiện vai trò liên kết với thuốc trong huyết tương Do kích thước lớn, nên dạng phức hợp giữa thuốc và protein không thể vào được hệ thống mao mạch và mô đích Trước khi được phân phối cho mô, thuốc phải được giải phóng khỏi protein, tức là trở về dạng tự do Khả năng gắn kết và lực gắn kết với protein thay đổi theo từng loại thuốc khác nhau, ảnh hưởng đến độ dài thời gian tác dụng của thuốc, thời gian chuyển hóa và bài xuất ra khỏi cơ thể (Hình 9) Ngoài ra, một số thuốc

có thể cạnh tranh gắn kết tại các vị trí gắn kết trên cùng một loại protein, dẫn tới tương tác làm thay đổi hiệu năng hay độc tính của thuốc

Hình 8 Minh họa sự gắn kết thuốc-protein với tính chất thuận nghịch

Hình 9 Minh họa ý nghĩa của sự gắn kết thuốc-protein trên thời gian tác dụng, sự bài xuất thuốc (Principles of pharmacology-pathophysiologic basis of drug therapy 2012 Golan LWW)

 Ý nghĩa lâm sàng 4:

 Một thuốc có độ gắn kết (tính bằng %) mạnh với protein huyết tương sẽ có tác

dụng chậm, kéo dài, và có thể cần liều dùng cao hơn để có thể đạt được nồng độ

thiết yếu Ngược lại, thuốc có độ gắn kết yếu sẽ nhanh chóng phát huy tác dụng,

đồng thời nhanh chóng được thải trừ và kết thúc hiệu quả

 Bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu dễ bị ngộ độc thuốc (giống như quá

liều), vì tỉ lệ thuốc dạng tự do trong huyết tương cao khác thường

b Thể tích phân phối (Volume distribution-V d ): là thể tích dịch (tính bằng lít) cần

để hòa tan toàn bộ lượng thuốc trong cơ thể (D) để tạo nên một nồng độ bằng với nồng độ của thuốc trong huyết tương tại thời điểm ban đầu (C0) Trong Dược

động học, đây là thông số quan trọng thứ 2 sau độ thanh thải thuốc (CL), cung cấp thông tin cho người thầy thuốc về khả năng phân bố của một loại thuốc đến các khoang dịch khác nhau trong cơ thể, đặc biệt là khả năng thuốc đến được mô đích mong đợi Hình 10 cho chúng ta cái nhìn tổng thể về các khoang dịch khác

nhau trong cơ thể

V d = D/C 0