Thử Nghiệm Ngẫu Nhiên TAS-102 điều Trị Ung Thư đại Trực Tràng Di ...

04:57 PM 04/03/2022

TÓM TẮT

Mở đầu: các thử nghiệm lâm sàng ban đầu được tiến hành chủ yếu ở Nhật Bản cho thấy TAS-102, một loại hóa chất uống kết hợp trifluridine và tipiracil hydrochloride, có hiệu quả trong điều trị ung thư đại trực tràng dai dẳng kháng thuốc. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 này nhằm đánh giá thêm về hiệu quả và độ an toàn của TAS-102 ở những bệnh nhân như vậy trên phạm vi toàn cầu.

Phương pháp: nghiên cứu mù đôi, phân ngẫu nhiên 800 bệnh nhân theo tỷ lệ 2: 1, nhận TAS-102 hoặc giả dược. Chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ.

Kết quả: Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ được cải thiện từ 5,3 tháng với nhóm giả dược lên 7,1 tháng với nhóm điều trị TAS-102. Tỷ lệ nguy cơ tử vong ở nhóm TAS-102 so với nhóm giả dược là 0,68 (khoảng tin cậy 95%, 0,58 đến 0,81; p <0,001). Các tác dụng không mong muốn hay gặp có ý nghĩa lâm sàng liên quan đến TAS 102 là giảm bạch cầu trung tính, xảy ra ở 38% những người được điều trị và giảm bạch cầu, xảy ra ở 21%; có 4% bệnh nhân dùng TAS-102 bị sốt giảm bạch cầu và một trường hợp tử vong liên quan đến TAS-102. Trung vị thời gian đến tình trạng hoạt động tồi tệ hơn (từ 0-1 điểm thành ≥ 2 điểm theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư miền đông - Eastern Cooperative Oncology Group-ECOG): thang điểm từ 0 đến 5, với 0 điểm cho thấy không có triệu chứng và số điểm cao hơn cho thấy tình trạng hoạt động kém hơn) là 5,7 tháng ở nhóm TAS-102 so với 4,0 tháng ở nhóm giả dược (tỷ lệ nguy cơ 0,66; khoảng tin cậy 95%, 0,56 đến 0,78; p <0,001).

Kết luận: Ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng dai dẳng kháng thuốc, TAS-102 cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ so với giả dược.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Fluoropyrimidines từ lâu đã thể hiện là nền tảng trong điều trị ung thư đại trực tràng. Các hợp chất như vậy hoạt động chủ yếu như chất ức chế tổng hợp thymidylate, một enzym giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp các nucleotide pyrimidine. Fluorouracil được kết hợp với axit folinic (còn được gọi là leucovorin) để tăng cường khả năng liên kết của fluorouracil với thymidylate synthase. Việc bổ sung irinotecan (trong phác đồ FOLFIRI) hoặc oxaliplatin (trong phác đồ FOLFOX) vào fluorouracil và axit folinic, kết hợp với chất ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (bevacizumab) hoặc chất ức chế yếu tố tăng trưởng biểu bì (ví dụ: cetuximab hoặc panitumumab) nếu tế bào u có gene RAS thể hoang dại, thể hiện là điều trị tiêu chuẩn và đã kéo dài trung vị thời gian sống thêm toàn bộ ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn lên gần 30 tháng.

TAS-102 là sự kết hợp đường uống của một chất tương tự axit nucleic dựa trên thymidine là trifluridine và chất ức chế thymidine phosphorylase, tipiracil hydrochloride. Trifluridine là thành phần hoạt tính gây độc tế bào của TAS-102; dạng triphosphat của nó được kết hợp vào DNA, sự kết hợp này dẫn đến tác dụng chống khối u của nó. Tipiracil hydrochloride là một chất ức chế mạnh thymidine phosphorylase và khi kết hợp với trifluridine để tạo thành TAS-102, ngăn chặn sự phân hủy nhanh chóng của trifluridine, cho phép duy trì nồng độ thuốc cao trong huyết tương.

TAS-102 có hoạt tính chống khối u đối với các dòng tế bào kháng fluorouracil ở các nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột ghép ngoại lai. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy TAS-102 có hiệu quả khi được sử dụng theo chu kỳ 28 ngày, mỗi chu kỳ bao gồm 5 ngày điều trị, sau đó là khoảng thời gian nghỉ 2 ngày mỗi tuần trong 2 tuần và sau đó là thời gian nghỉ 14 ngày. Dựa trên nghiên cứu giai đoạn 1 gồm các bệnh nhân từ Nhật Bản và Hoa Kỳ, liều 35 mg cho mỗi mét vuông diện tích bề mặt cơ thể uống 2 lần mỗi ngày được khuyến cáo cho các nghiên cứu tiếp theo. TAS-102 cũng đã được đánh giá trong một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 2 ở 169 bệnh nhân Nhật Bản bị ung thư đại trực tràng di căn kháng với fluorouracil, và kháng cả với irinotecan và oxaliplatin. Trung vị sống thêm toàn bộ là 9,0 tháng ở nhóm TAS-102 và 6,6 tháng ở nhóm dùng giả dược (tỷ lệ nguy cơ tử vong 0,56; p = 0,001). Những kết quả trên dẫn đến việc triển khai nghiên cứu giai đoạn 3 này để đánh giá thêm về hiệu quả và độ an toàn của TAS-102 trong một quần thể toàn cầu gồm 800 bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã kháng với điều trị bằng thuốc kháng u hoặc những người có tình trạng lâm sàng nghiêm trọng ngăn cản việc sử dụng các liệu pháp đó.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến đại-trực tràng dựa trên kết quả sinh thiết; đã được điều trị ít nhất hai phác đồ hóa chất tiêu chuẩn trước đó (có thể bao gồm hóa trị bổ trợ nếu khối u tái phát trong vòng 6 tháng sau lần điều trị cuối cùng); u tiến triển trong vòng 3 tháng sau lần điều trị hóa chất cuối cùng hoặc tác dụng không mong muốn nghiêm trọng có ý nghĩa lâm sàng từ điều trị hóa chất tiêu chuẩn ngăn cản việc tiếp tục phác đồ; Tình trạng KRAS (tức là loại hoang dã hoặc đột biến) được biết theo báo cáo của các nhà điều tra; đã được điều trị với các hóa chất fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab và - đối với bệnh nhân khối u KRAS kiểu hoang dại - cetuximab hoặc panitumumab; 18 tuổi trở lên; chức năng tủy xương, gan và thận cho phép; chỉ số hoạt động theo thang điểm của Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư Miền Đông (ECOG) là 0 hoặc 1 điểm.

Thiết kế nghiên cứu và điều trị: Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2: 1, nhận TAS-102 hoặc giả dược và được phân tầng theo tình trạng KRAS khối u (kiểu hoang dại hoặc đột biến), thời gian giữa chẩn đoán di căn đầu tiên và khi phân ngẫu nhiên (<18 tháng so với ≥ 18 tháng), và khu vực địa lý (Nhật Bản hoặc Hoa Kỳ, Châu Âu và Úc). Bệnh nhân không biết việc phân về các nhóm nghiên cứu. TAS-102 (với mỗi liều bao gồm 35 mg mỗi mét vuông diện tích da cơ thể) hoặc giả dược được dùng hai lần mỗi ngày, sau bữa ăn sáng và tối, 5 ngày một tuần, với 2 ngày nghỉ, trong 2 tuần, sau đó là 14 ngày nghỉ thì hoàn thành một chu kỳ điều trị. Phác đồ được lặp lại sau mỗi 4 tuần. Quy trình cho phép tối đa ba lần giảm liều với mức giảm 5 mg mỗi mét vuông diện tích da.

Đánh giá kết quả điều trị: tất cả bệnh nhân đều nhận được sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất hiện có nhưng không được nhận các thuốc chống khối u nghiên cứu khác hoặc hóa trị liệu chống ung thư, liệu pháp nội tiết hoặc liệu pháp miễn dịch. Không cho phép trao đổi chéo giữa các nhóm điều trị trước khi phân tích cuối cùng về mục tiêu nghiên cứu chính. Bệnh nhân được đánh giá 2 tuần một lần khi đang điều trị và 8 tuần một lần kể từ khi họ ngừng điều trị cho đến khi qua đời hoặc ngày kết thúc thập dữ liệu cho nghiên cứu. Các nhà điều tra thực hiện đánh giá X quang đối với các khối u 8 tuần một lần theo Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc (RECIST), phiên bản 1.1. Điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST, tiến triển lâm sàng, tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, rút khỏi nghiên cứu, tử vong hoặc quyết định của bác sĩ điều trị rằng việc ngừng thuốc sẽ vì lợi ích tốt nhất của bệnh nhân. Các tác dụng không mong muốn được phân loại và xếp loại theo Tiêu chí thuật ngữ chung của Viện Ung thư Quốc gia về sự kiện có hại, phiên bản 4.03. (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03.),

Các chỉ tiêu nghiên cứu: chỉ tiêu nghiên cứu chính là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên đến khi tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Các chỉ tiêu nghiên cứu phụ bao gồm thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên đến lần đầu tiên xác nhận bằng X quang về sự tiến triển của bệnh hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào), tỷ lệ đáp ứng (tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần), tỷ lệ kiểm soát bệnh (tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, một phần hoặc bệnh ổn định), việc đánh giá bệnh ổn định được thực hiện ít nhất 6 tuần sau khi phân nhóm ngẫu nhiên), và tác dụng không mong muốn.

Phân tích thống kê: nghiên cứu được thiết kế để có 90% khả năng phát hiện tỷ lệ nguy cơ tử vong là 0,75 (giảm 25% nguy cơ tử vong) ở nhóm TAS-102 so với nhóm giả dược, tỷ lệ sai lầm loại I mỗi phía là 0,025. Với tỷ lệ chỉ định điều trị là 2: 1 (TAS-102: giả dược), theo tính toán cần 800 bệnh nhân tham gia nghiên cứu và ít nhất 571 sự kiện (tử vong) cho phân tích thời gian sống thêm toàn bộ.

Thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên X-quang được phân tích trong nhóm dân số có ý định điều trị bằng cách sử dụng kiểm định log-rank hai phía, phân tầng, với tỷ lệ nguy cơ và khoảng tin cậy 2 phía là 95% dựa trên mô hình hồi qui Cox phân tầng và ước tính thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan – Meier. Trung vị thời gian theo dõi cho sống thêm được tính bằng phương pháp Kaplan – Meier hồi qui. So sánh tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ kiểm soát bệnh giữa các nhóm bằng thuật toán Fisher trong phân nhóm dân số có ý định điều trị có bệnh có thể đo lường được tại thời điểm ban đầu. Phân tích hồi quy Cox đa biến được thực hiện để kiểm tra ảnh hưởng của tất cả các yếu tố đã xác định trước (tiên lượng và tiên đoán) đến hiệu quả của TAS-102 đối với thời gian sống thêm toàn bộ.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân nghiên cứu: từ ngày 17-6-2012 đến ngày 8-10-2012, tổng số 1002 bệnh nhân đã được sàng lọc để đưa vào nghiên cứu, trong đó 800 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, với 534 bệnh nhân được điều trị TAS-102 và 266 người dùng giả dược (dân số có ý định điều trị). Điều trị được bắt đầu ở 798 bệnh nhân, với 533 nhận TAS-102 và 265 nhận giả dược (dân số phân tích tác dụng không mong muốn). Tất cả các bệnh nhân điều trị đều nhận được thuốc nghiên cứu theo giản đồ ngẫu nhiên, 760 bệnh nhân có thể đánh giá được đáp ứng khối u (quần thể đánh giá đáp ứng khối u).

Bảng 1. Đặc điểm quần thể bệnh nhân có ý định điều trị
ĐẶC ĐIỂM	TAS-102 (n = 534)	GIẢ DƯỢC (n = 266)
Tuổi - năm
Trung vị	63	63
Phạm vi	27-82	27-82
Giới – Số lượng (%)
Nam	326 (61)	165 (62)
Nữ	208 (39)	101 (38)
Chủng tộc – Số lượng (%)
Da trắng	306 (57)	155 (58)
Châu á	184 (34)	94 (35)
Da đen	4 (<1)	5 (2)
Vùng – Số lượng (%)
Nhật bản	178 (33)	88 (33)
Mỹ, Châu âu, Úc	356 (67)	178 (67)
Chỉ số hoạt động ECOG-số lượng (%)
0	301 (56)	147 (55)
1	233 (44)	119 (45)
Vị trí bệnh nguyên phát- số lượng (%)
Đại tràng	338 (63)	161 (61)
Trực tràng	196 (37)	105 (39)
KRAS đột biến- số lượng (%)
Không	262 (49)	131 (49)
Có	272 (51)	135 (51)
Thời gian từ khi di căn- số lượng (%)
< 18 tháng	111 (21)	55 (21)
≥ 18 tháng	423 (79)	211 (79)
Số phác đồ hóa chất đã dùng- số lượng (%)
2	95 (18)	45 (17)
3	119 (22)	54 (20)
≥ 4	320 (60)	167 (63)
Hóa chất toàn thân đã dùng- số lượng (%)
Fluoropyrimidine	534 (100)	266 (100)
Irinotecan	534 (100)	266 (100)
Oxaliplatin	534 (100)	266 (100)
Bevacizumab	534 (100)	265 (>99)
Kháng thể đơn dòng chống EGFR	278 (52)	144 (54)
Regorafenib	91 (17)	53 (20)
Kháng Fluoropyrimidine - số lượng (%)
Ở bất kỳ phác đồ nào điều trị trước đây	524 (98)	265 (>99)
Ở chu kỳ điều trị cuối cùng	497 (93)	240 (90)
Là thành phần của phác đồ điều trị cuối cùng	311 (58)	144 (54)

Các đặc điểm cơ bản về nhân khẩu học và bệnh tật cân bằng giữa hai nhóm nghiên cứu (Bảng 1). Tất cả các bệnh nhân đã được điều trị bằng các phác đồ hóa chất có chứa fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan. Ngoại trừ 1 bệnh nhân ở nhóm giả dược, tất cả các bệnh nhân đều đã được điều trị bevacizumab. Ngoại trừ 2 bệnh nhân (mỗi nhóm 1 bệnh nhân), tất cả các bệnh nhân có khối u KRASS kiểu dại đã được dùng cetuximab hoặc panitumumab. Regorafenib, một chất ức chế kinase đa đích đường uống, được dùng ở 17% bệnh nhân trong nhóm TAS-102, so với 20% bệnh nhân trong nhóm giả dược.

Một tỷ lệ lớn bệnh nhân trong cả hai nhóm nghiên cứu - 93% bệnh nhân nhóm TAS-102 và 90% bệnh nhân nhóm giả dược - kháng với fluoropyrimidines khi là phác đồ điều trị cuối cùng. Hơn nữa, 58% bệnh nhân dùng TAS-102 và 54% bệnh nhân dùng giả dược kháng với fluoropyrimidine khi loại thuốc đó là một thành phần của phác đồ điều trị cuối cùng ngay trước khi vào nghiên cứu.

Thời gian sử dụng TAS-102 trung bình (± SD) ở nhóm TAS-102 là 12,7 ± 12,0 tuần (trung vị: 6,7; từ 0,1 đến 78,0). Thời gian sử dụng giả dược trung bình ở nhóm giả dược là 6,8 ± 6,1 tuần (trung vị: 5,7; từ 0,1 đến 63,7). Bệnh nhân nhóm TAS-102 nhận được 89% liều kế hoạch trong suốt quá trình nghiên cứu (cường độ liều trung bình, 155,1 ± 20,0 mg mỗi mét vuông mỗi tuần). Bệnh nhân nhóm giả dược nhận được 94% liều kế hoạch (cường độ liều trung bình, 165,3 ± 16,5 mg trên mét vuông mỗi tuần). Liều kế hoạch phản ánh tổng liều mục tiêu. Bệnh nhân nhóm giả dược được điều trị trong một khoảng thời gian nhỏ hơn về tổng thể, nhưng sự tuân thủ của họ với liều mục tiêu cao hơn một chút.

Hiệu quả điều trị: số sự kiện (tử vong) cần thiết để xác định được hiệu quả của TAS-102 so với giả dược khi phân tích chỉ tiêu nghiên cứu chính là 571. Tại thời điểm đạt được số sự kiện mục tiêu (574 trường hợp tử vong), trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 7,1 tháng (khoảng tin cậy 95%, 6,5 đến 7,8) ở nhóm TAS-102 và 5,3 tháng (khoảng tin cậy 95%, 4,6 đến 6,0) ở nhóm giả dược. Tỷ lệ nguy cơ tử vong (TAS-102 so với giả dược) là 0,68 (khoảng tin cậy 95%, 0,58 đến 0,81; p <0,001) (hình 1 A). Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 1 năm tương ứng là 27% và 18%. Cải thiện sống thêm toàn bộ với TAS-102 về cơ bản được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm nghiên cứu (Hình 1B), bao gồm các phân nhóm được xác định theo từng yếu tố trong ba yếu tố phân tầng (tình trạng KRAS, thời gian giữa chẩn đoán di căn đầu tiên đến khi phân ngẫu nhiên, và khu vực địa lý ).

Phân tích đa biến hồi quy Cox không phát hiện được yếu tố nào có giá trị tiên đoán. Tất cả các giá trị P cho tương tác điều trị đều hơn 0,20. Xác định được 3 yếu tố có giá trị tiên lượng là: thời gian kể từ khi chẩn đoán di căn đầu tiên, tình trạng hoạt động ECOG của bệnh nhân và số lượng vị trí di căn. Tuy nhiên, mức độ của hiệu quả TAS-102 vẫn được duy trì sau khi điều chỉnh cho cả ba yếu tố (tỷ lệ nguy cơ, 0,69; khoảng tin cậy 95%, 0,58 đến 0,81). Đặc biệt, hiệu quả của TAS-102 đã được ghi nhận ở những bệnh nhân kháng với fluorouracil khi thuốc đó đã được sử dụng như một thành phần của phác đồ điều trị cuối cùng trước khi đưa vào nghiên cứu và ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng regorafenib. Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 2,0 tháng (khoảng tin cậy 95%, 1,9 đến 2,1) ở nhóm TAS-102 và 1,7 tháng (khoảng tin cậy 95%, 1,7 đến 1,8) ở nhóm giả dược. Tỷ lệ nguy cơ tiến triển (TAS-102 so với giả dược) là 0,48 (khaongr tin cậy 95%, 0,41 đến 0,57; p <0,001) (Hình 2A). Lợi ích của TAS-102 về sống thêm bệnh không tiến triển quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm nghiên cứu (Hình 2B).

Hình 1. Đường cong Kaplan – Meier sống thêm toàn bộ và phân tích dưới nhóm. Hình A thể hiện đường cong Kaplan – Meier sống thêm toàn bộ. Tổng cộng 364 (68%) bệnh nhân trong nhóm TAS-102 và 210 (79%) bệnh nhân trong nhóm giả dược đã tử vong. Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 7,1 tháng ở nhóm TAS-102 (đường đứt đoạn dọc màu đỏ) và 5,3 tháng ở nhóm giả dược (đường đứt đoạn dọc màu đen). Tại thời điểm 6 tháng, 58% bệnh nhân trong nhóm TAS-102 và 44% bệnh nhân trong nhóm giả dược còn sống. Tại thời điểm 12 tháng, tương ứng là 27% và 18% còn sống. Thời gian theo dõi trung bình là 11,8 tháng. Hình B thể hiện biểu đồ forest plot phân tích dưới nhóm sống thêm toàn bộ.

Trong quần thể đánh giá đáp ứng điều trị (502 bệnh nhân trong nhóm TAS-102 và 258 bệnh nhân trong nhóm giả dược), 8 bệnh nhân trong nhóm TAS-102 có đáp ứng một phần và 1 bệnh nhân trong nhóm giả dược được báo cáo là có đáp ứng hoàn toàn. Tỷ lệ đáp ứng khách quan là 1,6% với TAS-102 và 0,4% với giả dược (p = 0,29). Kiểm soát bệnh (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần hoặc bệnh ổn định, được đánh giá ít nhất 6 tuần sau khi phân nhóm ngẫu nhiên) đạt được ở 221 bệnh nhân (44%) nhóm TAS-102 và 42 bệnh nhân (16%) nhóm giả dược (p <0,001).

Hình 2. Đường cong Kaplan - Meier sống thêm bệnh không tiến triển và phân tích dưới nhóm. Hình A thể hiện đường cong Kaplan – Meier sống thêm bệnh không tiến triển. Tổng cộng 472 bệnh nhân (88%) nhóm TAS-102 và 251 (94%) nhóm giả dược bệnh tiến triển hoặc tử vong. Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến triển là 2,0 tháng ở nhóm TAS-102 (đường đứt đoạn dọc màu đỏ) và 1,7 tháng ở nhóm giả dược (đường đứt đoạn dọc màu đen). Đánh giá đáp ứng được thực hiện 8 tuần một lần. Hình B thể hiện biểu đồ forest plot phân tích dưới nhóm sống thêm bệnh không tiến triển.

Thêm TAS-102 vào chăm sóc tích cực (so với giả dược + chăm sóc tích cực) làm chậm đáng kể việc xấu đi của tình trạng toàn thân ECOG từ ban đầu là 0 hoặc 1 điểm chuyển thành 2 điểm hoặc cao hơn (Hình 3). Trung vị thời gian đến tình trạng toàn thân ECOG ≥ 2 điểm là 5,7 tháng ở nhóm TAS-102 so với 4,0 tháng ở nhóm giả dược, với tỷ lệ nguy cơ là 0,66 (khoảng tin cậy 95%, 0,56 đến 0,78; p <0,001). Số lượng bệnh nhân được điều trị toàn thân thêm sau khi dừng thuốc trong thử nghiệm cân bằng giữa hai nhóm, với khoảng 42% bệnh trong mỗi nhóm.

Tính an toàn và tác dụng không mong muốn: đánh giá ở các bệnh nhân nhóm TAS-102 đã được điều trị ít nhất hai chu kỳ, 53% bị chậm 4 ngày hoặc hơn khi bắt đầu chu kỳ tiếp theo do độc tính. Khoảng một nửa trong số này chậm 8 ngày trở lên. Ở nhóm TAS-102, có tổng cộng 73 (14%) bệnh nhân phải giảm liều (53 [10%] bệnh nhân giảm liều một lần, 18 [3%] giảm liều 2 lần và 2 [<1%] giảm liều 3 lần). Tác dụng không mong muốn dẫn đến 4% bệnh nhân dùng TAS-102 và 2% bệnh nhân dùng giả dược ngừng điều trị.

Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên hay gặp ở nhóm TAS-102 hơn so với nhóm giả dược (69% so với 52% bệnh nhân) (Bảng 2). Trong số 533 bệnh nhân điều trị TAS-102, có 38% giảm bạch cầu độ 3 trở lên, 4% sốt giảm bạch cầu hạt, 9% được điều trị yếu tố kích thích tăng bạch cầu hạt, và một trường hợp tử vong liên quan đến điều trị do sốc nhiễm trùng. Tỷ lệ giảm huyết sắc tố độ 3 trở lên ở nhóm TAS-102 cao hơn ở nhóm giả dược (18% so với 3%), tỷ lệ giảm tiểu cầu độ 3 trở lên cũng như vậy (5% so với <1%).

Bệnh nhân trong nhóm TAS-102 cũng hay gặp hơn nhóm giả dược các tác dụng không mong muốn độ 3 trở lên là buồn nôn (2% so với 1%), nôn (2% so với <1%) và tiêu chảy (3% so với <1%). Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào được ghi nhận liên quan đến rối loạn chức năng gan hoặc thận nghiêm trọng, chán ăn, viêm miệng, hội chứng tay chân hoặc các biến cố tim. Rụng tóc gặp ở 7% bệnh nhân dùng TAS-102 so với 1% ở nhóm giả dược.

Bảng 2. Tác dụng không mong muốn
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN	TAS-102 (N = 533)		GIẢ DƯỢC (N = 265)
Tổng cộng	Độ 3 trở lên	Tổng cộng	Độ 3 trở lên
Tổng cộng – số lượng (%)	524 (98)	370 (69)	247 (93)	137 (52)
Nghiêm trọng– số lượng (%)	158 (30)	89 (34)
Hay gặp nhất – số lượng (%)
Buồn nôn	258 (48)	10 (2)	63 (24)	3 (1)
Nôn	148 (28)	11 (2)	38 (14)	1 (<1)
Mệt mỏi	188 (35)	21 (4)	62 (23)	15 (6)
Chán ăn	208 (39)	19 (4)	78 (29)	13 (5)
Tiêu chảy	170 (32)	16 (3)	33 (12)	1 (<1)
Đau bụng	113 (21)	13 (2)	49 (18)	10 (4)
Sốt	99 (19)	7 (1)	37 (14)	1 (<1)
Suy nhược	97 (18)	18 (3)	30 (11)	8 (3)
Liên quan đến điều trị fluoropyrimidine – số lượng (%)
Sốt giảm bạch cầu hạt	20 (4)	20 (4)	0	0
Viêm miệng	43 (8)	2 (<1)	17 (6)	0
Hội chứng tay - chân	12 (2)	0	6 (2)	0
Thiếu máu cơ tim	2 (<1)	1 (<1)	1 (<1)	1 (<1)
Bất thường xét nghiệm – số lượng/tổng số (%)
Giảm bạch cầu hạt	353/528 (67)	200/528 (38)	2/263 (<1)	0
Giảm bạch cầu	407/528 (77)	113/528 (21)	12/263 (5)	0
Giảm huyết sắc tố	404/528 (77)	96/528 (18)	87/263(33)	8/263(3)
Giảm tiểu cầu	223/528 (42)	27/528 (5)	21/263 (8)	1/263 (<1)
Tăng GPT	126/526 (24)	10/526 (2)	70/263 (27)	10/263 (4)
Tăng GOT	155/524 (30)	23/524 (4)	91/262 (35)	16/262 (6)
Tăng blirubine toàn phần	189/526 (36)	45/526 (9)	69/262 (26)	31/262 (12)
Tăng phosphatase kiềm	205/526 (39)	42/526 (8)	118/262 (45)	28/262 (11)
Tăng creatinine	71/527 (13)	5/527 (<1)	32/263 (12)	2/263 (<1)

BÀN LUẬN

Kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, có đối chứng với giả dược, tiến hành ở Nhật Bản, Hoa Kỳ, Châu Âu và Úc này đã xác nhận kết quả của các đánh giá trước đây về TAS-102 ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đã được điều trị bởi các hóa chất hiện có: TAS-102 cải thiện lâm sàng và kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ ở tất cả các dưới nhóm nghiên cứu chủ yếu. Tính ưu việt của TAS-102 so với giả dược cũng được thể hiện rõ trong các phân tích về tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển trên X quang và trong đánh giá các triệu chứng (tình trạng toàn thân kém đi). Tính ưu việt này đặc biệt có ý nghĩa vì hơn 90% bệnh nhân nghiên cứu kháng với fluoropyrimidine ở lần điều trị cuối cùng và hơn 50% kháng với điều trị khi fluoropyrimidine là một thành phần của phác đồ điều trị cuối cùng. Những quan sát này cung cấp hỗ trợ lâm sàng cho dữ liệu tiền lâm sàng trước đó chỉ ra rằng cơ chế hoạt động của TAS-102 khác với cơ chế hoạt động của fluoropyrimidine. Ngoài ra, lợi ích lâm sàng của TAS-102 được duy trì bất kể đã điều trị trước với regorafenib. Giảm bạch cầu hạt độ 3-4 là tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng hay gặp nhất, xảy ra ở 38% bệnh nhân được điều trị bằng TAS-102. Trong số 533 bệnh nhân được điều trị TAS-102, có 4% bị sốt giảm bạch cầu hạt, 1 trường hợp tử vong liên quan đến tác dụng không mong muốn, nguyên nhân là do sốc nhiễm trùng. Tác dụng không mong muốn độ 3-4 về viêm miệng, hội chứng tay chân và co thắt mạch vành, liên quan đến việc sử dụng fluoropyrimidines, gặp ở ít hơn 1% bệnh nhân được điều trị bằng TAS-102. Trifluridine, một thành phần hoạt tính của TAS-102, đã được phát triển cách đây khoảng 50 năm, cùng thời điểm mà fluorouracil được giới thiệu. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy trifluridine có hoạt tính chống khối u, độc tính của liều điều trị không cho phép sử dụng thuốc lâu dài và việc phát triển thuốc tiếp theo đã bị ngừng. Sự phát triển tiếp theo của chất ức chế thymidine phosphorylase, tipiracil hydrochloride, và sự kết hợp sau đó của nó với trifluridine để tạo thành TAS-102 cách đây khoảng 15 năm, cho phép có thể duy trì mức dược động học ổn định hơn với độc tính có thể chấp nhận được, sự phát triển này đã dẫn đến các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng và dẫn đến thử nghiệm này.

Đánh giá tình trạng khối u liên quan đến KRAS cho thấy 49% bệnh nhân có khối u KRAS hoang dã và 51% có khối u đột biến. Lợi ích từ việc điều trị bằng TAS-102 được quan sát thấy ở cả hai phân nhóm bệnh nhân. Chỉ 15% mẫu khối u được đánh giá về tình trạng BRAF – số bệnh nhân không đủ để xác định mức độ lợi ích của TAS-102 trong những trường hợp này.

KẾT LUẬN

TAS-102 đã được chứng minh là có hoạt tính lâm sàng ở một số lượng lớn bệnh nhân Nhật Bản và phương Tây mắc bệnh ung thư đại trực tràng di căn giai đoạn cuối đã được điều trị trước đó, bao gồm cả những bệnh nhân kháng với fluorouracil. Lợi ích quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân nghiên cứu và đã được xác nhận ở phân tích đa biến. TAS-102 có liên quan đến một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, trong đó giảm bạch cầu hạt là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất.

(Lược dịch theo Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer của Robert J. Mayer)

Phan Minh Tâm – La Vân Trường

Khoa Chống đau và Chăm sóc giảm nhẹ - Bệnh viện TWQĐ 108