THUỐC TRỊ LOÉT Dạ Dày Tá TRÀNG Ppt _ DƯỢC LÝ - 123doc

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá tràng • Loét dạ dày do tăng tiết acid dịch vị: Do tăng tiết acid từ các u tiết gastrin ở tuyến tụy, tá tràng hội chứng Zollinger Ellison • Loét dạ dày d

Sinh lý bài tiết acid dịch vị

• Acid được bài tiết từ tế bào thành bởi bơm proton.

• Bài tiết HCl được kiểm soát bởi 3 loại receptor nằm trên màng tế bào thành:

• Receptor gastrin : đáp ứng với gastrin đưởc bài tiết từ

tế bào G của hang vị

• Receptor histamin (H2): đáp ứng với histamin được bài tiết từ tế bào giống tế bào ưa crôm ruột (Enterochromaíln- like cell: ECL) Tế bào ECL nằm cạnh tế bào thành.

• Receptor muscarin (M1, M2): Đáp ứng với acetylcholin được tiết từ các nơron phân phối đến tế bào thành.

Sinh lý bài tiết acid dịch vị

• Mặc dù tế bào thành có cả receptor muscarin và gastrin nhưng acetylcholin và gastrin chủ yếu gây tiết acid theo cách gián tiếp tức là từng chất tác động trên receptor của chúng trên tế bào ECL Kết quả là làm tế bào ECL phóng thích histamin, rồi histamin tác động trên receptor histamin H2 trên tế bào thành để gây tiết acid

Sinh lý bài tiết acid dịch vị

• Khi 3 loại receptor trên dược hoạt hóa bằng các chất chủ vận tương ứng sẽ gây hoạt hóa protein kinase (acetylcholin và gastrin thông qua tảng calci nội bào, còn histamin thông qua tăng AMP vòng nội bào) Khi protein kinase được hoạt hóa

sẽ kích thích bơm proton hoạt động để bơm H+ vào lòng dạ dày trao đổi với K+ PGE2 làm giảm AMP vòng nên chống tiết acid

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá tràng

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá

tràng

bằng của 2 quá trình đôi ngược nhau: Quá trình

bảo vệ (chất nhày, NaHCO3, prostaglandin) và quá trình hủy hoại (pepsin, HCl)

• Sự mất cân bằng của hai quá trình này là nguyên nhân dẫn đến bệnh loét dạ dày Chẳng hạn hội chứng Zollinger Ellison (ZE) là do u tế bào tiết gastrin phóng thích nhiều gastrin kích thích tế bào thành tiết acid Tuy nhiên, cũng có bệnh nhân loét

dạ dày-tá tràng với lượng acid bình thường, thậm chí còn thấp hơn bình thường

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá

tràng

• Loét dạ dày do tăng tiết acid dịch vị: Do tăng tiết acid từ các u tiết gastrin ở tuyến tụy, tá tràng (hội chứng Zollinger Ellison)

• Loét dạ dày do sử dụng NSAIDs: Do NSAIDs làm giảm tổng hợp prostaglandin là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày

• Loét dạ dày do nhiễm Helicobacter pylori

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá

tràng

• Trước đây H.pylori có tên là Campylobacter pylori

Đó là xoắn khuẩn gram(-) thường gặp ở người cao

tuổi với tỉ lệ 40% so với người trẻ tuổi chỉ có 10% Cách truyền bệnh có lẽ từ người sang người.

• Cơ chế gây tổn thương niêm mạc dạ dày của

H.pylori chưa rõ ràng, nhưng có lẽ vi khuẩn này tiết

cytokin, phá vỡ lớp niêm mạc bảo vệ Đặc biệt là

H.pylori tạo một lượng lớn enzym urease, enzym

này xúc tác phản ứng biến ure thành NH3 Chính

sự tích tụ lượng lớn NHa đã phá vỡ lớp niêm mạc

dạ dày và làm lớp niêm mạc này dễ bị viêm loét

Nguyên nhân bệnh loét dạ dày - tá

tràng

• H.pylori được tìm thấy ở 90% bệnh nhân loét tá

tràng và 70% bệnh nhân loét dạ dày Chỉ có một

số nhỏ trong số những người bị nhiễm phát triển thành loét dạ dày có triệu chứng (độ 20%) hoặc ung thư dạ dày (<1%)

Các nhóm thuốc trị loét da dày - tá

tràng

• Nhóm trung hòa acid dịch vị: Antacid

• Nhóm ức chê tiết acid: Thuốc kháng histamin H2, thuốc ức chế bơm proton

• Thuốc diệt H pylori: Là cách điều trị chủ yếu cho người nhiễm H pylori.

• Nhóm bảo vệ niêm mạc dạ dày: Sucralfat, misoprostol, hợp chất bismuth

• Các tác động không liên quan tới ức chế receptor

H2: Ức chế hệ enzym chuyển hóa thuốc CYP450: Cimetidin ức chế mạnh nhất, ranitidin rất ít tác động, famotidin và nizatidin không tác động

Thuốc kháng histamin H2

• Cả 4 chất kháng H2 đều hấp thu nhanh ở ruột, đạt đỉnh

sau khi uống 1 — 3 giờ Sinh khả dụng của cimetidin, ranitidin và famotidin độ 50% còn của nizatidin gần 100%

do 3 chất đầu bị chuyển hóa lần đầu ở gan nhiều hơn nizatidin Hấp thu của khạng H2 giảm khi dùng chung antacỉd nhưng không giảm khi có thức ăn Cả 4 thuốc kháng H2 qua hàng rào máu não, nhau thai và sữa mẹ và loại trừ bởi gan và thận, vì vậy cần giảm 50% liều dùng ở người suy thận vừa và nặng đặc biệt với nizatidin và famotidin (và có lẽ cả với người suy gan nặng), t1/2 = 1-4 giờ, người cao tuổi clearance giảm đến 50% Famotidin là thuốc kháng H2 mạnh nhất, thời gian tác động dài nhất.

Thuốc kháng histamin H2

• Độc tính: Các thuốc này dễ dung nạp, tần suất tác dụng

phụ tương tự giả dược 1 - 2%, thường gặp nhất là tiêu chảy, táo bón, chóng mặt, đau đầu, mệt mỏi, phát ban Cimetidin có nhiều tác dụng phụ nhất (5%), nizatindin ít nhất.

• Trên nội tiết: Cimetidin kháng androgen và tăng tiết

prolactin gây vú to đàn ông, chảy sữa không do sinh đẻ ở

đàn bà khi dùng liều cao và lâu dài  8 tuần).

• Giảm tiểu cầu có hồi phục là loại loạn tạo máu thường gặp nhất xảy ra với cả 4 thuốc kháng H2.

• Trên gan: Tăng men gan có hồi phục.

• Chỉ dùng thuốc kháng H2 trong thai kỳ hay cho con bú khi thật cần thiết.

Thuốc kháng histamin H2

• Do ức chế tiết acid nên làm giảm hấp thu một số thuốc như ketoconazol cần môi trường acid để tan rã

• Cimetidin ức chế CYP450 làm kéo dài t1/2 các thuốc chuyển hóa qua hệ này: Warfarin, phenytoin, theophyllin, phenobarbital, mexiletin,

• Hầu hết thuốc kháng H2 (trừ famotidin) ức chế alcol dehydrogenase làm tăng hấp thu alcol, cần thận trọng khi sử dụng cho người nghiện rượu

Thuốc kháng histamin H2

• Trị chứng trào ngược dạ dày thực quản (GERD: gastroesophageal reflux disease) như ợ nóng, khó tiêu Nếu nhẹ (3 lần/tuần) có thể dùng antacid hoặc kháng H2 Antacid làm giảm triệu chứng nhanh hơn nhưng thời gian tác động ngắn hơn (1-2 giờ so với 6-10 giờ) Nếu chứng ợ nóng xảy ra thường hơn nên dùng kháng H2 làm giảm triệu chứng 50-70% bệnh nhân Nếu không đáp ứng với liều tiêu chuẩn của kháng H2 có thể tăng liều hoặc tăng số lần dùng thuốc.-

Thuốc kháng histamin H2

• Bệnh loét dạ dày: Thường dùng PPI hơn Tuy nhiên, do kháng H2 ức chế tiết acid ban đêm hiệu quả hơn ban ngày nên bệnh nhân loét dạ dày không biến chứng có thể dùng kháng H2 ngày 1 lần lúc đi ngủ sẽ làm lành vết loét với tỉ lệ > 80 - 90% bệnh nhân sau 6-8 tuần dùng thuốc

Thuốc kháng histamin H2

• Loét dạ dày do NSAIDs: Nếu ngừng NSAIDS, kháng H2 làm lành nhanh chóng Nếu không ngừng NSAIDs, tốt nhất nên dùng PPI

• Phòng ngừa chảy máu dạ dày do stress: Thường xảy ra với bệnh nhân nặng ở phòng săn sóc đặc biệt, IV trực tiếp hay tiêm truyền kháng H2

• Ở liều điều trị duy trì, thuốc kháng H2 ức chế tiết acid > 50% trong 10 giờ vì vậy thuốc này được

sử dụng ngày 2 lần

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Esomeprazol (Nexium), Lanzoprazol (Prevacid),

Omeprazol (Losec), Pantoprazol (Profonix)y Rabeprazol (Barole 20).

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Các PPI là dẫn xuất benzimidazol PPI dược sử dụng dạng tiền dược Vì PPI không bền trong môi trường acid và để tránh thuốc bị proton hóa sớm

khi còn ở pH acid lòng dạ dày nên được bào chế

dạng viên tan ở ruột hoặc viên phóng thích tức thì

có NaHC03 (Zegerid = omeprazol NaHC03) hay Mg(OH)2 tác dụng như antacid để ngăn PPI proton hóa sớm

Thuốc ức chế bơm proton

• Hoạt chất được phóng thích ở ruột vào máu và được vận chuyển đến vi kênh tế bào thành Tại vi kênh có

pH =5 nên thuốc là base được proton hóa thành dạng

có hoạt tính là omeprazol sulfenamid hoặc lanzoprazol sulfon và hydroxy lanzoprazol tích tụ đến

1000 lần trong tế bào thành so với huyết tương Dạng

có hoạt tính gắn với nhóm sulhydryl của H + - K +

ATPase bằng nối cộng hóa trị nên ức chế không thuận nghịch enzym này Sự phân phối chọn lọc enzym H + -K + ATPase trên tế bào thành và phải ở' pH acid thuốc mới có hoạt tính khiến PPI có tính đặc hiệu cao.

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Thuốc này được uống lúc bụng đói vì sinh khả dụng giảm 50% nếu bụng no Tuy nhiên, khi bụng đói chỉ có 10% bơm proton hoạt động nên uống thuốc 30 phút trước bữa

ăn (ăn sáng hiệu quả cao hơn ăn tối) để nồng độ đỉnh của thuốc trùng với thời điểm bơm proton bài tiết acid nhiều nhất (tăng 10 lần khi có thức ăn) Vì lượng H + -K + ATPase cao nhất sau thời gian nhịn đói lâu dài nên uống PPI vào bữa ăn đầu tiên trong ngày Nhìn chung chỉ cần 1 liều PPI

đủ ức chế tiết acid Đôi khi cần liều thứ 2 nên uống trước buổi ăn tối

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Tuy t1/2 của PPI ngắn (1,5 giờ) nhưng thời gian tác động đến 24 giờ vì bơm proton bị ức chế không thuận nghịch nên chờ đến 18 giờ sau để tổng hợp H + -K + ATPase mới Không phải tất cả bơm proton bị ức chế ngay từ liều đầu, cần dùng thuốc mỗi ngày trong 3-4 ngày để đạt sự ức chế tiết acid đầy đủ Sau 3-4 ngày ngừng thuốc sự tiết acid mới trở lại bình thường Vậy PPI khởi đầu tác dụng chậm hơn thuốc kháng H2 nên không phái là thuốc sử dụng khi cần Nếu muốn PPI khỏi phát nhanh thì trong 2 — 3 ngày đầu dùng 2 lần/ngày.

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• PPI là một thuốc lý tưởng vì ức chế tiết acid cơ bản (lúc đói) và sự tiết acid do bữa ăn vì tác động

ở giai đoạn cuối cùng của cơ chế tiết acid Cả 5

chất PPI có hiệu lực làm lành vết loét và chữa triệu chứng tương tự khi dùng liều được khuyến cáo

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Trị GERD: PPI hiệu quả nhất nhưng hay gây tái phát nếu không điều trị duy trì PPI làm giảm triệu chứng và làm lành viêm thực quản khi uống vào buổi sáng độ 85-90% bệnh nhân so với 50-60% dùng kháng H2 Có độ 10-15% bệnh nhân không đáp ứng với PPI do thuốc này chuyển hóa qua 2C19 là men đa hình (polymorphism) PPI còn điều trị duy trì và trị các biến chứng do GERD như hẹp, tắt thanh quản, khó nuốt, khàn giọng, barette, đau thắt ngực không do tim, ho hen, viêm thanh quản mạn

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Trị loét dạ dày: PPI làm lành vết loét nhanh hơn kháng H2, 20mg omeprazol hiệu quả hơn ranitidin 300mg hoặc cimetidin 800mg, 30mg lanzoprazoỉ hiệu quả hơn 300mg ranitidin hoặc 40mg famotidin Thời gian điều trị của PPI là 4 tuần với loét tá tràng hoặc 8 tuần với loét dạ dày PPI uống buổi sáng, kháng H2 uống buổi tối

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Phòng ngừa và chữa trị loét dạ dày do NSAIDS: PPI hiệu quả hơn kháng H2 nếu không thể ngừng NSAIDS

• Hội chứng Zolinger 1 Ellison và các ca tăng bài tiết acid khác: chống tiết H+ chờ phẫu thuật hoặc khi không phẫu thuật được, omeprazol 60-120 mg/ngày

• Chữa trị loét dạ dày do H.pylori: cần làm lành vết

loét và tiệt trừ vi khuẩn bằng kháng sinh phối hợp với thuốc kháng acid như PPI hoặc kháng H2

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Chế độ 3 thuốc có PPI: PPI + Clarithromycin + amocillin (hoặc metronidazol hoặc RBC) Chế độ

này dung nạp tốt, đạt tỉ lệ loại trừ H.pylori> 90%,

chỉ nên thay amoxicillin bằng metronidazol cho người dị ứng với penicillin vì metronidazol kháng thuốc cao hơn amoxicillin

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Chế độ 4 thuốc: Có thể dùng 1 trong các PPI vổì

liều tiêu chuẩn: omeprazol 20mg esomeprazol 40mg, lansoprazol 30mg, rabeprazol 20mg pantoprazol 40mg nhưng không nên thay bằng kháng H2 vì ít hiệu quả hơn PPI

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• Chế độ nối tiếp: PPI + amoxicillin: 5 ngày, sau đó PPI + clarithromycin (hoặc metronidazol): 5 ngày

Thuốc ức chế bơm proton (Proton

pump inhibitor = PPI)

• PPI rất an toàn, 1-5% bệnh nhân: Tiêu chảy, nhức đầu, đau bụng PPI không gây dị tật bào thai súc vật, nhưng sự an toàn trong thai kỳ cho người chưa được biết Có khả năng làm giảm Vit B12 huyết nếu sử dụng chung với PPI lâu dài vì sự tách B12 khỏi thức

ăn cần acid, nhưng sự giảm này không đáng kể Tăng gastrin huyết đáp ứng với sự giảm tiết acid đưa

đến u carcinoid ở dạ dày chuột cống (rat) nhưng không thấy ở chuột nhắt (mouse) và người ngay cả

khi dùng lâu dài Không cần giảm liều khi suy thận và người cao tuổi nhưng cần xem xét giảm liều khi suy gan nặng.

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Các antacid hiện đang được dùng là muối magie,

nhôm, calci hoặc natri Thường dùng nhất là Al(OH)3 và Mg(OH)2

• Dược động học: Mức độ hấp thu ở ruột của các

antacid khác nhau: NaHCO3 và natri citrat không

bị trung hòa, được hấp thu hoàn toàn và gây nhiễm kiềm tạm thời; Al3+, Mg2+, Ca2+ được hấp thu kém hơn

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Trung hòa acid dịch vị: Các antacid là những base yếu phản ứng với HCl dịch vị thành muối và nước:

• Làm tăng pH dịch vị nên ức chế hoạt tính pepsin

• Làm mạnh thêm hàng rào chất nhầy, ức chế H

pylori (antacid chứa Al3+) thúc đẩy yếu tô tăng trưởng gắn vào mô bị tổn thương

• Thúc đẩy sự tạo mạch ở niêm mạc dạ dày bị tổn

thương

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Chủ yếu làm giảm triệu chứng loét dạ dày như giảm đau, ợ chua, khó tiêu

• Sử dụng lúc bụng đói antacid chỉ có tác dụng trung hòa ngắn (15-30 phút) Nếu dùng 1 giờ sau bữa ăn tác dụng trung hòa kéo dài đến 3-4 giờ

Vì vậy chế độ liều tối ưu là 1 giờ sau bữa ăn và 1 lần trước khi ngủ nên ngày uống 4 lần hoặc dùng khi đau

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Các tác dụng phụ trên do hấp thu các cation (Na+, Mg2+, Al3+, Ca2+) nên hay chọn loại antacid không hấp thu qua ruột Rất may là tác dụng phụ

do hấp thu cation chỉ gây những hậu quả lâm sàng khi có suy thận

Thuốc kháng acid (Antacid)

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Chống chỉ định - thận trọng

• Tất cả các antacid phải được dùng thận trọng cho người cao tuổi là đối tượng có nhiều khả năng mất nước và nghẽn đường ruột, người suy thận (Clcr< 30ml/phút với antacid có magie).

• Các antacid có nhôm: Tránh sử dụng lâu dài, thận trọng khi có mất nước hoặc nghẽn ruột và suy thận (tích tụ nhôm nên gây an thần, buồn nôn, ói mửa) Các antacid có nhôm (trừ nhôm phosphat) tạo muối không tan với photpho nên làm giảm phosphat huyết

do đó không được dùng chung với sucralfat.

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Antacid làm tăng pH dịch vị nên cản trở hấp thu các thuốc cần môi trường acid của dịch vị để hấp thu như digoxin, phenytoin, isoniazid, ketoconazol, các thuốc bao tan ở ruột như pH8 thay vì tan ở ruột lại tan sớm ở dạ dày nên mất hoạt tính

• Antacid chứa các iori hóa trị 2, 3 như Mg2+, Ca2+,

Al3+ sẽ tạo nối chelat nên làm giảm hấp thu một

số thuốc như ciprofloxacin, tetracyclin

• Khắc phục tương tác: Uổng các thuốc có khả năng gây tương tác cách xa antacid 2 giờ

Thuốc kháng acid (Antacid)

• Sự phối hợp antacid với simethicon (defoaming agent = chất làm mất bọt) để làm giảm lượng khí thải trong dạ dày Sự phối hợp antacid với alginat

để tạo bọt hay gel trên bề mặt dạ dày ngăn acid dịch vị trào ngược lên thực quản nên rất hiệu quả trong bệnh GERD