Viên Nén Là Gì? Các Phương Pháp Bào Chế, Quy Trình Sản Xuất Chuẩn

Trên thị trường hiện nay đã có rất nhiều dạng bào chế ở nhiều thể trạng khác nhau như thuốc rắn có thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang, thuốc bán rắn có mỡ, kem, gel… tất cả đều rất phổ biến, trong đó, dạng viên nén vẫn luôn thường  được xem như biểu tượng của thuốc.

Bài viết dưới đây, nhà thuốc Ngọc Anh sẽ cho biết tổng quan về những đặc điểm của một viên nén.

Viên nén là gì?

Khái niệm

Viên nén là một dạng thuốc rắn mà thành phần của nó bao gồm dược chất, tá dược với hàm lượng, tỷ lệ thích hợp trộn với nhau và qua kỹ thuật bào chế để tạo nên hình dạng, kích thước, đạt các tiêu chuẩn theo quy định.

Lịch sử phát triển của viên nén được các nhà khoa học Ả Rập cổ đại ghi chép từ thế kỷ X, ban đầu họ ép hoạt chất, tá dược bằng những khuôn gỗ, đến năm 1843, phát minh sản xuất thuốc viên từ việc nén bột mới được công nhận, thời gian này các viên nén vẫn chưa được quan tâm nhiều, cho đến năm 1874 lần đầu tiên ra đời máy dập viên là bước đánh dấu sự phát triển nở rộ về sau của viên nén. Ngày nay, viên nén trở thành dạng thuốc chiếm ⅔ số dược phẩm được lưu hành.

Phân loại

Có rất nhiều cách phân loại viên nén, theo phương pháp sản xuất viên nén được chia làm ba loại chính là viên dập thẳng, viên nén tạo hạt ướt và và viên tạo hạt khô.

Các loại thuốc nén phải được cân nhắc lựa chọn dạng nào trước khi đưa vào sản xuất, điều này phụ thuộc vào khả năng chịu nén, trơn chảy của dược chất, tỷ lệ dược chất với tá dược và đặc tính lý hóa, độ bền của dược chất với nhiệt và ẩm.

Theo hình thức bên ngoài, viên nén được phân theo hình dạng (hình tròn, hình tim, hình trứng, hình thuôn…), kích thước hoặc các dạng bao (bao đường, bao film), cách phân loại này có thể giúp nhận biết, bảo quản, phân biệt các biệt dược cùng hoạt chất, cùng tác dụng.

Cách sử dụng viên nén cũng là một khía cạnh để phân loại, nó bao gồm viên áp má, viên đặt dưới lưỡi, viên ngậm, viên nhai, viên pha hỗn dịch, viên cấy…cách chia này giúp bệnh nhân hiểu nhanh được phải dùng thuốc như thế nào.

Một số nén đặc biệt kéo dài tác dụng hoặc tránh phá hủy thuốc như viên giải phóng chậm, giải phóng kéo dài, viên trì hoãn giải phóng, viên bao tan trong ruột, viên bao có kiểm soát giải phóng… Theo các phân loại này, người ta chia thành 3 loại chính:

Viên phóng thích hoạt chất tức thời (viên quy ước) gồm các viên uống thông thường, tan trong dạ dày, viên ngậm, đặt dưới lưỡi, nhai, viên sủi,… các viên này giải phóng nhanh và hoàn toàn sau khi uống hoặc được hòa tan rồi uống, vì thế thời gian tác dụng thường ngắn (4-8 giờ).

Viên phóng thích hoạt chất trễ là viên không giải phóng ngay mà đến một thời điểm hoặc vị trí nào đó viên mới bắt đầu giải phóng và tốc độ giải phóng nhanh như viên quy ước, tiêu biểu cho nhóm này là viên bao tan trong ruột sử dụng cho thuốc kém bền với acid dịch dạ dày nên cần được bảo vệ bằng màng bao, khi xuống đến ruột non mới bắt đầu giải phóng.

Viên phóng thích hoạt chất biến đổi gồm các viên giải phóng kéo dài (thời gian tác dụng tối thiểu phỉ gấp đôi viên quy ước) thường sử dụng các tá dược khác kéo dài thời gian giải phóng dược chất, có thể kết hợp phóng thích chậm với phần liều duy trì và phóng thích nhanh với liều khởi đầu hoặc giải phóng theo đợt.

Ưu, nhược điểm của viên nén

Ưu điểm nổi bật chung

Viên nén là loại thuốc được sử dụng phổ biến nhất, thuốc được chia liều chính xác cho từng viên, tiện sử dụng, tương đối an toàn, dễ bảo quản, lưu trữ, vận chuyển và mang theo. Thuốc thường được dùng uống, có kích thước nhỏ, dễ che dấu mùi vị hơn thuốc bột, cốm và các loại thuốc lỏng khác. Thuốc có ưu điểm hơn đường tiêm truyền là an toàn, tránh nhiễm khuẩn khi dùng, nếu uống nhầm hoặc ngộ độc thuốc có thể xử lý bằng gây nôn, rửa ruột để tránh hấp thu vào máu.

Viên nén dễ đóng gói, bảo quản và thường có tuổi thọ cao hơn nhiều loại thuốc khác do nó là một khối rắn, dược chất ít bị tiếp xúc với môi trường xung quanh.

Ngày nay, viên nén hầu hết đều được sản xuất theo quy mô công nghiệp quy trình tự động hóa nên tiết kiệm thời gian, nhân công lao động chi phí,giá rẻ hơn những dạng khác.

Nhược điểm

Không phải hoạt chất nào cũng có thể bào chế dưới dạng viên nén do chịu nén kém hoặc hàm lượng dược chất rất lớn, kém bền qua đường uống, các hoạt chất lỏng như tinh dầu, phenol,… hoặc các hoạt chất gây cháy nổ khi nén viên.

Khi sử dụng viên nén uống có thể gây kích ứng, viêm loét đường tiêu hóa do giải phóng hoạt chất tại một vị trí với nồng độ cao.

Không dùng thuốc được cho một số đối tượng đặc biệt như người hôn mê, trẻ sơ sinh, người già khó nuốt…

Khả năng giải phóng dược chất của viên nén nói chung chậm, không ổn định bằng các dạng bào chế khác và sinh khả dụng kém hơn khi cùng so sánh trên một hoạt chất.

Thành phần

Dược chất

Các dược chất được dùng để bào chế viên nén phải đáp ứng một số yêu cầu về độ ổn định trong quá trình sản xuất, có khả năng chịu nén nhất định nào đó, lượng hoạt chất mỗi viên không được quá cao làm kích thước viên to, khó sử dụng.

Khi bào chế viên nén có thể dùng một hoặc kết hợp nhiều dược chất với nhau trong công thức, tùy theo mục đích điều trị, tuy nhiên cần lưu ý việc tương tác lý hóa hoặc tương kỵ giữa các dược chất với nhau.

Tá dược

Trong bất cứ loại thuốc nào, tá dược là thành phần vô cùng quan trọng, hầu hết các thuốc đều cần kết hợp tá dược và dược chất để thuận tiện cho sản xuất, bảo quản, tăng tác dụng, kéo dài tác dụng và làm tăng thẩm mỹ cho viên. Thường gặp một số nhóm tá dược chính là độn, dính, rã, trơn, bao, đây là cách phân loại tá dược theo vai trò của chúng. Tá dược ngày càng phong phú hơn để đáp ứng nhu cầu phát triển của bào chế thuốc.

Độn

Mục đích, vai trò của tá dược độn thêm vào thành phần công thức bào chế để đảm bảo khối lượng viên đủ lớn thuận tiện cho nén và sử dụng với những công thức mà tỷ lệ dược chất bé, ngoài ra một số tá dược độn cũng thay đổi đặc tính vật lý cho dược chất như có khả năng chịu nén, điều hòa trơn chảy cho bột, cải thiện sinh khả dụng cho viên.

Để trở thành tá dược độn thích hợp, chúng cần đạt các yêu cầu như trơ với các thành phần còn lại, ổn định về vật lý, hóa học, không tạo điều kiện, môi trường cho vi sinh vật phát triển, không có tác dụng dược lý riêng, không được ảnh hưởng xấu đến sinh khả dụng của thuốc, nên có kích thước, tỷ trọng tương đồng với kích thước, tỷ trọng các tá dược khác tạo điều kiện quá trình trộn được đều, không nên có mùi vị hoặc màu sắc.

Phân loại theo độ tan, người ta thường chia tá dược độn thành 2 nhóm chính là tá dược độn thân nước (gồm các loại đường) và tá dược độn sơ nước (tinh bột, cellulose, muối vô cơ). Phân loại theo nguồn gốc có ba nhóm tá dược độn hữu cơ (tinh bột, đường, cellulose) , vô cơ (các muối calci) và tá dược độn đa chức năng (bột phun sấy hỗn hợp tá dược khác nhau, kết hợp 2, 3 tá dược độn với vai trò khác nhau…).

Một số tá dược độn được chứng minh có khả năng trơn chảy và chịu nén tốt chuyên dụng trong sản xuất viên nén dập thẳng có tên thương mại là Avicel PH101, Avicel PH102, SMCC (50 và 90), UNI-PURE (WD), UNI-PURE (LD), DC Lactose, Di-tab.

Dính

Tá dược dính dùng để cải thiện độ bền cơ học cho viên, cải thiện khả năng chịu nén, giúp quá trình tạo hạt dễ dàng nhờ tạo ra các liên kết tiểu phân, cầu nối lỏng giúp gắn kết các thành phần với nhau. Để lựa chọn tá dược dính cần chú ý đến khả năng cải thiện độ cứng cho viên, chất có thể phân tán tá dược dính lên các tiểu phân khối bột, khi tạo hạt cần có kích thước phù hợp và lượng tá dược dính cần thích hợp để dễ dàng tạo hạt, tá dược dính cần ít ảnh hưởng tới độ rã, hòa tan viên.

Hàm lượng tá dược dính sử dụng thường dưới 15% tùy mỗi loại và phụ thuộc phương pháp sản xuất, chẳng hạn tinh bột biến tính với vai trò tá dược dính chỉ dùng với lượng 5-10% nhưng trong tạo hạt ướt thì có thể lên đến 75%. Một số tá dược dính khô dùng trong dập thẳng và tạo hạt khô như Kollidon VA64, Kollidon 30, Mc. Cellulose, HPMC 11000…, các tá dược này phối hợp với dược chất ở dạng bột mịn khô.

Khi cho tỷ lệ tá dược dính lớn cần cân nhắc tới khả năng rã, giải phóng dược chất của viên.

Rã

Viên nén có quá trình rã thành thuốc cốm hoặc rã thành bột rồi hòa tan trong niêm dịch để hấp thu, muốn làm được điều này cần tá dược rã. Có rất nhiều cơ chế rã viên như cơ chế sinh khí, cơ chế trương nở, cơ chế hồi phục cấu trúc, cơ chế sinh nhiệt, đặc biệt là cơ chế vi mao quản…, các cơ chế này tác động vào viên để phá vỡ các liên kết tiểu phân giúp khối rắn tạo thành các hạt cốm hoặc bột thuốc.

Qúa trình rã viên phụ thuộc vào bản chất hóa học của tá dược, lực dập viên, đặc điểm môi trường thử pH, nhiệt độ, độ tan các thành phần hóa học, độ xốp của viên, mức độ tạo liên kết chéo. Có các tá dược rã thường sử dụng trong bào chế viên nén là tinh bột, tinh bột thủy phân một phần, tinh bột biến tính, cellulose và dẫn chất, cellulose vi tinh thể, alginate, chất diện hoạt, nhựa trao đổi ion…. Trong đó, tá dược siêu rã đang được chú trọng phát triển như crosslinked cellulose, crosslinked PVP, crosslinked starch, calcium silicate… Khả năng rã của tá dược bị ảnh hưởng bởi tá dược độn phối hợp cùng rất nhiều, tá dược rã cũng ảnh hưởng lớn đến thời gian giải phóng dược chất của thuốc, vì thế việc lựa chọn tá dược rã và các tá dược khác cho từng công thức là vô cùng quan trọng.

Trơn

Trong bào chế người ta sử dụng tá dược trơn nhằm mục đích chống dính khuôn dễ dàng sản xuất, giảm ma sát để máy móc hoạt động đỡ tốn năng lượng, giảm ma sát để các tiểu phân bột trơn chảy tốt hơn, phân liều chính xác khi dập viên, ngoài ra tá dược trơn giúp viên bóng đẹp.

Tá dược trơn được chia thành hai nhóm theo độ tan là tá dược trơn tan được có vai trò giảm ma sát và chống dính kém nên khi dùng phải cần tỷ lệ cao, tá dược trơn không tan được sử dụng rất phổ biến do chúng phát huy tác dụng ngay ở nồng độ thấp nên chỉ cần một lượng nhỏ.

Phân loại theo bản chất hóa học tá dược trơn được chia thành năm nhóm là acid béo, alcol béo, hydrocarbon (dầu khoáng, acid stearic, octacosane…), ester của acid béo (các dầu thực vật, magnesi lauryl sulfate, sucrose môn palmitate…), muối của acid béo như Mg stearate, Al stearate, Ca stearate…, các acid vô cơ như talc, silicon dioxyd dạng keo khan…, các polymer như PEG 6000, PED 4000, Lutrol F68.

Bao

Tá dược bao được sử dụng với rất nhiều mục đích là để bảo vệ, để che dấu mùi vị, để kiểm soát giải phóng dược chất, nhận biết sản phẩm, thẩm mỹ hơn, đưa dược chất có hàm lượng nhỏ lên viên…. Qúa trình bao cũng có những kỹ thuật khác nhau như với bao đường cần bao lót, bao bồi, làm nhẵn viên, phun màu, đánh bóng rồi in nhãn còn với bao film là quá trình lặp lại hai thao tác là sấy nóng viên và phun dịch bao lên viên.

Trong bao film, các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hình thành màng film có thể là tốc độ bốc hơi dung môi, nó phụ thuộc vào nhiệt độ buồng bao, lưu lượng khí nóng vào và ra, tốc độ phun dịch: bề mặt viên nhân nếu nhẵn thì bao sẽ tốt hơn: kích thước giọt phun phụ thuộc vào áp xuất phun và đường kính vòi phun.

Bao bì đóng gói viên nén

Bao bì là một vật sử dụng để bảo vệ bên ngoài của sản phẩm thuốc, tuy nó không trực tiếp nằm bên trong viên nhưng cũng được coi như thành phần thuốc vì bao bì có vai trò rất quan trọng ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Có rất nhiều loại bao bì có hình dạng, cấu tạo và làm từ những nguyên liệu khác nhau như chất dẻo, nhựa, polyethylen, thủy tinh, nhôm… Các bao bì này được phân loại rõ ràng và giới hạn sử dụng với mỗi loại thuốc khác nhau, vì vậy lựa chọn loại bao bì phù hợp đạt yêu cầu theo quy định cũng là vấn đề trong sản xuất thuốc đang được quan tâm.

Kỹ thuật bào chế

Dập thẳng

Viên nén sản xuất bằng phương pháp dập thẳng cần có yêu cầu về dược chất chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ so với tá dược, có tá dược chuyên dụng để tăng độ trơn chảy, chịu nén tốt cho khối bột. Khối bột chỉ cần đưa vào cối và nén trực tiếp nên thao tác nhanh, ít ảnh hưởng độ ổn định của dược chất.

Các giai đoạn sản xuất cũng được rút ngắn hơn các phương pháp khác thuốc được làm nhỏ và phân loại kích thước tiểu phân sau đó trộn với tá dược rồi đem lên dập viên, tuy nhiều ưu điểm thế nhưng không phải dược chất nào cũng dập thẳng được như dược chất chịu nén kém và chiếm tỷ lệ cao, tỷ trọng thấp, khó đồng đều khi trộn.

Video mô tả phương pháp dập thẳng bằng máy dập viên quay tròn.

Tạo hạt ướt

Quá trình tạo hạt ướt cần thêm công đoạn làm ẩm khối bột, rây hạt, sấy và sửa hạt nên các dược chất kém bền với ẩm và nhiệt sẽ bị phá hủy khi sản xuất theo cách này so với dập thẳng. Tuy nhiên, tạo hạt ướt cũng có nhiều ưu điểm là cải thiện độ trơn chảy, chịu nén của khối bột, giúp đồng đều tác thành phần trong khối bột hơn, vì thế việc tạo hạt thích hợp cho các dược chất chịu nén kém.

Các hạt sấy phải đạt được đến một hàm ẩm theo yêu cầu mới có thể đem dập viên, nếu hạt ẩm, viên không đạt yêu cầu về độ cứng, khi bảo quản dễ bị vi sinh vật nhiễm hoặc biến đổi do sự có mặt của nước.

Tạo hạt khô

Tạo hạt khô cũng có quy trình tương tự tạo hạt ướt, chỉ khác về tá dược dính sử dụng là dạng bột khô nên không cần quá trình sấy. Tạo hạt khô thích hợp với dược chất kém bền với nhiệt và ẩm, giúp cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của khối bột hơn so với phương pháp dập thẳng.

Các thiết bị tạo viên nén

Ở mỗi quá trình tạo viên nén lại có những thiết bị sản xuất khác nhau đảm bảo công suất và tiết kiệm thời gian, chi phí, tăng đồng đều trong từng lô mẻ.

Nguyên liệu ban đầu cần được đi qua các máy nghiền bi, máy cắt, máy nghiền búa, nghiền đinh… để làm nhỏ kích thước sau đó qua các rây để phân loại kích thước bột, phân bố kích thước bột càng hẹp thì đồng đều trong sản phẩm càng cao. Các thành phần bột được nghiền nhỏ sẽ cho vào máy trộn (máy trộn chữ V, máy trộn hình khối)… để trộn đều, sau đó tùy theo phương pháp sản xuất thì sẽ đi qua máy tạo hạt như tầng sôi, thiết bị tạo hạt khô hoặc máy nhào cao tốc để tạo hạt hoặc đi dập thẳng qua máy dập nén hoặc cán ép. Ngày nay, các thiết bị phục vụ sản xuất thuốc không chỉ có một chức năng mà chúng được tổ hợp và ưu tiên quy trình sản xuất khép kín giúp tăng độ ổn định dược chất trong quá trình sản xuất.

Những lỗi gặp phải trong quá trình bào chế viên nén

Trong toàn bộ việc sản xuất viên nén nói riêng và các loại thuốc khác không thể tránh khỏi những sai sót gây ra hậu quả xấu, có thể gây thiệt hại kinh tế của nhà đầu tư hoặc gây ảnh hưởng chất lượng thuốc, gây độc với người dùng. Những lỗi nhỏ như viên sứt cạnh, viên bong mặt, bị nứt bên trong, bị nén 2 lần gây khó rã, bị dính chày cối, bị lốm đốm…Khi gặp những lỗi này nên xem lại vấn đề từ thiết lập công thức bào chế, quy trình sản xuất, phương pháp sản xuất đã chuẩn chưa, xem xét những máy móc thiết bị sử dụng có hỏng hoặc có sự cố gì không.

Phân loại thẩm định quy trình

Thẩm định tiên lượng

Thời điểm: diễn ra trước quá trình sản xuất thường quy sản phẩm để bán ra thị trường. Thẩm định tiên lượng được phát triển trên một quy trình mới. Thẩm định này bao gồm các quy trình sản xuất, quy trình thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản xuất và được dựa trên đề cương có trước.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm. Dự kiến các giai đoạn thông số trọng yếu trong quy trình sản xuất. Sau đó tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến quy trình sản xuất. Nếu kết quả đạt, triển khai tiếp quy trình; nếu chưa đạt cần sửa đổi, bổ sung và thẩm định lại.

Tiến hành: thực hiện trên 3 lô liên tiếp.

Thẩm định đồng thời

Thời điểm: áp dụng trong một số trường hợp đặc biệt, có thể coi là một phần của thẩm định tiên lượng (xin phép bộ y tế lưu hành).

Yêu cầu:

• Dựa trên một quy trình sản xuất ổn định.
• Không thay đổi biến đầu vào.
• Không thay đổi nhiều biến đầu ra.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm.

Đặc điểm:

• Để hoàn thiện một quy trình sản xuất đã được thẩm định tiên lượng.
• Quy trình có sự thay đổi nhỏ biến đầu ra như khối lượng hoặc hình dạng viên nén. Tuy nhiên hiện nay, nhiều chuyên gia yêu cầu các thay đổi này nên được tiến hành thẩm định lại.
• Dự đoán được quy trình sản xuất có cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn.

Thẩm định lại (hay tái thẩm định)

Thời điểm: trong quá trình sản xuất thường quy, dựa trên một quy trình sản xuất ổn định, có thay đổi biến dầu vào nhỏ hoặc có chủ đích.

Phương pháp: dựa trên thực nghiệm.

Mục đích: nhằm chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ định) trong quy trình không ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng của sản phẩm.

Phân loại: gồm 2 loại

• Đột xuất (thay đổi biết trước): thay đổi nguyên liệu về tỷ trọng, độ nhớt, kích thước tiểu phân…; thay đổi nhà cung cấp nguyên liệu; thay đổi các thông số quy trình như thời gian trộn, nhiệt độ sấy…; thay đổi thiết bị sản xuất (như thay đổi về hình dạng thiết bị từ trộn lập phương sang hình chóp); thay đổi cơ sở vật chất như chuyển xưởng sản xuất,…; bàn giao quy trình cho bên khác; phát hiện các bất thường trong quá trình sản xuất.
• Thẩm định lại định kỳ: sau một thời gian áp dụng quy trình. Thẩm định các dữ liệu nhằm đảm bảo quy trình sản xuất vẫn được soát.

Tiến hành: như thẩm định trước.

Thẩm định hồi cứu

Phương pháp: dựa vào thống kê với các quy trình sản xuất cũ không có sửa đổi về báo chế (công thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lô mẻ); kiểm nghiệm tiêu chuẩn hoặc phương pháp; kiểm tra trong quá trình và thiết bị sản xuất; có đủ tài liệu và hồ sơ về các giai đoạn trọng yếu; có đủ dữ liệu thống kê của 20 lô đã được sản xuất liên tục (hồ sơ sản xuất, biểu đồ kiểm tra trong quá trình, kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm…)

Đối tượng: áp dụng với các quy trình sản xuất đã triển khai nhiều năm, ổn định mà đã hoặc chưa trải qua thẩm định tiên lượng.

Đo lượng nguy cơ ảnh hưởng của các chỉ tiêu chất lượng, thông số quy trình trọng yếu

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của các yếu tố được phân loại dựa trên:

Nguy cơ dự kiến: liên quan đến cá chỉ tiêu đầu ra hoặc các biến phụ thuộc.

Xác suất xảy ra:

• Xác suất cao: thông số quy trình khó kiểm soát, quy trình khó tiến hành.
• Xác suất trung bình: các thông số quy trình dễ kiểm soát hơn.
• Xác suất thấp: các thông số quy trình dễ kiểm soát nhất.

Mức độ ảnh hưởng:

• Nghiêm trọng: ảnh hưởng đến các chỉ tiêu hàm lượng, tạp sản phẩm và độ hòa tan của viên nén.
• Thấp: chủ yếu ảnh hưởng đến hình thức của viên nén.
• Trung bình: liên quan đến các chỉ tiêu còn lại.

Khả năng phát hiện:

• Khó: phải tiến hành thực nghiệm mới có thể phát hiện được. Ví dụ các chỉ tiêu về độ hòa tan, đồng đều hàm lượng, khối lượng.
• Dễ: không cần phải tiến hành thực nghiệm, dễ dàng phát hiện bằng quan sát. Ví dụ như hình thức viên có bị ba via, sứt mẻ, dính chày cối, tách lớp…

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng của CMAs (chỉ tiêu trọng yếu nguyên liệu) lên CQAs (chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm)

Ảnh hưởng của các chỉ tiêu dược chất

• Dạng thù hình: dạng thù hình liên quan đến khả năng hòa tan của dược chất do đó sẽ ảnh hưởng đến chỉ tiêu độ hòa tan của viên nén và làm thay đổi sinh khả dụng. Dược chất ở dạng vô định hình có độ tan cao hơn nên độ hòa tan sẽ cao hơn các dược chất ở dạng tinh thể, tuy nhiên dạng vô định hình lại không bền, khó bảo quản. Với dược chất có nhiều loại tinh thể khác nhau, nên chọn dạng tinh thể có độ tan phù hợp và thống nhất trong quá trình sản xuất để tránh những biến đổi về độ hòa tan và sinh khả dụng.
• Độ tan của dược chất trong các pH khác nhau: Viên nén được sử dụng ở đường tiêu hóa. Đặc điểm của đường này là có sự thay đổi pH tại các vị trí khác nhau từ acid ở dạ dày (pH từ 1-3) và tăng dần đến ruột non (6.8) đến ruột già pH ở xấp xỉ 7. Do đó dược chất tan tốt ở khoảng pH nào sẽ được hấp thu tốt nhất ở vị trí đó hoặc khi có sự thay đổi pH ở đường tiêu hóa vì một lý do nào đó sẽ ảnh hưởng đến độ tan (tăng hoặc giảm) dẫn đến hấp thu (tăng hoặc giảm) làm thay đổi sinh khả dụng của viên nén.
• Kích thước tiểu phân: Ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy của bột trước khi dập: các tiểu phân có kích thước quá nhỏ hoặc quá to sẽ làm giảm độ trơn chảy. Ngoài ra độ đồng đều về kích thước (kích thước khác nhau quá nhiều) cũng làm độ trơn chảy của khối bột giảm. Do đó, trước khi dập viên người ta thường tạo hạt vừa để tăng và tạo ra sự đồng đều về kích thước giúp độ trơn chảy tăng.
• Độ hòa tan: các tiểu phân kích thước càng nhỏ, diện tích tiếp xúc với môi trường càng lớn làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất và làm tăng độ hòa tan của viên nén.
• Lượng tá dược dính sử dụng: kích thước tiểu phân càng nhỏ, diện tích tiếp xúc càng lớn, do đó cần nhiều tá dược dính hơn để kết dính và phủ lên trên bề mặt các tiểu phân này.
• Tỷ trọng tuyệt đối (tỷ trọng của mỗi dược chất) và tỷ trọng biểu kiến (tỷ trọng của hỗn hợp bột): liên quan đến khả năng dịch chuyển, lèn chặt của các tiểu phân với nhau khi bị tác động bởi lực. Sự chênh lệch của 2 tỷ trọng này càng lớn thì khả năng dịch chuyển càng nhiều dẫn đến sự phân tách khối bột và làm giảm độ trơn chảy. Tỷ trọng của dược chất và tỷ trọng của các thành phần khác nhau quá lớn sẽ làm khối bột dễ phân lớp. Do đó cần lựa chọn tá dược có tỷ trọng xấp xỉ với dược chất.
• Độ xốp: ảnh hưởng đến khả năng chịu nén. Dược chất càng xốp khả năng chịu nén càng kém. Do đó cần phối hợp với các tá dược độn hoặc tạo hạt để tăng chịu nén cho dược chất.
• Tính háo ẩm: liên quan đến độ ổn định của dược chất và thành phẩm. Nước là môi trường thuận lợi để xảy ra các phản ứng oxy hóa và thủy phân. Do đó, dược chất hút ẩm sẽ tạo môi trường thuận lợi cho sự phân hủy dược chất, suy giảm hàm lượng và tạo ra nhiều tạp. Dược chất hút ẩm cũng làm giảm độ cứng của viên nén, thay đổi hình thức của viên.
• Nhiệt độ nóng chảy: Dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp, dễ dàng chảy lỏng ở điều kiện bảo quản hoặc trong quá trình dập viên. Làm viên bị bở, độ cứng kém, dính chày cối…
• Tạp liên quan: một số tạp là kim loại hoặc các chất oxy hóa là các chất xúc tác thuận lợi gây ra phân hủy dược chất. Do đó ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và của thành phẩm. Hàm lượng và tuổi thọ của chế phẩm giảm mạnh.

Tá dược

Dù dùng với lượng ít hay nhiều, tá dược cũng đều ảnh hưởng đến chất lượng của thành phẩm. Cần cân nhắc các tính chất:

• Tính chất hóa học: cần tương thích với dược chất và các thành phần khác.
• Cấu trúc tinh thể: tùy theo đặc điểm cấu hình (vô định hình hoặc tinh thể) mà chọn tá dược thích hợp. Dạng vô định hình thường kém bền, hút ẩm mạnh hơn dạng tinh thể. Cấu trúc tinh thể còn liên quan đến khả năng chịu nén.
• Phân bố kích thước tiểu phân, kích thước tiểu phân trung bình: kích thước tiểu phân cần đồng đều với kích thước tiểu phân của dược chất để thu được hỗn hợp bột đồng nhất. Kích thước tiểu phân của dược chất và tá dược càng khác nhau, khả năng đều của khối bột càng khó. Kích thước tiểu phân cũng liên quan đến khả năng tạo hạt. Kích thước càng nhỏ, diện tích bề mặt tiếp xúc càng lớn, nên cần nhiều tá dược dính hơn để liên kết các tiểu phân.
• Tỷ trọng: tùy đặc điểm tỷ trọng mà có thứ tự trộn thích hợp để thu được hỗn hợp đồng nhất. Tá được có tỷ trọng lớn thường được trộn trước, tá dược tỷ trọng nhỏ được trộn sau.

Đánh giá nguy cơ của CPP (thông số quy trình trọng yếu) lên CQAs (chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm)

Rây

• Nguy cơ dự kiến: cỡ hạt không đều.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ ảnh hưởng: trung bình.
• Khả năng phát hiện: Dễ. Có thể dựa vào mắt thường để phát hiện.
• Biện pháp: cần kiểm soát kích thước lỗ mắt rây, sự toàn vẹn của rây, kích thước tiểu phân tạo thành.

Trộn bột kép và trộn trơn

• Nguy cơ: trộn không đồng đều.
• Xác suất: trung bình đến cao.
• Mức độ: trầm trọng. Ảnh hưởng đến độ đồng đều hàm lượng của chế phẩm.
• Khả năng phát hiện: khó. Cần tiến hành định lượng hàm lượng dược chất tại các vị trí khác nhau để xác định RSD giữa các vị trí.
• Biện pháp: kiểm soát thời gian, tốc độ, khối lượng, tỷ lệ, thiết bị và thứ tự trộn. Trong quá trình trộn tiến hành lấy mẫu để xác định RSD hàm lượng dược chất giữa các vị trí đến khi RSD =< 5% là đạt.

Tạo hạt

• Nguy cơ: hạt kích thước không đạt và không đều; độ ẩm hạt quá thấp hoặc quá cao.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ: trung bình. Liên quan đến khả năng chịu nén, trơn chảy và độ cứng của viên.
• Khả năng phát hiện: dễ. Có thể quan sát bằng mắt thường để phát hiện.
• Biện pháp: kiểm soát thông số về lượng tá dược dính sử dụng, tốc độ phun, thời gian phun, tốc độ đảo, thời gian đảo, thời gian và nhiệt độ sấy, rây để sát hạt để thu được hạt có kích thước và độ ẩm thích hợp.

Sửa hạt

• Nguy cơ: hàm lượng không đồng đều. Liên quan đến kích thước, hình dạng nên ảnh hưởng đến độ trơn chảy của khối hạt.
• Xác suất: thấp.
• Mức độ: trầm trọng. Do thay đổi về độ đồng đều hàm lượng của viên.
• Khả năng phát hiện: khó. Cần tiến hành định lượng để phát hiện.
• Biện pháp: kiểm soát lực sửa hạt, thiết bị sửa hạt, kích thước mắt rây sử dụng.

Cán ép (tạo hạt khô)

• Nguy cơ: kích thước hạt không đồng đều.
• Xác suất: trung bình. Tạo hạt khô tạo ra các hạt có kích thước, hình dạng không đẹp như tạo hạt ướt.
• Mức độ: trung bình. Do ảnh hưởng nhiều đến khả năng chịu nén, độ cứng của viên.
• Biện pháp: kiểm soát lực ép, lực đập, khoảng cách giữa 2 bánh ép, tốc độ ép, kích thước mắt rây.

Dập viên

• Nguy cơ: không đồng đều khối lượng, hình thức viên không đạt.
• Xác suất: trung bình.
• Mức độ: trầm trọng với không đồng đều khối lượng và thấp đối với chỉ tiêu hình thức viên.
• Khả năng phát hiện: dễ. Có thể quan sát bằng mắt thường hoặc tiến hành cân thực nghiệm.

Bao phim

• Nguy cơ: lớp bao không đạt.
• Xác suất: trung bình.
• Mức độ: trung bình.
• Khả năng phát hiện: dễ. Chủ yếu bằng cảm quan.
• Biện pháp: kiểm soát về thiết bị sử dụng, tá dược phun và các thông số về thời gian, tốc độ phun, nhiệt độ sấy, khoảng cách và kích thước giọt phun.

Tiến hành thẩm định quy trình

Giai đoạn rây

Kiểm soát: kích thước và tỷ trọng của tiểu phân.

Phương pháp: đánh giá phân bố kích thước tiểu phân và tỷ trọng của khối bột.

Tiến hành:

• Kích thước: lấy từ 3 mẫu trở lên đem thử qua một bộ rây khác nhau để xác định khoảng phân bố.
• Tỷ trọng: cân một khối lượng xác định và tiến hành rung để xem độ thay đổi tỷ trọng.

Giai đoạn trộn khô

Kiểm soát: độ đồng đều của dược chất.

Phương pháp: đánh giá độ phân tán đồng đều của hàm lượng qua chỉ số độ lệch chuẩn tương đối (RSD) hoặc hệ số biến thiên (CV).

Tiến hành: lấy từ mẫu trở lên tại các vị trí thích hợp trong thùng trộn. Định lượng để xác định hàm lượng dược chất tại các mẫu. Tính RSD (CV) giữa các mẫu này. Các mẫu lấy nên ở những điểm chết, khó trộn đều trong thiết bị. Lượng mẫu lấy từ 1-3 lần khối lượng đơn vị phân liều và dùng toàn bộ lượng này để tiến hành định lượng.

Yêu cầu: RSD =<5%.

Giai đoạn sấy

Kiểm soát: hàm ẩm của bột hoặc hạt sau sấy khô.

Phương pháp: mất khối lượng do làm khô

Tiến hành: lấy từ 3 đến 5 mẫu ở các vị trí khác nhau, tiến hành xác định hàm ẩm của các mẫu này và tính hệ số biến thiên CV giữa các mẫu này.

Yêu cầu: hàm ẩm tại mỗi mẫu nhỏ hơn hoặc bằng yêu cầu (yêu cầu này tùy từng chế phẩm có thể từ 1-3%, 3-5%…) và hệ số biến thiên càng nhỏ càng tốt.

Giai đoạn sửa hạt

Kiểm soát: các chỉ tiêu về cốm (hạt). Gồm có phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy của khối hạt, hình dạng…

Mục tiêu: đảm bảo được sự đồng nhất về mặt chất lượng của hạt (cốm thu được), từ đó đảm bảo được sự đồng đều khối lượng viên (cả giữa các lô hoặc mẻ với nhau).

Phân bố kích thước của hạt (cốm):

• Phương pháp: sử dụng nhiều rây với kích thước mắt rây khác nhau.
• Tiến hành: lấy từ 3 đến 5 mẫu, mỗi mẫu có khối lượng khoảng 100 g. Rây các mẫu này qua các rây với đường kích lỗ mắt rây tăng dần. Cân khối lượng các hạt qua rây và vẽ biểu đồ phân bố kích thước tiểu phân theo khối lượng.

Độ trơn chảy của hạt:

• Phương pháp: xác định qua chỉ số carr, tốc độ chảy của m (g) bột, thời gian chảy hết 100 g bột, chỉ số hausner, góc chảy (alpha).
• Tiến hành: lấy từ 3- 5 mẫu với khối lượng mẫu tăng. Cho lượng mẫu này nên phễu với kích thước xác định. Đo thời gian chảy của khối bột này qua phễu. Vẽ biểu đồ biểu diễn tốc độ chảy hoặc thời gian chảy của khối bột (hạt) với các khối lượng khác nhau.

Giai đoạn trộn tá dược trơn (trộn hoàn tất)

Kiểm soát: độ đồng đều hàm lượng.

Phương pháp và cách tiến hành: tương tự với phần trộn khô.

Giai đoạn dập viên

Kiểm soát: các chỉ tiêu về độ rã, độ hòa tan, độ cứng độ dày của viên, khối lượng trung bình viên, độ đồng đều khối lượng viên, định tính, định lượng, tạp…

Độ rã:

• Phương pháp: đánh giá qua thiết bị đo độ rã.
• Tiến hành: lấy mẫu kiểm soát trong quá trình dập viên với tần suất 1-2 h một lần. Mỗi mẫu lấy 6 viên để đem thử. Môi trường thử được duy trì ở 37 độ C.
• Yêu cầu: thời gian rã của cả 6 viên phải nhỏ hơn thời gian yêu cầu trong tiêu chuẩn.

Độ hòa tan:

• Phương pháp: đánh giá qua thiết bị thử độ hòa tan.
• Tiến hành: lấy mẫu ở các giai đoạn ở đầu, giữa và cuối quá trình dập viên (có thể gộp cả 3 mẫu rồi tiến hành thử). Có thể tiến hành với máy cánh khuấy, giỏ quay hoặc thiết bị kiểu dòng chảy.
• Yêu cầu: Q+5: Q là yêu cầu của tiêu chuẩn.

Độ cứng, độ dày của viên:

• Phương pháp: đánh giá thông qua lực làm vỡ viên, đo độ dày viên
• Tiến hành: lấy mẫu trong quá trình dập viên với tần suất 1-2 h một lần và thử theo tiêu chuẩn đã công bố. Có thể tiến hành ở đầu, giữa và cuối quá trình dập viên
• Yêu cầu: nằm trong giới hạn của chỉ tiêu. Có thể đánh giá độ cứng độ dày thông qua chỉ số hiệu năng của quá trình.

Khối lượng trung bình viên:

• Phương pháp: sử dụng phương pháp trong dược điển. So sánh sự chênh lệch giữa khối lượng trung bình viên thực tế của quy trình với khối lượng trung bình viên theo lý thuyết.
• Tiến hành: khoảng 15 phút tiến hành lấy mẫu 1 lần (càng dày càng tốt); lượng mẫu lấy tùy từng tiêu chuẩn. Tính khối lượng trung bình của mẫu này và so sánh với khối lượng trung bình theo lý thuyết.
• Yêu cầu: sai khác trong khoảng từ 1,5 đến 2%.

Phương pháp này đơn giản, tiến hành nhanh. Tuy nhiên chúng khó phát hiện xu hướng ảnh hưởng của các biến cố xảy ra trong quy trình cũng như khó đánh giá được hiệu năng thiết bị.

Độ đồng đều khối lượng viên: sử dụng 2 phương pháp là dược điển và đồ thị kiểm soát.

Phương pháp dược điển:

• Phương pháp: so sánh sự chênh lệch khối lượng của từng viên với khối lượng trung bình của toàn bộ viên đem thử.
• Tiến hành: lấy mẫu với tần suất 1-2h mỗi lần với lượng mẫu khoảng 20 viên. Có thể lấy càng dày càng tốt. Cân khối lượng từng viên và tính giá trị trung bình. Xác định sự chênh lệch khối lượng từng viên với giá trị trung bình đó.
• Yêu cầu: nằm trong giới hạn cho phép.
• Nhược điểm: khó cho thấy xu hướng ảnh hưởng của các biến cố xuất hiện trong quy trình.

Sử dụng biểu đồ kiểm soát: biểu đồ shewhart và cusum.

• Mục đích: kiểm soát được các chỉ tiêu (khối lượng, độ cứng, thể tích) biến thiên theo thời gian.
• Ưu điểm của phương pháp này là phát hiện được các biến đổi trong quy trình. Shewhart nhạy với các biến cố nhanh biên độ lớn, trong khi cusum nhạy với biến cố biên độ nhỏ và chậm.

Tài liệu tham khảo

The pharmaceutical technology of tablet making. Physical processes taking place during tablet formation and the effect of pressure on properties of the tablets, PuBmed, truy cập ngày 4/5/2023.

Xem thêm: Thuốc đặt là gì? Ưu nhược điểm, quy trình bào chế thuốc đặt