Cấu Trúc P53 (protein), Chức Năng, Chu Kỳ Tế Bào Và Bệnh Tật

p53 là một protein thúc đẩy apoptosis hoạt động như một cảm biến của sự căng thẳng tế bào để đáp ứng với các tín hiệu tăng sinh, tổn thương DNA, thiếu oxy, rút ​​ngắn telomere và khác.

Gen của nó ban đầu được mô tả là một gen gây ung thư, liên quan đến các loại ung thư khác nhau. Bây giờ người ta đã biết rằng nó có khả năng ức chế khối u, nhưng nó cũng rất cần thiết cho sự sống của tế bào, bao gồm cả tế bào ung thư.

Có khả năng ngăn chặn chu kỳ tế bào, cho phép tế bào điều chỉnh và sống sót sau tổn thương bệnh lý, hoặc trong trường hợp tổn thương không hồi phục, có thể kích hoạt tự tử tế bào bằng cách tự hủy hoặc "lão hóa" ngăn chặn sự phân chia tế bào.

Protein p53 có thể điều chỉnh một loạt các quá trình tế bào tích cực hoặc tiêu cực, duy trì cân bằng nội môi trong điều kiện tiêu chuẩn.

Được phân loại là một yếu tố phiên mã, p53 hoạt động bằng cách điều chỉnh quá trình phiên mã của gen mã hóa cho kinase p21 phụ thuộc cyclin, chịu trách nhiệm điều chỉnh sự xâm nhập của chu kỳ tế bào.

Trong điều kiện bình thường, các tế bào có mức p53 thấp, vì điều này, trước khi được kích hoạt, đang tương tác với protein MDM2, hoạt động như ubiquitin ligase, đánh dấu sự thoái hóa của proteosome.

Nói chung, sự căng thẳng gây ra bởi sự phá hủy DNA tạo ra sự gia tăng quá trình phosphoryl hóa p53, làm giảm sự liên kết của protein MDM2. Điều này dẫn đến sự gia tăng nồng độ p53, cho phép nó hoạt động như một yếu tố phiên mã.

P53 liên kết với DNA để phát huy chức năng của nó như là một yếu tố phiên mã, ức chế hoặc thúc đẩy quá trình phiên mã của gen. Tất cả các vị trí DNA mà protein liên kết nằm ở vùng 5 of của chuỗi đồng thuận.

Chỉ số

• 1 cấu trúc
• 2 chức năng
• 3 chu kỳ tế bào
• 4 bệnh
  • 4.1 Hội chứng Li-Fraumeni
• 5 tài liệu tham khảo

Cấu trúc

Cấu trúc của protein p53 có thể được chia thành 3 vùng:

(1) Một đầu mối amino, có vùng kích hoạt phiên mã; Nó nằm ở 4 trong số 6 vị trí phosphoryl hóa được biết đến để điều chỉnh protein.

(2) Một khu vực trung tâm, chứa các khối trình tự được bảo tồn cao, trong đó phần lớn các đột biến gây ung thư được đặt.

Vùng này là cần thiết cho sự liên kết cụ thể của p53 với các chuỗi DNA và người ta đã quan sát thấy rằng trong đó cũng có các vị trí liên kết của các ion kim loại, dường như duy trì sự sắp xếp về cấu trúc của protein.

(3) Một đầu cuối carboxyl, chứa trình tự oligome hóa và hạt nhân hóa; ở cực này, hai vị trí phosphoryl hóa khác được đặt. Vùng này đã được các nhà khoa học mô tả là phức tạp nhất của p53.

Đầu cuối carboxyl của p53 chứa một vùng điều chỉnh tiêu cực khả năng liên kết cụ thể của p53 với DNA.

Trong protein p53 có năm miền được bảo tồn từ động vật lưỡng cư đến linh trưởng; một cái nằm ở đầu cực amin và bốn cái còn lại ở miền trung.

Chức năng

Hai chức năng có thể cho protein p53 đã được báo cáo; lần đầu tiên trong việc thúc đẩy sự biệt hóa tế bào và lần thứ hai là điểm kiểm soát di truyền cho việc bắt giữ chu kỳ tế bào để đáp ứng với thiệt hại gây ra cho DNA.

Protein p53 tạo ra trong tế bào lympho B sự biệt hóa của giai đoạn đầu theo giai đoạn tiến triển, tham gia vào sự sắp xếp của phức hợp tương hợp mô học chính.

p53 được tìm thấy ở mức độ cao trong các ống tinh hoàn, đặc biệt là trong các tế bào trong giai đoạn pachytene của bệnh teo cơ, tại đó quá trình sao chép tế bào dừng lại.

Trong tế bào trứng và phôi sớm của Xenopus Iaevis cũng có nồng độ cao của protein p53, điều này cho thấy rằng nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển ban đầu của phôi.

Các thí nghiệm được thực hiện với chuột biến đổi gen, trong đó gen protein p53 đã bị xóa, chỉ ra rằng biểu hiện của nó không cần thiết cho giai đoạn đầu của quá trình tạo phôi, nhưng nó có vai trò quan trọng trong sự phát triển của chuột..

P53 được kích hoạt bởi sự phá hủy DNA gây ra bởi sự chiếu xạ cao với tia UV, bức xạ ion hóa, bởi mitomycin C, etoposide, bằng cách đưa các enzyme cắt giới hạn DNA vào nhân tế bào và thậm chí bằng cách thay đổi DNA tại chỗ.

Chu kỳ tế bào

Nếu tổn thương DNA không được sửa chữa trước khi tổng hợp sao chép hoặc nguyên phân, các tổn thương gây đột biến có thể được lan truyền. p53 đóng vai trò cơ bản như một máy phát hiện thiệt hại trong bộ gen và người bảo vệ pha G1 trong chu kỳ tế bào.

Protein p53 kiểm soát sự tiến bộ của chu kỳ tế bào chủ yếu thông qua việc kích hoạt 3 gen: AT, p53 và GADD45. Đây là một phần của đường dẫn truyền tín hiệu gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào sau khi làm hỏng DNA.

Protein p53 cũng kích thích sự phiên mã của gen p21, liên kết với các phức hợp G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk và cyclin D và ức chế các hoạt động của chúng, dẫn đến sự khử phospho của pRb (protein retinoblastoma ) và cùng với nó là bắt giữ chu kỳ tế bào.

Protein p53 tham gia vào quá trình phiên mã của p21Waf1, dẫn đến việc bắt giữ chu kỳ tế bào trong G1. Nó cũng có thể góp phần vào việc bắt giữ chu kỳ trong G2, bằng cách tạo ra sự phiên mã của GADD45, p21, 14-3-3 và bằng cách áp dụng sao chép của cyclin B.

Các con đường sinh hóa liên quan đến việc bắt giữ pha G2 của chu kỳ tế bào được điều chỉnh bởi CdC2, có bốn mục tiêu phiên mã: p53, GADD45, p21 và 14-3-3.

Sự xâm nhập của nguyên phân cũng được điều chỉnh bởi p53, vì protein này điều chỉnh một cách tiêu cực sự biểu hiện của gen cyclin B1 và ​​gen Cdc2. Sự kết hợp của cả hai là cần thiết để xâm nhập vào nguyên phân, người ta tin rằng điều này xảy ra để đảm bảo rằng các tế bào không thoát khỏi sự phong tỏa ban đầu.

Một cơ chế khác phụ thuộc vào p53 là liên kết giữa p21 và kháng nguyên hạt nhân của các tế bào tăng sinh (PCNA), đây là tiểu đơn vị bổ sung chính của DNA polymerase sao chép, cần thiết cho quá trình tổng hợp và sửa chữa DNA..

Bệnh

Protein p53 đã được phân loại là "người bảo vệ bộ gen", "ngôi sao của cái chết", "cảnh sát tốt, cảnh sát xấu", "acrobat of tumogenesis", trong số những người khác, vì nó đáp ứng các chức năng quan trọng trong cả bệnh lý và ung thư.

Các tế bào ung thư thường được thay đổi và sự sống sót và tăng sinh của chúng phụ thuộc vào sự thay đổi trong con đường do p53 kiểm soát.

Những thay đổi phổ biến nhất được quan sát thấy trong các khối u ở người được tìm thấy trong miền liên kết DNA của p53, làm gián đoạn khả năng hoạt động như một yếu tố phiên mã.

Các phân tích hóa học và hóa mô miễn dịch của bệnh nhân ung thư vú đã chứng minh sự tích lũy bất thường của protein p53 trong tế bào chất của tế bào khối u, cách xa vị trí bình thường của chúng (hạt nhân), dường như chỉ ra một số loại bất hoạt chức năng / cấu tạo của protein.

Sự tích lũy bất thường của protein p53 điều chỉnh protein MD3 được quan sát thấy ở hầu hết các khối u, đặc biệt là sarcomas.

Protein E6 của virut biểu hiện bởi HPV liên kết đặc biệt với protein p53 và gây ra sự thoái hóa của nó.

Đối với các nhà nghiên cứu, protein p53 vẫn là một mô hình, vì hầu hết các đột biến điểm dẫn đến sự tổng hợp protein ổn định nhưng "không hoạt động" trong nhân của các tế bào khối u.

Hội chứng Li-Fraumeni

Như đã đề cập, protein p53 đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều loại ung thư và các gia đình bệnh nhân mắc hội chứng Li-Fraumeni có khuynh hướng đối với nhiều người trong số họ.

Hội chứng Li-Fraumeni được mô tả lần đầu tiên vào năm 1969. Đây là một tình trạng di truyền có cơ chế tiềm ẩn liên quan đến các đột biến gen khác nhau trong gen p53, cuối cùng tạo ra các loại ung thư khác nhau ở người..

Ban đầu, những đột biến này được cho là nguyên nhân gây ra khối u xương và sacôm mô mềm, cũng như ung thư biểu mô tuyến vú tiền mãn kinh, khối u não, ung thư biểu mô vỏ não và ung thư bạch cầu; Tất cả ở những bệnh nhân ở các độ tuổi khác nhau, từ người chưa thành niên đến người lớn.

Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng những đột biến này cũng là nguyên nhân của khối u ác tính, khối u dạ dày và phổi, ung thư biểu mô tuyến tụy, trong số những người khác.

Tài liệu tham khảo

1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Nghịch lý của p53: Cái gì, như thế nào và tại sao? Quan điểm về cảng xuân lạnh, 1-15.
2. Chen, J. (2016). Chức năng bắt giữ chu kỳ tế bào và chức năng apoptotic của p53 trong khởi đầu và tiến triển khối u. Quan điểm về cảng xuân lạnh, 1-16.
3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 năm nghiên cứu p53 (Tái bản lần 1). New York: Mùa xuân.
4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V., & Kastan, M.B. (1992). Wild-type p53 là yếu tố quyết định điểm kiểm tra chu kỳ tế bào sau khi chiếu xạ. Natl. Học viện Khoa học., 89(Tháng 8), 7491-7495.
5. Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). Sự tương tác giữa thay đổi biểu sinh và protein p53 trong tế bào gốc. Gen & Phát triển, 31, 1195-1201.
6. Prive, C., & Hall, P. (1999). Con đường p53. Tạp chí bệnh học, 187, 112-126.
7. Prive, C., & Manfredi, J. (1993). Protein ức chế khối u p53: họp đánh giá. Gen & Phát triển, 7, 529-534.
8. Varley, J. M. (2003). Đột biến Germline TP53 và Hội chứng Li-Fraumeni. Đột biến của con người, 320, 313-320.
9. Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Bảo vệ chống lại sự phát triển của khối u ngoài tác dụng đối với chu kỳ tế bào và quá trình tự hủy. Nghiên cứu ung thư, 75(23), 5001-5007.