Chuyên đề Tuần 7 – Bệnh Gaucher – Trần Bá Lộc – Y2013B – Tổ 14

Bệnh Gaucher

(Gaucher’s disease – GD)

1. Tổng quan:

Bệnh Gaucher (Gaucher’s disease – GD) là bệnh gây ra do cơ thể thiếu hụt enzyme chuyển hóa, kết quả là chất béo tích tụ trong các cơ quan nhất định, đặc biệt là lách và gan. Nó khiến cho các cơ quan này có kích thước lớn bất thường và chức năng cũng bị ảnh hưởng. Chất béo cũng có thể tích tụ trong mô xương gây suy yếu xương và tăng nguy cơ gãy xương. Nếu tủy xương bị ảnh hưởng, nó có thể gây các rối loạn huyết học. Ngoài ra, người ta tìm thấy có sự liên quan trong việc người mắc bệnh Gaucher có thể đi kèm với bệnh Parkinson.

Bệnh thường gây ra gan to và lách to (hepatosplenomegaly)

Đây là một rối loạn di truyền, bệnh Gaucher phổ biến nhất ở những người Do Thái Đông và Trung Âu (Ashkenazi). Các triệu chứng có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi. Tần suất mắc bệnh ở nam và nữ đều như nhau.

Điều trị thường áp dụng hiện nay là liệu pháp thay thế enzyme (enzyme replacement therapy).

2. Lịch sử:

Bệnh được mô tả lần đầu tiên bởi bác sĩ người Pháp Philippe Gaucher (1854 – 1918) vào năm 1882. Cơ sở sinh hóa của bệnh được hiểu rõ vào năm 1965. Tháng 10 hằng năm là “Tháng Quốc gia nhận thức bệnh Gaucher” (National Gaucher’s Disease Awareness Month) tại Mỹ. Điều này cho thấy mức độ quan trọng của việc quan tâm nghiên cứu bệnh này hiện nay, trong tình hình bệnh này vẫn còn ít được biết đến và được xếp vào loại bệnh hiếm (rare disease).

Bác sĩ Philippe Gaucher (1854 – 1918)

3. Nguyên nhân và sinh lý bệnh học:

Khiếm khuyết gen GBA tại vị trí số 21 trên cánh dài NST số 1

Khiếm khuyết gen tại vị trí số 21 trên cánh dài NST thường số 1 là nguyên nhân gây bệnh Gaucher. Gen này quy định mã hóa cho enzyme glucocerebrosidase (hay còn gọi là acid beta-glucosidase) trong lysosome, có nhiệm vụ phân hủy glucocerebroside (hay còn gọi là glucosylceramide), một thành phần cấu tạo của màng hồng cầu và bạch cầu. Khi thiếu enzyme glucocerebrosidase, glucosylceramide sẽ tích tụ trong các cơ quan, đặc biệt là các cơ quan tạo huyết  như gan, lách, tủy xương (vì có liên quan đến việc phân hủy hồng cầu và bạch cầu), gây nên bệnh Gaucher.

Glucosylceramide dưới tác dụng của enzyme glucocerebrosidase sẽ bị tách ra thành glucose và ceramide, phản ứng này thường diễn ra trong đại thực bào là các tế bào có nhiệm vụ “tiêu hóa”

“Tế bào Gaucher” là đại thực bào phì đại do không thể tiêu hủy glucosylceramide (một dạng chất béo)

Bệnh di truyền biểu hiện theo kiểu đồng hợp tử lặn, nên cả cha và mẹ mang gen bệnh thì mới có khả năng sinh ra con biểu hiện bệnh với xác suất 25%, và sinh ra con mang gen bệnh nhưng không biểu hiện kiểu hình với xác suất 50%, tuy nhiên cũng không loại trừ trường hợp đột biến mới.

Bệnh tuân theo quy luật di truyền lặn NST thường

4. Triệu chứng:

Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh Gaucher có thể rất khác nhau. Anh chị em, thậm chí anh em sinh đôi giống hệt nhau (cùng trứng), có thể mắc bệnh với các mức độ khác nhau. Một số người mắc bệnh Gaucher nhưng không có triệu chứng gì cả.

Các triệu chứng có thể gặp ở bệnh Gaucher

Hầu hết những người mắc bệnh Gaucher có các triệu chứng sau đây với các mức độ khác nhau:

1. Bụng to, chướng và đau: bởi vì gan và đặc biệt là lách có thể to lên đáng kể nên bụng chướng, ngoài ra lách rất dễ vỡ và gan có thể bị xơ hóa.
2. Xương bất thường: bệnh Gaucher có thể làm yếu xương và làm tăng nguy cơ gãy xương. Nó cũng có thể cản trở việc cung cấp máu cho xương, gây dị dạng xương và có thể gây ra hoại tử xương.
3. Các rối loạn máu: vì ảnh hưởng đến tủy xương nên bệnh nhân có thể gặp các rối loạn về huyết học, tiêu biểu là sự giảm hụt hồng cầu gây ra thiếu máu (anemia) dẫn đến suy nhược nghiêm trọng (severe fatigue). Bệnh Gaucher cũng ảnh hưởng đến các tế bào chịu trách nhiệm về chức năng đông máu, có thể gây ra chứng dễ bị bầm tím (easy bruising) và chảy máu cam (nosebleeds).

Các cơ quan trong cơ thể bị tổn thương khi mắc bệnh Gaucher

Một bệnh nhi với gan và lách rất to, bụng chướng do bệnh Gaucher

Hiếm hơn nữa, bệnh Gaucher có thể ảnh hưởng đến não (do chất béo tích tụ tại các tế bào não), mà có thể gây ra chuyển động mắt bất thường, cứng cơ, nuốt khó khăn và động kinh. Một dạng hiếm gặp của bệnh Gaucher bắt đầu trong giai đoạn trứng và thường dẫn đến tử vong trước 2 tuổi.

5. Phân loại:

Sơ đồ cho thấy mối liên quan và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng trong bệnh Gaucher, loại I là nhẹ nhất, loại II là nặng nhất

Bệnh Gaucher (GD) có 3 thể bệnh chính:

5.1. GD loại I (không liên quan thần kinh):

Đây là dạng phổ biến nhất của bệnh, chiếm khoảng 95% các trường hợp bệnh Gaucher, xác suất mắc bệnh trong cộng đồng là khoảng 1/40.000. Bệnh có thể xuất hiện rất sớm hay ở tuổi trưởng thành, độ tuổi phát hiện bệnh trung bình là 28 tuổi, triệu chứng tiêu biểu là gan to và lách to. Lách to có thể bị vỡ và gây ra các biến chứng khác. Lách to và tủy xương bị ảnh hưởng gây thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu. Có thể gặp các vấn đề về xương khớp, phổi, suy thận nhưng bộ não và hệ thần kinh rất ít bị ảnh hưởng. Bệnh nhân trong nhóm này thường dễ bị bầm tím dưới da và chảy máu cam (do mức độ thấp của tiểu cầu) và thường xuyên mệt mỏi do số lượng thấp của hồng cầu. Phạm vi và mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng có thể khác nhau đáng kể giữa các bệnh nhân. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng và khởi phát bệnh, bệnh nhân loại I có thể sống tốt khi trưởng thành. Tuổi thọ bệnh nhân có giảm nhưng không nhiều.

Thể lâm sàng GD loại I

5.2. GD loại II (liên quan thần kinh cấp tính ở trẻ em):

Bệnh thường bắt đầu trong vòng 6 tháng sau sinh và có tỷ lệ mắc khoảng một 1/100.000 trẻ. Các triệu chứng bao gồm gan và lách to, tổn thương não, rối loạn vận động mắt (eye movement disorders), co giật (seizures), co cứng (spasticity), co cứng chân tay (limb rigidity), âm thanh the thé khi thở do co thắt cơ thanh quản (high-pitched sound when breathing) và khả năng nuốt kém. Trẻ bị bệnh thường chết trước 2 tuổi.

Thể lâm sàng GD loại II

5.3. GD loại III (liên quan thần kinh mạn tính):

Bệnh có thể bắt đầu bất cứ lúc nào trong thời thơ ấu hoặc thậm chí ở tuổi trưởng thành, và xảy ra trong khoảng 1/100.000 người. Nó được đặc trưng bởi các triệu chứng thần kinh tiến triển chậm, nhưng nhẹ hơn so với GD loại II. Triệu chứng chủ yếu bao gồm gan và/hoặc lách to, động kinh, bất thường về xương, rối loạn vận động mắt, rối loạn máu bao gồm thiếu máu, và các vấn đề về hô hấp. Bệnh nhân có thể sống đến tuổi thiếu niên hoặc tuổi trưởng thành. Loại này được chia ra thành loại IIIa (có mất trí nhớ) và loại IIIb (có bất thường cử động mắt).

Thể lâm sàng GD loại III

Ngoài ra, còn có 2 dạng bệnh khác được xếp vào dạng phụ (subtype) của bệnh Gaucher. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn còn tranh cãi về hai loại bệnh này.

5.4. Bệnh Gaucher tử vong chu sinh (perinatal lethal Gaucher’s disease):

Đây là loại nặng nhất. Một trẻ sơ sinh với chứng bệnh này thường chỉ sống một vài ngày. Trẻ có thể có quá nhiều chất lỏng trong cơ thể trước hoặc ngay sau khi sinh. Da khô, có vảy da và các vấn đề về da khác. Gan và lách to. Cột sống và não tổn thương nghiêm trọng.

5.5. Bệnh Gaucher tim mạch (cardiovascular Gaucher’s disease):

Dạng này rất hiếm, chủ yếu ảnh hưởng đến tim mạch và còn được xếp vào loại IIIc. Bệnh nhân có thể có xơ vữa các van tim và mạch máu, bất thường về xương, lách và mắt.

6. Dịch tễ:

Tần suất tổng thể của bệnh Gaucher là khoảng 1/40.000 đến 1/50.000. Tần suất mắc bệnh ở nam và nữ đều như nhau do đây là bệnh di truyền đồng hợp tử lặn NST thường.

Bệnh Gaucher loại I thường gặp ở người Do Thái có nguồn gốc Đông và Trung Âu; ở cộng đồng này, tần suất người lành mang gen bệnh ở những người này là khoảng 1/15, trong khi tần suất biểu hiện bệnh là 1/855. Tuy nhiên, người mắc bệnh Gaucher loại I có thể có các triệu chứng nhẹ và không đi khám bệnh (ước tính khoảng 60%) nên có thể tần suất mắc bệnh còn cao hơn nhiều.

Bệnh Gaucher loại II và III là những biến thể hiếm gặp của bệnh Gaucher, với tỷ lệ mắc ước tính ít hơn 1/100.000. Tuy nhiên. bệnh Gaucher loại III gặp phổ biến ở khu vực Norrbotten của Thụy Điển (tỷ lệ biểu hiện bệnh là 1/50.000).

7. Chẩn đoán:

Bệnh được chẩn đoán chủ yếu dựa vào các cận lâm sàng đặc biệt. Nhìn chung, các triệu chứng của bệnh Gaucher khá điển hình nên có thể giúp bác sĩ có chẩn đoán sơ bộ. Những bất thường sinh hóa như nồng độ ALP và kháng thể pha cấp (IgM, IgG) cao, hoặc phân tích tế bào cho thấy tế bào chất các đại thực bào bất thường cũng giúp đưa ra gợi ý chẩn đoán. Khi có nghi ngờ, xét nghiệm ban đầu có thể là kiểm tra nồng độ enzyme glucocerebrosidase hoạt động trong bạch cầu máu ngoại vi hoặc trong nguyên bào sợi lấy từ da. Người trưởng thành mắc bệnh Gaucher có nồng độ enzyme hoạt động chỉ bằng 10% – 30% người bình thường. Ở trẻ em, nồng độ enzyme hoạt động dưới 10% có thể gây ra các thể lâm sàng nghiêm trọng. Sau đó, sử dụng các xét nghiệm di truyền học kiểm tra khiếm khuyết gen để khẳng định chẩn đoán. Các xét nghiệm hình ảnh chỉ giúp phát hiện mức độ bệnh.

Bệnh nhân Gaucher loại I

Bệnh nhân Gaucher loại III

Các hình ảnh MRI cho thấy gan và lách rất to

X quang cho thấy hoại tử xương bên hông trái

Một số enzyme lysosome, bao gồm tartrate-resistant acid phosphatase, hexosaminidase, chitotriosidase đã được chứng minh là rất hữu ích cho việc giám sát tiến triển bệnh, mức độ nghiêm trọng của bệnh và mức độ đáp ứng điều trị bệnh Gaucher.

8. Điều trị:

Nhìn chung, bệnh thường được chữa trị bằng phương pháp nội khoa hơn là phương pháp ngoại khoa.

8.1. Nội khoa:

Liệu pháp sử dụng phổ biến hiện nay là thay thế enzyme (enzyme replacement therapy). Đối với những người mắc bệnh loại I và hầu hết bệnh nhân loại III, điều trị bằng enzyme glucocerebrosidase tái tổ hợp tiêm tĩnh mạch có thể làm giảm kích thước gan và lá lách, giảm bất thường về xương, và đảo ngược các biểu hiện khác. Chi phí cho điều trị này khoảng 200.000 USD mỗi năm cho một người và cần duy trì suốt đời. Do bệnh hiếm gặp, các nghiên cứu còn gặp nhiều khó khăn nên liều lượng dùng vẫn còn tranh cãi, nhưng thường bệnh nhân được cho dùng liều cao trong khoảng 2 tuần.

Đáp ứng điều trị bằng liệu pháp thay thế enzyme sau 2 năm ở bệnh nhân

Thuốc điều trị đầu tiên cho bệnh Gaucher là Alglucerase, đó là một phiên bản của glucocerebrosidase được lấy từ mô nhau thai của người và sau đó sửa đổi bằng enzym. Nó đã được chấp thuận bởi FDA vào năm 1991 và đã được rút khỏi thị trường do người ta đã dùng công nghệ tái tổ hợp DNA để chế tạo các loại thuốc tương tự, đảm bảo an toàn hơn và chi phí ít hơn.

Một số thuốc glucocerebrosidase tái tổ hợp được dùng hiện nay là Imiglucerase (phê duyệt năm 1994), Velaglucerase (phê duyệt năm 2010), Taliglucerase alfa (phê duyệt năm 2012), Eliglustat (phê duyệt năm 2014).

Ngoài ra, Miglustat là một loại thuốc uống có sẵn, lần đầu tiên được chấp thuận điều trị bệnh Gaucher ở châu Âu vào năm 2002. Thuốc hoạt động bằng cách ngăn chặn sự hình thành của glucocerebroside thay vì tiêu hủy nó. Cách tiếp cận này được gọi là liệu pháp giảm cơ chất (substrate reduction therapy).

8.2. Ngoại khoa:

Bệnh nhân có thể được ghép tủy xương để thay thế các tế bào máu nhằm phục hồi thể trạng. Tuy nhiên đây là phương pháp tiếp cận nhiều nguy cơ do đó không được ưu tiên sử dụng. Ngoài ra, bệnh nhân có thể phẫu thuật cắt lách, đây là cách điều trị phổ biến cho bệnh Gaucher trước khi các loại thuốc điều trị nội khoa được phát minh. Hiện nay, cắt lách không còn là điều trị ưu tiên nữa mà là phương pháp điều trị cuối cùng.

Bệnh nhân cũng có thể phải thay xương nếu xương bị tổn thương quá nặng nề.

Lách to đã cắt bỏ và kết quả giải phẫu bệnh

Bệnh nhân Gaucher trước khi thay xương

Bệnh nhân Gaucher sau khi thay xương

9. Tài liệu tham khảo:

9.1. Bài viết:

http://en.wikipedia.org/wiki/Gaucher’s_disease

http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gauchers-disease/basics/definition/con-20031396

http://emedicine.medscape.com/article/944157-overview

http://www.webmd.com/a-to-z-guides/gauchers-disease-symptoms-causes-treatments

http://www.patient.co.uk/doctor/Gaucher’s-Disease.htm

9.2. Hình ảnh:

http://www.childrensgaucher.org/about-gaucher/gaucher-basics/

http://biochemlab.com/blog/gaucher-disease-causes-symptoms-types-tests-and-treatment/

http://www.health-pictures.com/gaucher.htm#.VUJRVPl_uSo

http://www.bjj.boneandjoint.org.uk/content/91-B/12/1623/F2

http://www.nature.com/gim/journal/v8/n1/fig_tab/gim20062f1.html

http://www.nature.com/gim/journal/v8/n1/fig_tab/gim20062f2.html

http://www.gauchercare.com/~/media/GaucherCare/Images/LandingPage/Professionals/landing-image-boy-crop.jpg

http://www.slideshare.net/childrenliverindia/advances-in-gaucher-disease-priya-kishnani-modified

http://www.tropicalgastro.com/articles/32/1/gaucher%E2%80%99s-disease-with-portal-hypertension.html

Chia sẻ:

• X
• Facebook

Thích Đang tải...

Có liên quan