Tiềm Năng Của Tế Bào Gốc Trung Mô Và Hệ Secretome Trong Việc Trị ...

Nguyễn Chính Nghĩa, PGS. TS. Trần Văn Hiếu, Nhóm nghiên cứu Y sinh học GMIF; PTN Cảm biến sinh học, Khoa Sinh học-Công nghệ Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, ĐHQG-HCM

---------

Bệnh COVID-19, do Coronavirus mới - SARS-CoV-2 gây ra, đã ảnh hưởng nặng nề lên cả hệ thống y tế và kinh tế - xã hội trên toàn thế giới, với tỷ lệ lây nhiễm và tử vong liên tục tăng cao từ năm 2020 đến nay. Hiện tại, chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho COVID-19. Tuy nhiên, một số thử nghiệm lâm sàng vẫn đang được tiến hành. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tế bào gốc trung mô (MSC) và hệ Secretome có nguồn gốc từ MSC có tiềm năng lớn để điều trị cho bệnh nhân COVID-19 nặng và đang hồi phục.

Các biểu hiện lâm sàng thường gặp của người bị nhiễm SARS-CoV-2 rất đa dạng bao gồm sốt, ho, nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi và một số triệu chứng không điển hình khác như tiêu chảy, mất vị giác, khứu giác. Trong đó, ho, khó thở và viêm phổi là những vấn đề về hô hấp dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS). Trong một số trường hợp, đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại sự xâm nhiễm của virus sẽ giải phóng chất gây viêm quá mức kiểm soát - được gọi là “cơn bão cytokine” dẫn tới viêm toàn thân cấp tính và suy đa tạng. Sự phát triển của ARDS và sự đáp ứng miễn dịch quá mẫn có thể tiến triển nhanh chóng dẫn đến gia tăng tỷ lệ tử vong ở người bệnh COVID-19.

Mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân COVID-19 được chia thành 5 loại như sau:

Phân loại	Triệu chứng
Không có triệu chứng	PCR có kết quả xét nghiệm dương tính mà không có bất kỳ triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng nào. X quang phổi bình thường
Nhẹ	Triệu chứng nhiễm trùng cấp tính đường hô hấp trên hoặc triệu chứng tiêu hóa
Không thể phát hiện bằng chẩn đoán hình ảnh
Vừa phải/phổ biến	Sốt nhẹ đến cao
Viêm phổi không hạ huyết áp
CT ngực có tổn thương
Nghiêm trọng	Viêm phổi với hạ oxy máu (SpO2<92%)
Tỷ lệ hô hấp cao hơn 30/phút
Áp suất oxy trong động mạch nhỏ hơn 300 mmHg
Nguy kịch	Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS)
Suy đa tạng.
Có thể bị sốc, tổn thương não, tổn thương cơ tim, suy tim, rối loạn chức năng đông máu và suy thận cấp tính

MSC chống lại COVID-19 như thế nào?

Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal stem cell- MSC) là những tế bào gốc trưởng thành đa năng, có khả năng tự tăng sinh và biệt hóa thành các tế bào thuộc mô liên kết như mỡ, xương, sụn và các loại tế bào khác như tế bào thần kinh, gan, tụy, thận,… Theo giả thuyết, MSC hoạt động như “người quản lý tế bào”, kích hoạt lại hệ thống miễn dịch để ngăn chặn cơn bão cytokine và thúc đẩy sửa chữa nội sinh. Sau khi tiêm tĩnh mạch, các MSCs sẽ được phân phối đến phổi và được giữ lại ở phế nang. Tiếp đó MSC sẽ tiết một loạt các chất trung gian hòa tan như yếu tố tăng trưởng keratinocyte (KGF) và angiopoietin-1 (Ang-1) thúc đẩy việc phục hồi hàng rào mao mạch phế nang, bảo vệ các tế bào biểu mô phế nang và ngăn chặn xơ hóa phổi; các peptide kháng khuẩn và túi ngoại bào giúp khôi phục môi trường vi mô phổi, giúp điều trị rối loạn chức năng phổi và viêm phổi do COVID-19. Ngoài ra, MSC cũng sản xuất LL37 là một peptide tích điện dương kháng vi sinh vật tấn công SARS-CoV-2.

MSC cũng có khả năng chống nhiễm virus SARS-CoV-2 so với các tế bào biệt hóa khác, do sự hiện diện của các gen kích thích IFN (ISG) có thể ngăn chặn virus xâm nhập vào các tế bào và do biểu hiện tối thiểu các thụ thể ACE2 và TMPRSS2 – thụ thể nhận biết của SARS-CoV-2. MSCs cũng thể hiện indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) dẫn đến giảm sản xuất virus, thúc đẩy tái tạo các tế bào biểu mô phế nang loại II và ngăn ngừa apoptosis thông qua các yếu tố tăng trưởng KGF, VEGF, và HGF.

Hệ Secretome nguồn gốc từ MSC có tiềm năng như thế nào trong điều trị COVID-19?

Ngoài việc điều phối các tế bào để duy trì và sửa chữa các mô bị thương, MSC cũng tiết ra nhiều yếu tố quan trọng như hormone và cytokine để tái tạo mô được gọi là Secretome.

Trong quá trình nuôi cấy in vitro, MSC tiết ra một hỗn hợp các protein hòa tan bao gồm exosomes, thể tiết ngoại bào (Extracellular vesicles - EVs), cytokines, chemokines và các yếu tố tăng trưởng. Hỗn hợp phức tạp này được gọi là môi trường điều hòa (Conditioned medium - CM). Secretome cho thấy các đặc tính điều hòa miễn dịch, chống viêm, tiền sinh mạch (pro-angiogenic) và chống protease tương tự như MSC. Chúng chứa các yếu tố như TGF-β, HGF và PGE2 đóng vai trò ức chế sự phát triển của tế bào tua. Ngoài ra, IL-10 có trong secretome cũng ức chế sự hoạt hóa của tế bào T-CD4+. Các yếu tố tăng trưởng như VEGF và TGF-β thúc đẩy hình thành mạch bằng cách kích hoạt các con đường PI3K/Akt và MAPK. HGF và KGF có tác dụng bảo vệ tế bào biểu mô phế nang khỏi quá trình apoptosis. IGF-1 và IL-6 có cơ chế làm tăng protein liên quan đến Frizzled loại 2 (SFRP2) như là một chất trung gian chống apoptosis. Các chất trên đều được xác định có trong thành phần secretome do MSC tiết ra.

Theo các báo cáo trước đây, khi tiêm secretome vào tĩnh mạch, chúng cũng được phân phối đến phổi và duy trì tính ổn định. Hơn nữa, sử dụng secretome có những lợi thế của nó so với bản thân MSC, đặc biệt là trong trường hợp điều trị COVID-19 khẩn cấp vì nó đã được chuẩn bị trước, có thể sử dụng sản phẩm được điều chế sẵn. Hệ secretome có nguồn gốc từ MSC có ưu điểm về điều kiện lưu trữ như sự ổn định và chi phí thấp hơn so với MSC. Chúng có thể kích hoạt các tế bào gốc nội sinh, điều chỉnh phản ứng viêm, tạo mạch, tu sửa chất nền ngoại bào, ức chế apoptosis và giảm xơ hóa.

Tình hình thử nghiệm lâm sàng dựa trên MSC đối với COVID-19

Trên cơ sở dữ liệu về thử nghiệm lâm sàng lớn nhất thế giới do viện y tế Quốc gia Mỹ (NIH) điều hành (ClinicalTrials.gov), cho đến tháng 9 năm 2021, sử dụng các thuật ngữ "COVID-19" và "tế bào gốc trung mô", có thể tìm thấy 83 thử nghiệm lâm sàng của MSC đối với COVID-19 được đăng ký và thực hiện ở 19 Quốc gia. Hầu hết các thử nghiệm đang trong giai đoạn tuyển dụng hoặc chưa tuyển dụng người tham gia, và đã có 17 thử nghiệm đã hoàn thành tại các nước Mỹ, Thổ Nhĩ Kỳ, Trung Quốc, Belarus, Indonesia, Iran, Nhật Bản, Liên Bang Nga và Pakistan.

Từ các kết quả nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng được công bố, có thể thấy rằng MSC và hệ Secretome có nguồn gốc MSC được xem là ứng cử viên đầy hứa hẹn cho việc điều trị COVID-19 trong tương lai. Dữ liệu sơ bộ từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy MSC là an toàn và có hiệu quả. Tuy nhiên, để trở thành một phương pháp điều trị COVID-19 chính thức, cần tiến hành nhiều thử nghiệm cụ thể hơn, quy mô hơn để có được đầy đủ thông tin cơ chế tác động, cũng như các ảnh hưởng của MSC và hệ Secretome có nguồn gốc MSC đối với bệnh nhân COVID-19.

Keywords: COVID-19, SAR-CoV-2, Tế bào gốc trung mô, Secretome, Exosome, Thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo:

1. Chouw, A., et al., Potency of Mesenchymal Stem Cell and Its Secretome in Treating COVID-19. Regenerative Engineering and Translational Medicine, 2021.
2. 2. Saldanha-Araujo, F., et al., Mesenchymal Stem Cells: A New Piece in the Puzzle of COVID-19 Treatment. 2020. 11(1563).