Xemtailieu Tải về Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 3 1.1 Paracetamol ................................................................................................ 3 1.1.1 Công thức cấu tạo ............................................................................... 3 1.1.2 Tính chất ............................................................................................. 3 1.1.3 Dƣợc động học ................................................................................... 3 1.1.4 Công dụng........................................................................................... 4 1.1.5 Tác dụng không mong muốn .............................................................. 4 1.1.6 Tƣơng tác thuốc .................................................................................. 4 1.1.7 Chống chỉ định.................................................................................... 5 1.2 Ibuprofen .................................................................................................... 5 1.2.1 Công thức hóa học .............................................................................. 5 1.2.2 Tính chất ............................................................................................. 5 1.2.3 Dƣợc động học ................................................................................... 5 1.2.4 Công dụng........................................................................................... 5 1.2.5 Tác dụng không mong muốn .............................................................. 6 1.2.6 Tƣơng tác thuốc .................................................................................. 6 1.2.7 Chống chỉ định.................................................................................... 7 1.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan của viên nén ............................. 8 1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén ....................................... 8 1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên ................... 9 1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên........................ 11 1.4 Các phƣơng pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất ít tan .................... 12 1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn ............................................... 12 1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng.............. 12 1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ ............................................................... 13 1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt................................................ 13 1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan ....................................... 14 1.4.6 Phƣơng pháp sử dụng tá dƣợc siêu rã .............................................. 16 1.5 Một số nghiên cứu gần đây về PAR và IBU............................................ 17 1.5.1 Paracetamol ...................................................................................... 17 1.5.2 Ibuprofen .......................................................................................... 18 1.5.3 Paracetamol và ibuprofen ................................................................. 19 1.6 Phƣơng pháp định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối ........................................................................................... 20 1.6.1 Cở sở của phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối ......................... 20 1.6.2 Phƣơng pháp phổ đạo hàm tỷ đối ..................................................... 21 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 23 2.1 Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu .......................................................... 23 2.1.1 Nguyên liệu và hóa chất ................................................................... 23 2.1.2 Thiết bị .............................................................................................. 24 2.2 Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 24 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu ......................................................................... 25 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế viên nén hỗn hợp........................................... 25 2.3.2 Phƣơng pháp bào chế viên nén đơn thành phần ............................... 27 2.3.3 Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ đạo hàm tỷ đối............... 28 2.3.4 Phƣơng pháp thử độ hòa tan ............................................................. 29 2.3.5 Phƣơng pháp xác định độ tan trong dung môi kiềm ........................ 30 2.3.6 Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén và hạt ............. 31 2.3.7 Phƣơng pháp đánh giá tƣơng quan giữa hai đồ thị giải phóng ........ 31 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................... 33 3.1 Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng đồng thời PAR và IBU bằng phƣơng pháp quang phổ đạo hàm tỷ đối. ...................................................................... 33 3.1.1 Khảo sát khoảng tuyến tính .............................................................. 33 3.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan của viên đối chiếu ....................................... 34 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của các thành phần trong công thức tới độ hòa tan của các dƣợc chất ................................................................................ 35 3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số chất diện hoạt ................... 35 3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số tá dƣợc siêu rã .................. 41 3.3.3 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất .... 44 3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ HPMC E15 ........................... 47 3.3.5 chất Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm tới độ hòa tan dƣợc ……………………………………………………………………...48 3.4 Đề xuất một số chỉ tiêu của viên bào chế đƣợc ....................................... 52 Chƣơng 4. BÀN LUẬN ...................................................................................... 53 4.1 Ảnh hƣởng của chất diện hoạt đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức …………………………………………………………………………..53 4.2 Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức . ................................................................................................................. 53 4.3 Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức ......................................................................................... 55 4.4 Ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức ………………………………………………………………………….55 4.5 Về phƣơng pháp định lƣợng viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen …………………………………………………………………………..56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ............................................................................. 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 59 PHỤ LỤC ............................................................................................................ 64 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT CCS : Natri Croscarmellose CDH : Chất diện hoạt DC : Dƣợc chất DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn IBU : Ibuprofen LSD : Lactose phun sấy NaLS : Natri laurylsulfat PAR : Paracetamol PĐHTĐ : Phổ đạo hàm tỷ đối PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrollidon SSG : Natri starch glycolat TD : Tá dƣợc TDSR : Tá dƣợc siêu rã DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng ....................................................................... 23 Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng ........................................................................ 24 Bảng 3.1. Mối tƣơng quan giữa nồng độ và giá trị PĐHTĐ ........................... 33 Bảng 3.2. Tỷ lệ phần trăm hòa tan DC từ viên Alaxan ................................... 35 Bảng 3.3. Các tính chất viên nén đơn thành phần........................................... 36 Bảng 3.4. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan với các CDH khác nhau .................... 36 Bảng 3.5. Công thức viên với thành phần, tỷ lệ CDH khác nhau ................... 37 Bảng 3.6. Các tính chất viên sử dụng các CDH khác nhau ............................ 37 Bảng 3.7. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 3% 38 Bảng 3.8. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có CDH khác nhau, tỷ lệ 5% 38 Bảng 3.9. Công thức viên nén sử dụng các TDSR khác nhau ........................ 41 Bảng 3.10. Các tính chất viên sử dụng các TDSR khác nhau ........................ 42 Bảng 3.11. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan từ viên có thành phần TDSR khác nhau ................................................................................................................. 42 Bảng 3.12. Công thức viên nén sử dụng kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất khác nhau ................................................................................................................. 44 Bảng 3.13. Các tính chất viên sử dụng kích thƣớc tiểu phân khác nhau ........ 45 Bảng 3.14. Tỷ lệ phần trăm dƣợc chất hòa tan khi sử dụng rây khác nhau .... 45 Bảng 3.15. Công thức viên nén sử dụng tỷ lệ HPMC E15 khác nhau ............ 47 Bảng 3.16. Độ tan sau 8 lần siêu âm của IBU và PAR trong các dung dịch khác nhau ở điều kiện phòng thí nghiệm ........................................................ 48 Bảng 3.17. Công thức viên nén với các tỷ lệ tá dƣợc kiềm khác nhau ........... 49 Bảng 3.18. Các tính chất viên sử dụng tá dƣợc kiềm tỷ lệ khác nhau ............ 49 Bảng 3.19. Tỷ lệ phần trăm PAR và IBU hòa tan trong CT12, CT17 và CT18 ......................................................................................................................... 50 Bảng 3.20. Đề xuất tiêu chuẩn của viên nén phối hợp PAR và IBU .............. 52 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nén phối hợp .................................................... 26 Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ PAR .................. 33 Hình 3.2. Mối tƣơng quan giữa giá trị PĐHTĐ và nồng độ IBU. .................. 34 Hình 3.3. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39 Hình 3.4. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các CDH khác nhau 39 Hình 3.5. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau ......................................................................................................................... 43 Hình 3.6. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan từ viên nén với các TDSR khác nhau ......................................................................................................................... 43 Hình 3.7. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 ......................................................................................................................... 46 Hình 3.8. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan trong viên qua rây 125 và qua rây 180 ......................................................................................................................... 46 Hình 3.9. Tỷ lệ phần trăm PAR hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm ......................................................................................................................... 51 Hình 3.10. Tỷ lệ phần trăm IBU hòa tan với TD kiềm và không dùng TD kiềm ......................................................................................................................... 51 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất trong điều trị do nhiều ƣu điểm nhƣ: tiện sử dụng, dễ sản xuất...nhƣng sinh khả dụng thƣờng không ổn định đặc biệt với các dƣợc chất ít tan trong nƣớc. Do vậy, việc nghiên cứu biện pháp làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan dƣợc chất ít tan từ viên nén đang là hƣớng nghiên cứu đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm. Viên nén chứa ibuprofen và paracetamol là sự kết hợp tác dụng giảm đau, kháng viêm và hạ sốt. Sự kết hợp của ibuprofen và paracetamol ở liều điều trị thấp nhất khi sử dụng sẽ an toàn hơn khi sử dụng hai viên riêng rẽ mà vẫn cho hiệu quả điều trị cao hơn. Viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol chủ yếu đƣợc dùng trong điều trị bệnh đau cơ khớp do chấn thƣơng, thấp khớp, viêm thần kinh, đau sau phẫu thuật,… điều trị cảm sốt, nhức đầu, đau răng, đau bụng kinh. Tuy nhiên, theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, paracetamol đƣợc xếp vào nhóm I còn ibuprofen đƣợc xếp vào nhóm II. Vì vậy, khi sử dụng theo đƣờng uống, tốc độ hấp thu của ibuprofen bị hạn chế bởi tốc độ hòa tan dƣợc chất từ dạng thuốc và sinh khả dụng đôi khi không đạt theo mong muốn. Gần đây, các nƣớc tiên tiến đã bào chế viên nén chứa ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh nhằm năng cao sinh khả dụng của thuốc. Ở trong nƣớc, đã có tác giả nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp ibuprofen và paracetamol giải phóng nhanh dƣợc chất. Kết quả ban đầu cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen đƣợc cải thiện một cách đáng kể [15]. Nhằm tiếp tục hƣớng nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp chứa paracetamol và ibuprofen, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của paracetamol và ibuprofen trong viên nén phối hợp” với mục tiêu: 1 1. Đánh giá đƣợc ảnh hƣởng của các tá dƣợc đến độ hòa tan dƣợc chất từ viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen. 2. Bào chế đƣợc viên nén phối hợp chứa 325 mg paracetamol và 200 mg ibuprofen có độ hòa tan 2 dƣợc chất trên 90% sau 30 phút. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1 Paracetamol 1.1.1 Công thức cấu tạo C8H9NO2 P.t.l: 151,2 1.1.2 Tính chất Bột kết tinh màu trắng, không mùi. Hơi tan trong nƣớc, rất khó tan trong cloroform, ether, methylen clorid, dễ tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96 % [3]. 1.1.3 Dƣợc động học - Hấp thu: paracetamol đƣợc hấp thu nhanh chóng và hầu nhƣ hoàn toàn qua đƣờng tiêu hóa đƣợc. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol chậm đƣợc hấp thu một phần và thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị. - Phân bố: paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol liên kết với protein huyết tƣơng. - Thải trừ: nửa đời huyết tƣơng của paracetamol là 1,25 - 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở ngƣời bệnh có thƣơng tổn gan [4]. 3 1.1.4 Công dụng Paracetamol (acetaminophen hay N - acetyl - p - aminophenol) là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc giảm đau - hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin; tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tƣơng tự nhƣ aspirin. Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bệnh sốt, nhƣng hiếm khi làm giảm thân nhiệt ở ngƣời bình thƣờng. Thuốc tác động lên vùng dƣới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lƣu lƣợng máu ngoại biên [4]. 1.1.5 Tác dụng không mong muốn Ban da và những phản ứng dị ứng khác thỉnh thoảng xảy ra. Thƣờng là ban đỏ hoặc mày đay, nhƣng đôi khi nặng hơn và có thể kèm theo sốt do thuốc và thƣơng tổn niêm mạc. Ngƣời bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm mẫn cảm với paracetamol và những thuốc có liên quan. Trong một số ít trƣờng hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu [4]. 1.1.6 Tƣơng tác thuốc Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn chất indandion. Tác dụng này có vẻ ít hoặc không quan trọng về lâm sàng, nên paracetamol đƣợc ƣa dùng hơn salicylat khi cần giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt cho ngƣời bệnh đang dùng coumarin hoặc dẫn chất indandion. Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở ngƣời bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Uống rƣợu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gây độc cho gan [4]. 4 1.1.7 Chống chỉ định Ngƣời bệnh có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan. Ngƣời bệnh quá mẫn với paracetamol. Ngƣời bệnh thiếu hụt glucose - 6 - phosphat dehydro-genase [4]. 1.2 Ibuprofen 1.2.1 Công thức hóa học C13H18O2 P.t.l: 206,3 1.2.2 Tính chất Bột kết tinh màu trắng hay tinh thể không màu, thực tế không tan trong nƣớc, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm [3]. 1.2.3 Dƣợc động học Ibuprofen hấp thu tốt ở ống tiêu hóa. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau khi uống từ 1 đến 2 giờ. Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tƣơng. Nửa đời của thuốc khoảng 2 giờ. Ibuprofen đào thải rất nhanh qua nƣớc tiểu (1% dƣới dạng không đổi, 14% dƣới dạng liên hợp) [4]. 1.2.4 Công dụng Ibuprofen là thuốc chống viêm không steroid, dẫn xuất từ acid propionic. Giống nhƣ các thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có tác dụng giảm đau, hạ sốt và chống viêm. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế prostaglandin synthetase và do đó ngăn tạo ra prostaglandin, thromboxan và 5 các sản phẩm khác của cyclooxygenase. Ibuprofen cũng ức chế tổng hợp prostacyclin ở thận và có thể gây nguy cơ ứ nƣớc do làm giảm dòng máu tới thận. Cần phải để ý đến điều này đối với các ngƣời bệnh bị suy thận, suy tim, suy gan và các bệnh có rối loạn về thể tích huyết tƣơng. Tác dụng chống viêm của ibuprofen xuất hiện sau hai ngày điều trị. Ibuprofen có tác dụng hạ sốt mạnh hơn aspirin, nhƣng kém indomethacin. Thuốc có tác dụng chống viêm tốt và có tác dụng giảm đau tốt trong điều trị viêm khớp dạng thấp thiếu niên. Ibuprofen là thuốc an toàn nhất trong các thuốc chống viêm không steroid [4]. 1.2.5 Tác dụng không mong muốn 5 - 15% ngƣời bệnh có tác dụng phụ về tiêu hóa: chƣớng bụng, buồn nôn, nôn, đau bụng, chảy máu dạ dày - ruột, làm loét dạ dày tiến triển. Toàn thân: Sốt, mỏi mệt, phản ứng dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở ngƣời bệnh bị hen), viêm mũi, nổi mày đay. Thần kinh trung ƣơng: Nhức đầu, hoa mắt chóng mặt, bồn chồn. Mắt: Rối loạn thị giác Tai: Thính lực giảm. Máu: Thời gian máu chảy kéo dài [4]. 1.2.6 Tƣơng tác thuốc Ibuprofen và các thuốc chống viêm không steroid khác làm tăng tác dụng phụ của các kháng sinh nhóm quinolon lên hệ thần kinh trung ƣơng và có thể dẫn đến co giật. 6 Magnesi hydroxyd làm tăng sự hấp thu ban đầu của ibuprofen; nhƣng nếu nhôm hydroxyd cùng có mặt thì lại không có tác dụng này. Với các thuốc chống viêm không steroid khác: Tăng nguy cơ chảy máu và gây loét. Methotrexat: Ibuprofen làm tăng độc tính của methotrexat. Furosemid: Ibuprofen có thể làm giảm tác dụng bài xuất natri niệu của furosemid và các thuốc lợi tiểu. Digoxin: Ibuprofen có thể làm tăng nồng độ digoxin huyết tƣơng [4]. 1.2.7 Chống chỉ định Mẫn cảm với ibuprofen. Loét dạ dày tá tràng tiến triển. Quá mẫn với aspirin hay với các thuốc chống viêm không steroid khác (hen, viêm mũi, nổi mày đay sau khi dùng aspirin). Ngƣời bệnh bị hen hay bị co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, bệnh tim mạch, tiền sử loét dạ dày tá tràng, suy gan hoặc suy thận (lƣu lƣợng lọc cầu thận dƣới 30 ml/phút). Ngƣời bệnh đang đƣợc điều trị bằng thuốc chống đông coumarin. Ngƣời bệnh bị suy tim sung huyết, bị giảm khối lƣợng tuần hoàn do thuốc lợi niệu hoặc bị suy thận (tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận). Ngƣời bệnh bị bệnh tạo keo (có nguy cơ bị viêm màng não vô khuẩn. Cần chú ý là tất cả các ngƣời bệnh bị viêm màng não vô khuẩn đều đã có tiền sử mắc một bệnh tự miễn). Ba tháng cuối của thai kỳ [4]. 7 1.3 Một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan của viên nén Hiện nay viên nén là dạng thuốc đƣợc sử dụng rộng rãi nhất, chiếm khoảng 60-70% tất cả các thuốc lƣu hành trên thị trƣờng, là do có nhiều ƣu điểm nhƣ: Dễ sản xuất lớn, nhất là với những máy dập viên hiện đại, công suất lớn. Hoạt chất ổn định, hạn dùng dài. Đƣợc chia liều một lần tƣơng đối chính xác. Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, tiện dùng. Sử dụng linh hoạt do có nhiền dạng nhƣ: uống, ngậm, đặt dƣới lƣỡi, cấy dƣới da, pha thành dung dịch, có tác dụng kéo dài. Phối hợp đƣợc nhiều dƣợc chất kể cả dƣợc chất tƣơng kỵ. Che dấu đƣợc mùi vị khó chịu của dƣợc chất, tránh đƣợc sự phân hủy của dƣợc chất ở dịch vị (bao tan ở ruột), kiểm soát đƣợc tác dụng của thuốc (viên tác dụng kéo dài). Tuy nhiên, vấn đề sinh khả dụng (SKD) của viên nén đang đƣợc nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dƣợc chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm khá nhiều. Sinh khả dụng viên nén thay đổi thất thƣờng do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dƣợc chất và khả năng giải phóng dƣợc chất từ viên. Vì vậy, vấn đề đặt ra với nhà bào chế là phải nắm rõ các yếu tố ảnh hƣởng tới SKD của viên nén cũng nhƣ các phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng của dạng thuốc này. 1.3.1 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén Nhƣợc điểm cơ bản của viên nén về mặt SKD là sau khi nén, diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan giảm nhiều, do đó ảnh hƣởng rất lớn đến tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc, đặc biệt với những dƣợc chất ít tan. 8 Rã và hòa tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Thực ra, quá trình hòa tan xảy ra ngay từ khi viên chƣa rã và ngay từ hạt, nhƣng phải đến khi diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan tăng mạnh thì tốc độ hòa tan mới tăng. Có thể nói động học của quá trình giải phóng dƣợc chất từ viên nén là quá trình rã và hòa tan dƣợc chất ở vùng hấp thu dƣợc chất tối ƣu trong đƣờng tiêu hóa. Ngoài ra, có nhiều yếu tố thuộc về dƣợc chất ảnh hƣởng tới sinh khả dụng của viên nén nhƣ: độ tan và tốc độ hòa tan của dƣợc chất, trạng thái kết tinh hay vô định hình, hiện tƣợng đa hình, hiện tƣợng hydrat hóa, kích thƣớc tiểu phân, hệ số phân bố dầu/nƣớc của dƣợc chất sự ion hóa của dƣợc chất… 1.3.2 Các yếu tố thuộc phạm vi xây dựng công thức dập viên Có một số dƣợc chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không cần cho thêm tá dƣợc, tuy nhiên số dƣợc chất này không nhiều.Với đa số dƣợc chất còn lại, muốn dập thành viên nén, ngƣời ta phải cho thêm tá dƣợc. Việc lựa chọn tá dƣợc để xây dựng công thức dập viên là một khâu quan trọng trong quá trình sản xuất viên nén, vì theo quan diểm sinh dƣợc học, tá dƣợc ảnh hƣởng trực tiếp đến sinh khả dụng vủa viên nén. Khi lựa chọn tá dƣợc cần xem xét cụ thể các yếu tố sau: Mục đích sử dụng của viên Tính chất của dƣợc chất Tính chất của tá dƣợc Phƣơng pháp dập viên Có 4 nhóm tá dƣợc chính sau: 9 a) Tá dược độn Nhóm tá dƣợc này thƣờng chiếm tỉ lệ lớn so với dƣợc chất nên có thể gây ra nhiều tƣơng tác ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng dƣợc chất. Nhóm bột mịn vô cơ: làm viên dễ rã, nhƣng nhiều chất trong nhóm này có khả năng hấp phụ dƣợc chất. Nhóm bột đƣờng lactose: có xu hƣớng kéo dài thời gian rã của viên làm chậm sự giải phóng dƣợc chất. Hiện nay thƣờng dùng lactose phun sấy (LSD) có độ trơn chảy tốt. Nhóm tinh bột: biến dƣợc chất sơ nƣớc thành thân nƣớc làm viên dễ rã. Nhóm tá dƣợc dập thẳng: LSD, Avicel, tinh bột biến tính…đảm bảo độ chắc và dễ rã, độ trơn chảy tốt, đảm bảo sai số khối lƣợng viên [1, 5]. b) Tá dược dính Bản chất là các tá dƣợc keo thân nƣớc, dễ hòa tan trong nƣớc tạo dung dịch có độ nhớt cao, cho nên có xu hƣớng kéo dài thời gian rã và làm chậm sự hòa tan dƣợc chất. Với dƣợc chất sơ nƣớc, việc dùng tá dƣợc dính lỏng để xát hạt có thể làm tăng tốc độ hòa tan của dƣợc chất. Các tá dƣợc này tạo thành một màng thân nƣớc, do đó dễ hòa tan hơn. Trong số các tá dƣợc dính thì polyvinylpyrolidon (PVP) và hồ tinh bột ít ảnh hƣởng nhất đến độ hòa tan của dƣợc chất. PVP thƣờng đƣợc sử dụng ở nồng độ 3-15%. Xát hạt bằng PVP hạt nhanh khô và có khả năng nén tốt [19]. c) Tá dược rã Mục đích của tá dƣợc rã là thúc đẩy quá trình làm vỡ viên sau khi uống. Nguyên nhân làm rã trƣớc đây đƣợc cho là chủ yếu do sự trƣơng nở của tá 10 dƣợc và sự hòa tan các thành phần trong viên. Gần đây, cơ chế vi mao quản mà đại diện là tinh bột đƣợc nhắc đến nhiều. Hiện nay, xu hƣớng chung là dùng tá dƣợc rã trong và tá dƣợc rã ngoài. Tá dƣợc rã ngoài giúp viên rã nhanh hơn nhƣng có thể gây hiện tƣợng phân lớp khối hạt. Các tá dƣợc rã thƣờng dùng là: tinh bột, dẫn chất cellulose,…Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút nƣớc và trƣơng nở mạnh, là tá dƣợc rã rất tốt ở tỷ lệ khoảng 5-10% so với khối lƣợng viên, kết hợp đƣợc vừa rã vừa dính [1, 5]. d) Tá dược trơn Tá dƣợc trơn có tác dụng điều hòa sƣ chảy của hạt, giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của tiểu phân, đảm bảo sự đồng nhất về khối lƣợng trong viên nén. Tá dƣợc trơn có bản chất sơ nƣớc, tạo thành một màng bao quanh tiểu phân, làm giảm sự thấm nƣớc, do đó làm viên khó rã và ảnh hƣởng đến sự hòa tan dƣợc chất trong viên. Ví dụ: magnesi stearat, calci stearat… Vì vậy, cần chọn tá dƣợc trơn nhƣ thế nào đó để: Cho phép hạt chảy tốt và phân phối lực nén đồng nhất trong viên. Không tạo sự sơ nƣớc quá lớn làm hạn chế tốc độ hòa tan dƣợc chất trong viên. Aerosil là tá dƣợc trơn đƣợc dùng phổ biến hiện nay. Với tỷ lệ dùng thấp (0,1% – 0,5%). 1.3.3 Các yếu tố thuộc phƣơng pháp – quy trình dập viên Phƣơng pháp tạo hạt ảnh hƣởng đến độ bền cơ học của hạt, khả năng liên kết và độ rã của viên, độ ổn định hóa học của dƣợc chất. 11 Kích thƣớc hạt, độ trơn chảy và độ ẩm của hạt ảnh hƣởng đến khả năng liên kết của viên, đến sự đồng nhất về khối lƣợng viên và hàm lƣợng dƣợc chất trong viên. Lực nén liên quan đến độ xốp của viên, do đó ảnh hƣởng đến độ rã và khả năng giải phóng dƣợc chất của viên. Các loại thiết bị nghiền, trộn, máy dập viên đều có ảnh hƣởng ở mức độ nhất định đến khả năng giải phóng dƣợc chất của viên. 1.4 Các phƣơng pháp cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất ít tan 1.4.1 Phƣơng pháp chế tạo hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn (HPTR- Solid dispersion system) đƣợc định nghĩa: là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong dó dƣợc chất phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dƣợc lý, đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp thích hợp [7, 8, 19, 20, 33]. Sử dụng hệ phân tán rắn là một biện pháp đã và đang đƣợc áp dụng để làm tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều loại dƣợc chất ít tan, trên cơ sở đó làm tăng sinh khả dụng của thuốc. 1.4.2 Phƣơng pháp sử dụng các chất thân nƣớc có cấu tạo vòng Phƣơng pháp này áp dụng cho các dƣợc chất mà trong phân tử có cấu tạo từ vòng benzen. Các chất thân nƣớc làm tăng độ hòa tan của dƣợc chất cũng phải có cấu tạo từ vòng benzen. Trong môi trƣờng nƣớc, mặt phẳng vòng của dƣợc chất tƣơng tác với các chất thân nƣớc để làm tăng độ tan của dƣợc chất. Số lƣợng vòng trong phân tử các chất thân nƣớc cũng ảnh hƣởng nhiều tới khả năng hòa tan của dƣợc chất. M.P. Evstigneev đã nghiên cứu ảnh hƣởng của hỗn hợp cafein và nicotinamid đến độ tan của vitamin B2 trong môi trƣờng nƣớc. Kết quả cho thấy, khi đƣa cafein và nicotinamid vào trong dung dịch có chứa vitamin B2, độ tan của vitamin B2 tăng lên đáng kể [21]. 12 1.4.3 Phƣơng pháp phun đông tụ Nguyên lý chung của phƣơng pháp này là dƣợc chất có độ hòa tan rất kém, đƣợc hòa tan vào một dung môi thích hợp. Sau đó đƣợc phun qua một đầu phun có kích thƣớc khoảng 100 – 200 µm vào một dung môi khác đã đƣợc làm lạnh. Bốc hơi ngay dung dịch này bằng máy đông khô thích hợp thu đƣợc bột khô. Loại bột này có cấu trúc siêu mịn và ở dạng vô định hình, do vậy đã cải thiện đáng kể tính thấm và diện tích bề mặt của dƣợc chất. Hu J. đã sử dụng phƣơng pháp này để cải thiện độ tan của danazol. Kết quả cho thấy: sau 2 phút thử hòa tan, nguyên liệu đã đƣợc cải thiện bằng phƣơng pháp đông tụ giải phóng 95% dƣợc chất trong khi bột nguyên liệu chỉ hòa tan đƣợc 30% dƣợc chất. Một nghiên cứu khác của Hu J. (2004) trên hỗn hợp bột gồm carbamazepin/ PVP K-15 / Poloxame 407 đƣợc xử lý bằng phƣơng pháp trên cũng cho kết quả tƣơng tự. Carbamazepin sau khi phun đông tụ, độ hòa tan là 92% chỉ trong 10 phút, trong khi nguyên liệu ban đầu chỉ hòa tan 5% sau 20 phút [25]. 1.4.4 Phƣơng pháp sử dụng chất diện hoạt Một yếu tố ảnh hƣởng đến độ tan của các chất tan là khả năng thấm ƣớt bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức căng bề mặt càng cao thì các chất càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của các chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng các chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nƣớc hoặc phối hợp cả 2 phƣơng pháp trên. Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa các phần thân dầu và thân nƣớc có khả năng hấp phụ lên bề mặt dƣợc chất hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ hòa tan dƣợc chất của các chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời giảm sự kết tập của các tiểu phân dƣợc chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của các tiểu phân dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan. Ở 13 nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (đƣợc gọi là các micell). Nồng độ các chất diện hoạt mà ở đó xuất hiện các micelle đƣợc gọi là nồng độ micelle tới hạn. Các micelle có khả năng hòa tan cả chất thân nƣớc, thân dầu và lƣỡng tính. Do vậy, độ hòa tan của dƣợc chất ít tan tăng mạnh trong các dung dịch micelle chất diện hoạt. Nhƣợc điểm của các chất diện hoạt là có thể gây độc cho cơ thể. Bên cạnh đó, các chất diện hoạt thƣờng ở trạng thái lỏng hoặc bán rắn nên khó tạo ra thể chất phù hợp cho dạng thuốc rắn. Phân loại: theo cấu trúc phân tử chất diện hoạt dùng trong dƣợc phẩm đƣợc chia thành 4 nhóm: Chất diện hoạt anion: natri laurylsulfat… Chất diện hoạt cation: benzalkonium clorid… Chất diện hoạt lƣỡng tính: N-dodecyl betain, N-dimethyl betain… Chất diện hoạt không ion hóa: polysorbat 80, Labrasol… Năm 2011, nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén, tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma [12] đã so sánh khả năng làm tăng độ hòa tan của các chất diện hoạt khác nhau kết quả cho thấy rằng việc sử dụng Labrasol làm tăng đáng kể độ tan của dƣợc chất. 1.4.5 Kỹ thuật tác động vào môi trƣờng hòa tan Các nhà nghiên cứu có thể làm tăng khả năng hòa tan của dƣợc chất ít tan bằng cách thay đổi pH môi trƣờng hòa tan hoặc tạo vi môi trƣờng xung quanh tiểu phân dƣợc chất. Độ tan của các dƣợc chất có bản chất acid yếu hoặt base yếu thay đổi mạnh khi pH môi trƣờng thay đổi. Các chất có khả năng tạo vi môi trƣờng đƣợc gọi là tá dƣợc đệm [35]. Tá dƣợc đệm là những chất có tính kiềm hoặc acid, dễ tan trong môi trƣờng hòa tan. Khi đƣa thuốc vào môi trƣờng hòa tan, các tá dƣợc này sẽ tan trƣớc tạo ra xung quanh các vi tiểu phân thuốc một vi môi trƣờng pH riêng, tạo 14 Tải về bản full