Nghiên Cứu Hệ Phân Tán Rắn Của Ibuprofen - Tài Liệu Text - 123doc

Có thể bạn quan tâm

Tải bản đầy đủ (.pdf) (48 trang)

Trang chủ

Luận Văn - Báo Cáo

Y khoa - Dược

Nghiên cứu hệ phân tán rắn của ibuprofen

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.04 MB, 48 trang )

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DượcNGUYỄN THU HƯƠNGNGHIÊN CỨU HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA IBUPROFEN(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1999-2004)Người hướng dẫn : PGS.TS. NGUYỄN v ặ n l o ngS * C 'ì > i - ^ ^Nơi thực hiện Thời gian thực hiện : Tháng 2-5/2004\ L-Clịhị}HÀ NỘI, 5-2004£ ờ 9 @ A m ơ Q I'Ÿtong (fuá Ittỉtỉt itffJtiên cửu -tm /ưiàĩt tỉtànỉi /ìỉioá /rm/t ítàp, lũi đẵ ti/tân đtửỉc iff" /uớỉtty f/ắH ệfà f/iti/t (fiï Msfdêt ửit/t 'tỉề moi m ai lừ cúc tỉiắy cê, ỹia đinh 'tm 6mt /tè.jW tm i fỉỉjt nà'ự ỈM x in đươe 6à'ự lũ lồ rtỹ k ín /i fiOHÿ tcà ẶìM <ỈH bâu bắc ỉứì :- jV jy u y ê n 'V an S ßc np- ễỉSP. tA T ỹuỵ ên QỄ ă n ỹ 3 6 o àỲĩtữitỹ nyưỉtí fítatf đã tân ănỉt hư<bt<jỊ f/mt, đỡ itoi hung buỉìĩ (ỊỊttắ fa ìit/i làm , (fufe H ỹỉiiêm ttà /w à n ỉh à it/t /ỉỉttìá ũm ri.-3 ạ ịt th ể các f/tS if câ ÿ f ’df), cúc cỗ Ả ỹ lỉm đ t tdên /w m ền ỉỉBàũdtê'(dm tÿ /Ỉùìỉ ÌM cttHÿ xin {càif t¿ lồriỹ ểiêĩ fỉtt fói nỉtĩờiỹ ttytờĩi lỉiđn tư m y g ia đ ìttỉi, ém t ủè đ ã lu ôn ỹìú ý t fữ, đm tỹ idẻyi, ọ ttm t fđ n t 'tm ùm điều Ảìêit c/w ừìi (tony ếưtâ <ftiá /iòt/t ỉưie tcà, /toàn l/imtểi kỉưiá ỉuđn rÙMý.'l/(ầ MỈÌÌ, Hÿày 34 t/iány 05 năm 2004fdênj V ÿ ÿ ê y i & ĩm MiừỉnyMỤC LỤCĐẶT VẤN Đ Ể 1PHẦN 1-TỔNG QUAN 21.1. Ibuprofen 21.1.1. Công thức hoá học 21.1.2. Tính c h ấ t 21.1.3. Độ ổn định 21.1.4. Tác dụng dược lý 31.1.5. Chỉ định 31.1.6. Chống chỉ định 31.1.7. Liều dùng 31.1.8. Tác dụng không mong muốn 41.1.9. Tương tác thuốc 41.1.10. Một số dạng bào chế của ibuprofen 41.2. Hệ phân tán rắn 41.2.1. Khái niệm . 41.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 51.2.3. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắn 71.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong hệ phân tán rắn 71.2.5. Các chất mang trong hệ phân tán rắn 71.2.6. Độ ổn định của hệ phân tán rắn 121.2.7. Úng dụng của hệ phân tán rắn 12PHẨN 2-THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ2.1. Nguyên liệu 142.2. Phương tiện, dụng cụ thí nghiệm 142.3. Phương pháp thực nghiệm 142.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 152.3.2. Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 162.3.3. Tạo viên nang chứa một số HPTR, HHVL,Ibu nguyên liệu 162.3.4. Xác định hàm lượng ibuprofen trong hệ phân tán rắ n 162.3.5. Nghiên cứu khả năng hoà tan của ibuprofen từ các mẫu nghiên cứu 162.3.6. Theo dõi độ ổn định của hệ phân tán rắn 182.4. Kết quả thực nghiêm và nhận xét 182.4.1. Sự phụ thuộc của mật độ quang vói nồng độ của dung dịch ibuprofen 182.4.2. Khả năng hoà tan của Ibu trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2 202.4.3. Khả năng hoà tan của Ibu trong nước 212.4.4. Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR và HHVL của Ibu vói PEG 6000.222.4.5. Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR và HHVL của Ibu với HP-ß-Cd 252.4.6. Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR và HHVL ba thành phần Ibu ,PEG 6000, HP-ß-Cd 272.4.7. So sánh khả năng hoà tan của Ibu từ hệ Ibu: PEG (1:5) và hệ Ibu:PEG:HP-ß-Cd (1:3:2) 302.4.8. Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR của Ibu với Eudragit RS 322.4.9. Kết quả theo dõi độ ổn định của HPTR 342.4.10. Khả năng hoà tan của Ibu từ viên nang chứa một số HPTR đượcchọn 352.5. Phần 3- Kết luận và đề xuất 38Tài liệu tham khảoBẢNG GHI CHÚ CÁC CHỮ VIẾT TẮTCM: Chất mangDC: Dược chấtDM: Dung môiĐCH: Đun chảyĐT: Độ tanEC: Ethyl celluloseEud: EudragitEtOH: EthanolHHVL: Hỗn hợp vật lýHP-ß-Cd: Hydroxypropyl-ß-cyclodextrinHPTR: Hệ phân tán rắnIbu: IbuprofenMĐT: Mức độ tanMTHT: Môi trường hoà tanNSAID: Thuốc chống viêm phi SteroidPEG: Polyethylen glycolPVP: PolyvinylpirolidonTĐT: Tốc độ tanĐẶT VẤN ĐỂBệnh xương khớp là một nhóm bệnh phổ biến trên thế giới, đặc biệt hay gặp ở những nước có khí hậu ẩm trong đó có Việt nam, nhóm bệnh này có ảnh hưởng lớn đến sức khoẻ cũng như sinh hoạt của người bệnh. Ngày nay, mặc dù có rất nhiều loại thuốc mới, nhưng các thuốc chống viêm không Steroid vẫn được ưu tiên lựa chọn trong điều trị các bệnh về xương khớp với các tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm.Ibuprofen là một NSAID có nhiều ưu điểm: 200mg Ibu có tác dụng giảm đau tương đương 600mg aspirin, Ibu có tác dụng giảm đau tương đương với acid mefenamic và mạnh hơn propoxyfen, tác dụng chống kết tập tiểu cầu và kéo dài thời gian chảy máu của Ibu có thể phục hồi và không kéo dài như aspirin [34]. Tuy nhiên, cũng như các NSAID và nhiều dẫn chất khác, Ibu rất ít tan trong nước nên khả năng giải phóng ra khỏi dạng thuốc kém, sinh khả dụng thấp, mặt khác Ibu lại có thời gian bán thải ngắn (t1/2=l-2 giờ) nên khi dùng điều trị bệnh mãn tính phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức cho bệnh nhân khi dùng thuốc.Kĩ thuật chế HPTR ngày càng được sử dụng nhiều để làm tăng khả năng hoà tan của các dược chất ít tan trên cơ sở đó tăng sinh khả dụng của chúng, mặt khác có nhiều tác giả đã nghiên cứu để kiểm soát sự giải phóng của dược chất bằng cách chế tạo HPTR với các chất mang khác nhau như: ethyl cellulose, polymethacrylate(eudragit) , từ đó ứng dụng vào các dạng thuốc tác dụng kéo dài hay giải phóng có kiểm soát. Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với mục tiêu:- Nghiên cứu chế tạo HPTR của ibuprofen với các chất mang Polyethylen glycol, HP-ß-Cyclodextrin, Eudragit RS.- Bước đầu nghiên cứu ứng dụng các HPTR trên vào dạng thuốc rắn.1PHẦN 1: TỔNG QUAN1.1. Ibuprofen1.1.1. Công thức hoá học + Công thức cấu tạo+ Tên khoa học: Acid RS- 2- ( 4- isobutyl phenyl) propionic.+ Công thức phân tử: C13H180 2 + Khối lượng phân tử: 206.3 [3] [15] [39].1.1.2. Tính chấtIbuprofen tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, có mùi và vị nhẹ, thể hiện các tính chất sau [3] [15] [23] [39]:Thực tế không tan trong nước, ibuprofen tan trong 1.5 phần ethanol, trong một phần cloroform, trong hai phần ether và trong 1.5 phần aceton [25], tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm.Nhiệt độ nóng chảy: 75° C- 78°cIbuprofen có tính acid yếu (pKa = 5.3). Theo một nghiên cứu của Owen và cs (2003) thì Ibu tan tốt ở pH 7,4 (độ tan của Ibu là 6,02 mg/ml), trong khoảng pH từ 5,0 đến 7,4 độ tan của Ibu giảm dần khi pH giảm [30].1.1.3. Độ ổn địnhIbuprofen bền vững ở nhiệt độ 110° c ít nhất là 4 ngày trong điều kiện không có oxy. Ibuprofen có hai đồng phân quang học, ở trạng thái không ổn định, đồng phân R(-) không có hoạt tính chuyển thành dạng hoạt tính (R+) [23].21.1.4. Tác dụng dược lýNhư mọi thuốc chống viêm không steroid khác, ibuprofen có 3 tác dụng [2] [13] [27]: Hạ sốt, giảm đau với liều thấp, chống viêm với liều cao.- Cơ chế tác dụng chủ yếu của ibuprofen là ức chế enzym prostaglandin synthetase, nên ngăn chặn sự tổng hợp prostaglandin.- Ibuprofen hấp thu ở đường tiêu hoá, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống khoảng 1-2 giờ, ibuprofen liên kết cao với protein huyết tương (90-99%), thời gian bán thải 1-2 giờ, thải trừ qua thận, chủ yếu dưới dạng chất chuyển hoá và dạng liên k ế t.1.1.5. Chỉ địnhIbuprofen được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh:+ Viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên.+ Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch.+ Viêm đau sưng sau khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu, giảm bốt liều morphin dùng trong đau sau đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [2] [13] [27].1.1.6. Chống chỉ địnhKhông dùng ibuprofen trong các trường hợp sau:- Mẫn cảm với ibuprofen, aspirin hay với các NSAID khác- Loét dạ dày, tá tràng tiến triển hoặc hen, co thắt phế quản, rối loạn chảy máu, tiền sử loét dạ dày-tá tràng, tim mạch, suy gan, suy thận.- Người dùng thuốc chống đông máu.- 03 tháng cuối thai kỳ [2].1.1.7. Liêu dùngLiều tấn công tối đa: 3200mg/l ngày chia làm nhiều lần.Liều duy trì: 200mg/01 lần mỗi ngày 3-4 lần [10].31.1.8. Tác dụng không mong muốnCác tác dụng không mong muốn thường gặp của Ibu là [13] [27] [34]: Loét dạ dày-tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài da, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu, tăng huyết áp 1.1.9. Tương tác thuốc- Ibuprofen và các NSAID làm tăng tác dụng phụ của kháng sinh nhóm Quinolon lên hệ thần kinh trung ương.- Tương tác với magnesi hydroxyd, methothrexat, furosemid, digoxin [2].1.1.10. Một số dạng bào chế của ibuprof enIbuprofen được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau [2] [6] [10] [12] [13]:- Thuốc dùng qua da.+ Thuốc mỡ 5%, 10%: Brufort, Ibuclos.+ Kem 5%, 10%: Bufen Dolgit, Proflex.+ Gel 5%, 10%, 20%: Acril, Arfen, Artrene - Siro: Junifen, Brufen (10 mg/5ml).- Hỗn dịch 40mg/ml cho người lớn, 20mg/ml cho trẻ em.- Thuốc viên+ Viên nhai: Motrin (50mg, 100mg).+ Viên bao film: Amevil, Doparafen.+ Viên nang: Dimitalgin, Ibuacetalvic + Viên kết hợp: Alaxan, Dimitalgin, Doparafen, Lopenca - Cốm pha hỗn dịch: 600mg/ gói.- Thuốc đạn đặt trực tràng 500mg/viên.1.2. Hệ phân tán rắn1.2.1. Khái niệmKhái niệm về hệ phân tán rắn được Shekiguchi và Obi đề cập lần đầu tiên khi nghiên cứu hỗn hợp Eutecti của sulphathiazol với urea năm 1961.4Có thể định nghĩa HPTR như sau: HPTR là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp [8], [20].1.2.2. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắnTuỳ theo tính chất vật lý, hoá học của dược chất và chất mang mà lựa chọn phương pháp phù hợp để chế tạo HPTR. Hệ phân tán rắn thu được từ các phương pháp khác nhau có thể có các tính chất khác nhau [8] [20].1.2.2.1. Phương pháp đun chảyÁp dụng khi dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp. Tiến hành cân dược chất và chất mang theo những tỷ lệ thích hợp, đun chảy đồng thời khuấy trộn để thu được dịch trong suốt, làm lạnh ngay bằng nước đá đồng thời khuấy đều đến khi hệ đông rắn lại.Có thể chế tạo HPTR bằng phương pháp đun chảy và đùn ép với thiết bị là máy đùn trục xoắn, hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy đồng thời, làm đồng nhất sau đó được đẩy và ép thành viên, hạt, pellet phiến, khối từ đó làm thành viên thông thường. Trong phương pháp này, hỗn hợp dược chất, chất mang chỉ chịu nhiệt độ cao trong vòng một phút nên có thể áp dụng để chế HPTR với những dược chất không bền với nhiệt [20].Ngoài ra, với các dược chất không bền với nhiệt còn có phương pháp phun đông tụ, dược chất và chất mang được đun chảy cùng nhau trong một thòi gian ngắn trong máy trộn cao tốc, được phân tán trong không khí hoặc khí trơ trong tháp làm lạnh. Một số dược chất đã được áp dụng với phương pháp này như Testosterone, progesterone, dienogest [20].1.2.2.2. Phương pháp dung môiÁp dụng khi dược chất và chất mang không bền với nhiệt hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao, đồng thời tìm được dung môi hoà tan dược chất và chất mang (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi có thể dùng 2 dung môi hoà tan riêng từng chất sau đó phối hợp).5Nguyên tắc tiến hành: Hoà tan dược chất và chất mang trong một lượng tối thiểu dung môi rồi loại dung môi bằng các cách:+ Bốc hơi ở nhiệt độ phòng hoặc trên nồi cách thủy, kết hợp vói thổi khí cho bay hơi nhanh.+ Bốc hơi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở nhiệt độ dưới 50°c.+ Sấy phun bằng máy phun sấy.+ Loại dung môi bằng kỹ thuật đông khô.Sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa dược chất- chất mang.Phương pháp dung môi có ưu điểm: Có thể tránh được sự phân huỷ hoặc bay hơi dược chất do nhiệt độ cao, hơn nữa nhiều polyme có nhiệt độ nóng chảy cao không thể sử dụng cho phương pháp đun chảy nhưng lại sử dụng được trong phương pháp dung môi. Nhưng hạn chế của phương pháp là khó bốc hơi hoàn toàn dung môi, dung môi có thể ảnh hưởng đến độ bền hoá học của dược chất.1.2.2.3. Phương pháp kết hợpDược chất được hoà tan trong dung môi thích hợp sau đó trộn dung dịch này với PEG đun chảy ở nhiệt độ nhỏ hơn 70°c mà không làm bay hơi dung môi. PEG 6000 có thể trộn lẫn với 5-10% (kl/kl) mà không làm thay đổi trạng thái rắn của PEG. Dạng vô định hình của dược chất có thể bị ảnh hưởng của dung môi dùng. Phương pháp này chỉ áp dụng với dược chất có liều lượng điều trị nhỏ [9].1.2.2.4. Phương pháp nghiềnÁp dụng cho dược chất và chất mang không bền ở nhiệt độ cao và ít tan trong dung môi. Dược chất và chất mang được nhào, trộn với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão, làm khô khối nhão thu được HPTR.6Có thể kết hợp các phương pháp trên với một số phương pháp khác như kết hợp phương pháp đồng kết tủa với sục khí C 02.1.2.3. Cấu trúc hoá lý của hệ phân tán rắnNgười ta tạm thời chia làm 6 loại cấu trúc dựa vào sự tương tác giữa dược chất và chất mang [8]:+ Hỗn hợp Eutecti đơn giản.+ Các dung dịch rắn.+ Các dung dịch và hỗn dịch kiểu thuỷ tinh.+ Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.+ Tạo thành hợp chất hay phức chất mới.+ Tổ hợp của các dược chất và chất mang.1.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong hệ phân tán rắnKhả năng làm tăng độ tan, tốc độ tan của dược chất ít tan khi đưa vào hệ phân tán rắn được giải thích bằng nhiều cơ chế [8], [16], [20]:+ Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình.+ Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất.+ Làm tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do sự có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ có chất diện hoạt.+ Làm giảm năng lượng của sự hoà tan.1.2.5. Các chất mang trong hệ phân tán rắnNgày càng có nhiều chất mang được sử dụng để chế tạo HPTR như: các polyme (PEG, PVP, PVA, PVP-CL, PVP-PVA copolyme ), các dẫn chất cellulose (MC, HPC, HPMC, HPMCP, CMEC ), polymethacrylat, polyacrylat, urea , các loại đường sorbitol, dextrose Bằng phương pháp phù hợp các chất mang này được dùng để chế tạo HPTR với nhiều loại dược chất khác nhau, phần lớn là các chất ít tan trong nước như: các NSAID indomethacin, diclofenac, ibuprofen , các sulfamid, nifedipin,7cacbamazepin Acid hữu cơ và dẫn chất như acid succinic, acid citric được dùng làm chất mang trong HPTR sủi bọt với sự có mặt của NaHC03, sản phẩm thuỷ phân của collagen là gelita®collagen dùng làm chất mang trong HPTR với oxazepam, các chất khác như pentaerythritol, phospholipid cũng được dùng làm chất mang trong HPTR [8], [20].Các chất mang dùng trong nghiên cứu này bao gồm:1.2.5.1. Polyethylen glycol (PEG, macrogol, carbowax)- PEG là sản phẩm trùng hiệp cao phân tử của ethylene oxyd có công thứcchung là [22] : HO-CH2-(CH2OCH2)n-CH2OH- Tuỳ theo mức độ trùng hiệp (n) có các PEG có phân tử lượng khác nhau, tính chất, thể chất khác nhau: PEG 200, 300, 400 có thể chất lỏng sánh, PEG 600, 1000, 1500 giống như sáp, PEG từ 2000 trở lên ở trạng thái rắn. Tất cả các PEG đều tan trong nước và trộn lẫn với các PEG khác ở mọi tỉ lệ, các PEG còn tan tốt trong alcol và nhiều dung môi hữu cơ. PEG hút ẩm mạnh và có nhiệt độ nóng chảy thay đổi theo khối lượng phân tử, PEG 6000 nóng chảy ở nhiệt độ 55-63°C. PEG bền vững, ít bị thuỷ phân và oxy hoá, ít bị vi khuẩn nấm mốc làm hỏng. PEG có độc tính thấp nhưng có thể gây tương kị với một số chất như phénol, paraben, penicillin, bacitracin [1] [22].- Do có khả năng hoà tan nhiều dược chất ít tan từ đó cải thiện được khả năng thấm MTHT và ĐT, TĐT cũng như khả năng giải phóng của các dược chất này nên PEG được sử dụng rộng rãi làm tá dược trong kĩ thuật bào chế các dạng thuốc: thuốc mỡ, thuốc đạn, tác nhân nhữ hoá, chất hoá dẻo trong bao mang mỏng. PEG từ 6000 trở lên được sử dụng làm tá dược trơn đặc biệt trong viên nén hoà tan [1] [22]. PEG được dùng nhiều làm chất mang trong HPTR nhằm làm tăng ĐT, TĐT của nhiều loại dược chất ít tan: griseofulvin, các sunfamid, các diazepam, phénobarbital, hydrocortison, nifedipin, phenylbutazon, ibuprofen, indomethacin, ibuprofen, naproxen [8] [20] [25]8[28] [37]. PEG sử dụng trong hệ phân tán rắn thường có khối lượng phân tử khoảng 1500 đến 20000 [22].I.2.5.2. CyclodextrinCyclodextrin là những sản phẩm được điều chế từ tinh bột bằng phương pháp vi sinh. Có ba loại chính là a, p, Ỵ - cyclodextrin gồm có 6, 7, 8 đơn vị glucosepyranose nối với nhau bằng liên kết a 1-4.Ngày nay, người ta đã tổng hợp được nhiều dẫn chất của cyclodextrin có những thuộc tính lý hoá và sinh học tốt hơn như các dẫn chất ethyl, methyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, glycosyl, maltosyl Dẫn chất HP-p-Cd có độ tan lớn hơn, HP-P-Cd dung nạp tốt hơn, an toàn hơn, trong thử nghiệm lâm sàng không quan sát thấy độc tính với thận như đã thấy với cyclodextrin. Do vậy nó có ưu điểm hơn khi đưa vào dạng thuốc nhằm cải thiện độ bền hoá học, tính tan trong nước và tăng SKD của dược chất [29][41].Hình 1: Cấu trúc hoá học của /?- Cyclodextrin9Cyclodextrin có cấu trúc phân tử tương đối lớn, khối lượng phân tử từ 1000 đến trên 2000. Do sự khác nhau về cấu trúc nên các cyclodextrin có một số tính chất lý học khác nhau [22] [29] (bảng 1).Bảng 1: Một số tính chất lí học của các CyclodextrỉnĐăc điểmCyclodextrina-CdP-CdY-CdKhối lượng phân tử9721135 1297Đường kính lỗ hổng (A°)4,7-5,36,0-6,5 7,5-8,3Chiều cao của vòng (A°)7,9 7,97,9Đường kính ngoài (A°)14,6 15,417,4Thể tích gần đúng của lỗ hổng (A°) 104157256Nhiệt độ nóng chảy (°C)250-260 255-265240-245Độ tan (mg/ml)14518,5232Sức căng bề mặt (ở 25°C) (dyn/cm)717171Cyclodextrin có cấu trúc vòng đặc biệt, hình thể dạng nón cụt, nhóm hydroxyl thứ nhất định vị ở đáy nhỏ, nhóm hydroxyl thứ 2 định vị ở đáy lớn với một lỗ hổng trung tâm có kích cỡ thay đổi theo số đơn vị glucose. Do sự sắp xếp của các nhóm hydroxyl trong phân tử mà mặt trong của lỗ hổng kỵ nước, trong khi mặt ngoài của vòng lại thân nước. Cấu trúc phân tử đó mang lại cho cyclodextrin tính chất của một chất diện hoạt có khả năng tạo phức với các phân tử dược chất khác, làm tăng ĐT và TĐT của nhiều dược chất ít tan.Với những tính chất trên cyclodextrin được ứng dụng rộng rãi trong ngành dược để:- Cải thiện khả năng hoà tan và độ ổn định của nhiều loại dược chất ít tan: Ibuproxam, ibuprofen, tenoxicam, naproxen, flavonoid, aspirin, nifedipin để đưa vào nhiều dạng thuốc: thuốc viên, thuốc dùng qua da, thuốc phun mù thuốc tiêm [18] [25] [26] [32] [38] [41] [43] [44] [45] [46].10- Làm tá dược kéo dài: Diethyl và triethyl đã được dùng để tạo phức hợp rắn với ditiazem nhằm kéo dài tác dụng của thuốc [40]. Phức hợp giữa triacetyl và acid flufenamic cũng đã được nghiên cứu chế tạo để đưa vào dạng thuốc rắn tác dụng kéo dài [21].- Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất [22].I.2.5.3. Eudragit- Polymethacrylat là những sản phẩm đồng trùng hợp của acid acrylic và acid methacrylic hoặc ester của chúng có tên thương mại là eudragit. Các Eud có cấu trúc phân tử [22]:- Các Eud khác nhau có các nhóm Rj, R2, R3, R4khác nhau, trong đó: Eudragit RL, RS có:- Các Eud nói chung hầu như không độc, không gây kích thích (liều dùng an toàn trên người của Eud là dưới 2mg/kg/ngày) nên được dùng khá phổ biến làm nguyên liệu bao màng mỏng. Do cấu trúc khác nhau các nhóm Rj, R2, R3, R4 nên các Eud khác nhau có độ hoà tan khác nhau và phụ thuộc vào pH môi trường. Tuỳ theo mục đích bao bảo vệ, bao tan trong ruột, bao điều khiển giải phóng mà người ta dùng các loại Eud khác nhau. Trong đó Eud RL và RS không tan trong dịch tiêu hoá mà chỉ thấm nước, nên được sử dụng cho thuốc giải phóng kéo dài [22]. Nhiều loại Eud còn được nghiên cứu làm chất mang trong HPTR để kiểm soát quá trình giải phóng của dược chất hoặc duy trì tác dụng của dược chất trong thời gian dài như: HPTR của Eud RL 100 và RS 100ĩ 1 ^3 Rì R3—ọ -c H2—C-C H?—r,—r.Ho—A—r; h2-_R1=H, CH3 R2=CH3, QH5R3=CH3R4=CH2CH2N(CH3)3+C1-11với diílusal, flubinofen, piroxicam, hay HPTR của Eud RL100 với ibuproíen ở ba dạng acid, muối, buthyl este [35] [36].1.2.6. Độ ổn định của hệ phân tán rắnHệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hoà tan của các dược chất ít tan. Khi dược chất được đưa vào HPTR, dược chất tồn tại ở trạng thái không ổn định về mặt nhiệt động học nên có thể bị chuyển ngược trở lại dạng tinh thể ban đầu bền hơn nhưng lại ít tan hơn dưới tác dụng của nhiệt, ẩm của môi trường và sự già hoá của hệ theo thời gian bảo quản. Do đó cần phải nghiên cứu độ ổn định của HPTR theo thời gian và điều kiện bảo quản để chọn được những HPTR vừa cải thiện tốt độ tan, tốc độ tan của dược chất vừa có độ ổn định cao để có thể sử dụng làm nguyên liệu sản xuất ra các dạng thuốc có sinh khả dụng cao [9].Để đánh giá độ ổn định của HPTR người ta thường dựa trên các chỉ tiêu: Khả năng hoà tan của dược chất theo thời gian bảo quản dựa trên thử nghiệm hoà tan, theo dõi sự thay đổi trạng thái kết tinh của các thành phần trong hệ bằng phổ nhiễu xạ tia X. Dùng kính hiển vi phân cực hoăc kính hiển vi điện tử để nghiên cứu dạng thù hình và cấu hình của HPTR. Các tương tác lý hoá giữa các thành phần trong hệ và sự thay đổi các nhóm chức trong phân tử các chất có thể xác định bằng các phương pháp phân tích nhiệt hoặc phổ hồng ngoại [20].1.2.7. ứng dụng của hệ phân tán rắn- Kỹ thuật chế HPTR được nghiên cứu chủ yếu để cải thiện khả năng hoà tan của các dược chất ít tan bằng việc sử dụng các chất mang thân nước khác nhau [8], [20]. Đặc biệt là nhóm thuốc chống viêm không steroid với hầu hết các dược chất đều rất khó tan, đã có một số lượng không nhỏ các công trình nghiên cứu ứng dụng HPTR để tăng ĐT, TĐT của các chất này như:+ Hệ phân tán rắn của naproxen với chitosan hoặc PVP đã làm tăng khả năng hoà tan của dược chất, tăng hiệu quả giảm đau theo đường uống của naproxen12trên chuột đã gây đau bằng acid acetic. Trong đó chitosan được coi là rất thích hợp với các NSAID vì còn có tác dụng chống loét và kháng acid [33].+ M.Cirri và cộng sự đã nghiên cứu cải thiện khả năng hoà tan của ibuproxam bằng HPTR với PEG, PVP, Urea hoặc phối hợp các chất mang trên và nhận thấy hệ 3 thành phần cải thiện khả năng hoà tan tốt hơn hệ hai thành phần. Hệ ibuproxam-PEG-PVP là hệ tốt nhất, 100% dược chất hoà tan sau 50 phút, hơn nữa tốc độ hoà tan và độ bền với nhiệt của các HPTR vẫn không thay đổi sau một năm bảo quản trong lọ kín [24].Trường ĐH Dược HN, đã có một số công trình nghiên cứu, khoá luận tốt nghiệp, luận văn thạc sĩ và luận án tiến sĩ nghiên cứu về HPTR của nifedipin, paracetamol, artemisinin, indomethacin sử dụng nhiều loại chất mang như : PEG 400, 4000, 6000; PVP; cyclodextrin và dẫn chất, ứng dụng dưới nhiều dạng thuốc: viên nén, viên nang, thuốc đạn, thuốc cốm, thuốc dùng qua da [4] [5] [7] [11].- Ngoài ra, HPTR cũng đã và đang được nghiên cứu ứng dụng để điều khiển quá trình giải phóng của dược chất trong các dạng bào chế:+ Theo nghiên cứu của Filippis và cộng sự thì pH có ảnh hưởng lớn tới sự giải phóng in vitro của indomethacin từ HPTR với Eud E. Ở pH 1,2 dược chất có tốc độ hoà tan nhanh, ở pH 7,5 dược chất hoà tan chậm, còn ở pH 5,8 tốc độ giải phóng dược chất có thể điều chỉnh bằng tỉ lệ DC/CM (tốc độ hoà tan của dược chất sẽ tăng khi lượng dược chất giảm trong HPTR) [31].+ Jean-Paul Remon (2004) đã chế tạo cốt mini của ibuprofen vói EC và HPMC hoặc gôm xanthan bằng cách đun chảy và đùn ép, cốt mini được đóng vào nang cứng và nghiên cứu hấp thu in vivo theo đường uống trên người tình nguyện. Kết quả nghiên cứu cho thấy cả hai cốt đều có tác dụng kéo dài và duy trì nồng độ dược chất trong máu > 50% Cmax trong vòng 7,6 và 12,0 giờ, dài hơn so vói chế phẩm Ibu-slow®(5,2 giờ) [19].13PHẦN 2- THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ2.1. Nguyên liệuCác hoá chất sử dụng trong nghiên cứu được thể hiện trong bảng sau:STT Tên nguyên liệuNguồn gốc Tiêu chuẩn chất lượng1 IbuprofenTrung Quốc USP242 Polyethylen glycol (PEG) 6000Merk-ĐứcBP20013Hydroxypropyl-ß- cyclodextrinMerk-ĐứcBP20014Natri hydroxyd, trinatri phosphat, kali dihydrophotphatTrung Quốc Tinh khiết hoá học5 EthanolViệt NamTinh khiết hoá học6 n-hexan, ethyl acetat, acid acetic băng, acid hydrocloric, methanol, cloroform, ether dầu hoảTrung QuốcTinh khiết hoá học7 Eudragit RSItalyNhà sản xuất8Lactose, talcViệt NamDĐVNIII9 Vỏ nang cứng gelatin số 1Thái LanNhà sản xuất2.2. Phương tiện, dụng cụ thí nghiệm- Máy thử độ hoà tan Erweka-DT (Đức).- Máy thử độ hoà tan VankelVK7010 (Mỹ).- Máy đo quang phổ tử ngoại He X ios-y (Anh).- Máy đo pH Mettler Toledo GMbH (Anh).- Nồi đun cách thuỷ Buchi (Thụy Sĩ).- Bản mỏng sắc kí Silicagel GF 254-merk (Đức).- Bát sứ, cốc thuỷ tinh, đũa thuỷ tinh, ống đong, bình định mức 2.3. Phương pháp thực nghiệm142.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắnChúng tôi đã chế tạo HPTR của Ibu vói PEG có tỉ lệ Ibu:PEG là 1:5, 1:10, 1:15; HPTR của Ibu với HP-p-Cd có tỉ lệ Ibu:HP-p-Cd là 1:5, 1:10, 1:15; HPTR ba thành phần có tỉ lệ Ibu:PEG:HP-p-Cd là 1:3:2; HPTR của Ibu với Eud RS có tỉ lệ Ibu:Eud là 1:1, 1:2, 1:5, 1:10 theo các phương pháp sau:• Phương pháp đun chảyÁp dụng với HPTR của Ibu với PEG và HPTR ba thành phần- Dược chất và chất mang được cân theo tỉ lệ đã định.- Đun chảy PEG trên nồi cách thuỷ, thêm HP-p-Cd (đối với hệ ba thànhphần), thêm Ibu vào chất mang đã đun chảy, khuấy liên tục đến khi thu được dịch trong suốt.- Làm lạnh ngay bằng nước đá, đồng thời khuấy liên tục tới khi hỗn hợpđông rắn trở lại, để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm 24 giờ,nghiền và rây lấy các tiểu phân qua rây 0,8 mm.• Phương pháp dung môiÁp dụng để chế tạo HPTR của Ibu với PEG hoặc HP-(3 -Cd hoặc HPTR ba thành phần:- Cân dược chất và chất mang theo tỉ lệ đã định.- Hoà tan dược chất và chất mang trong ethanol tuyệt đối theo tỉ lệ 5 mlEtOH cho 1 g Ibu, 2 ml EtOH cho 1 g PEG hoặc 1 g HP-(3-Cd. Đunnóng trong nồi cách thuỷ để hoà tan nhanh.- Loại dung môi bằng cách bốc hơi trên nồi cách thuỷ.- Để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm 24 giờ, nghiền và rây lấy cáctiểu phân qua rây 0,8 mm.Hệ phân tán rắn của Ibu với Eud cũng được chế bằng phương pháp dung môi tương tự như trên, nhưng do Eud làm cho thể chất của HPTR dẻo như cao su nên để dễ sử dụng cho nghiên cứu, sau khi bốc hơi dung môi, HPTR15được nghiền với ether dầu hoả, bốc hơi ether dầu hoả, rồi làm khô trong bình hút ẩm 24 giờ.2.3.2. Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lýCân Ibu và các chất mang theo tỉ lệ đã định giống như thành phần của HPTR, trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.2.3.3. Tạo viên nang chứa một số HPTR, HHVL được chọn và ibuprof en nguyên liệuSử dụng vỏ nang số 1, cân lượng HPTR hoặc HHVL tương ứng vói 80 mg Ibu và đóng vào nang bằng phương pháp thủ cỏng. Với viên nang chứa nguyên liệu thêm 2% bột talc và tá dược độn lactose vừa đủ nén vào nang.2.3.4. Xác định hàm lượng ibuprof en trong hệ phân tán rắnHàm lượng Ibu trong hệ phân tán rắn được xác định bằng phương pháp đo quang.- Pha mẫu thử: Cân chính xác một lượng hệ phân tán rắn tương ứng với 100 mg Ibu, cho vào bình định mức 100 ml, thêm 20 ml methanol lắc cho tan, thêm nước cất vừa đủ, lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu, hút chính xác 10ml dịch lọc trên và dùng nước cất pha thành 100 ml dung dịch, đo mật độ quang của dung dịch thu được ở bước sóng 262 nm. Lấy mẫu trắng là nước cất.- Song song làm một mẫu chuẩn vói Ibu nguyên liệu để tính kết quả.2.3.5. Nghiên cứu khả năng hoà tan của Ibuprofen từ các mẫu nghiên cứu• Sử dụng máy thử độ hoà tan Erweka-DT và Vankel VK 7010, loại cánhkhuấy với các thông số sau:- Môi trường hoà tan: 900 ml nước cất hoặc dung dịch đệm phosphat pH7,2 (pha theo dược điển Việt nam III). Riêng HPTR với Eudragit trong 2 giờ đầu dùng 750 ml dung dich acid HC1 0,1M (pHl,2) sau đó thêm 50 ml dung dịch Na3P04 0,2M để được dung dịch có pH 6,8. Thử tiếp trong 6 giờ sau.16- Nhiệt độ mồi trường hoà tan: 37 ±5°c.- Tốc độ khuấy: 100 ± 5 vòng /phút.- Khối lượng mẫu thử là 200 mg Ibu nguyên liệu hoặc HPTR, HHVL tương ứng với 200 mg Ibu hoặc viên nang chứa 80 mg Ibu.• Tiến hành:- Cho mẫu thử vào cốc chứa môi trường hoà tan, cho máy hoạt động, cứsau 5 phút lấy mẫu một lần, mỗi lần hút chính xác 10 ml dịch trong cốc,lọc, bổ sung ngay 10 ml môi trường mới vào cốc hoà tan. Đo mật độ quang của dịch lọc ở bước sóng 262 nm. Tính kết quả bằng cách so sánh với mẫu chuẩn.- Pha dung dịch chuẩn ibuproíen trong nước cất:Cân chính xác 500 mg Ibu hoà tan trong 100 ml methanol, lấy chính xác 20 ml dung dịch trên pha thành lOOml dung dịch A bằng nước cất, sau đó dùng nước cất pha loãng 50 ml dung dịch A thành 250 ml dung dịch chuẩn có nồng độ Ibu là 0,2 mg/ml.- Pha dung dịch chuẩn ibuproíen trong dung dịch đệm phosphat pH 7,2: Cân chính xác 500 mg Ibu hoà tan trong 30 ml methanol, sau đó dùngdung dịch đệm phosphat pH 7,2 pha loãng thành 100 ml dung dịch B, hút 20 ml dung dịch B pha loãng thành 100 ml dung dịch c, lấy 50 ml dung dịch c pha thành 250 ml dung dịch chuẩn có nồng độ Ibu là 0,2 mg/ml.- Pha dung dịch chuẩn ibuprofen trong dung dịch acid HC1 pHl,2:Cân chính xác 500 mg Ibu, hoà tan trong 150 ml methanol, sau đó dùng dung dịch acid HC1 pHl,2 pha loãng 30 ml dung dịch trên thành 100 ml dung dịch D, lấy 50 ml dung dịch D pha thành 250 ml dung dịch chuẩn có nồng độ Ibu là 0,2 mg/ml.- Pha dung dịch chuẩn ibuproíen trong môi trường đệm pH 6,8Lấy 150 ml dung dịch chuẩn Ibu trong dung dịch acid HC1 pHl,2, thêm 50 ml dung dịch Na3P040,2 M được dung dịch chuẩn trong đệm pH6,8.2.3.6. Theo dõi độ Ổn định của hệ phân tán rắnCác mẫu HPTR được đóng trong lọ nhựa, bảo quản trong bình hút ẩm ở nhiệt độ phòng.Hệ phân tán rắn và Ibu trong hệ được đánh giá độ ổn định tại thời điểm điều chế và sau thời gian bảo quản ở điều kiện trên bằng các thử nghiệm:• Cảm quan: Nhận xét về màu sắc và thể chất của hệ.• Khả năng hoà tan của Ibu từ HPTR: Xác định bằng thử nghiệm hoà tan như mục 2.3.5.• Xác định hàm lượng Ibu trong HPTR như mục 2.3.4.• Sự ổn định của Ibu trong HPTR xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng tiến hành theo DĐVNIII:- Hoạt hoá bản mỏng Silicagel GF254 (10x4,5 cm) ở 110° c trong 30 phút- Dung môi khai triển: n-Hexan:Ethyl acetat:acid acetic băng= 15:5:1- Thể tích chấm khoảng 5 ỊJ,1.- Mẫu chuẩn là dung dịch Ibu 50 mg/ml trong cloroíorm.- Mẫu thử là dung dịch Ibu trong cloroform pha bằng cách lắc kỹ một lượng chính xác HPTR vói cloroíorm lọc và pha loãng đến nồng độ 50 mg/ml.- Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 10 cm, để khô bản mỏng ngoài không khí rồi quan sát sắc ký đồ dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm.2.4. Kết quả thực nghiệm và nhận xét2.4.1. Sự phụ thuộc của mật độ quang với nồng độ của dung dịch ibupro/en Tiến hành ghi phổ hấp thụ u v của dung dịch Ibu nồng độ 0,2 mg/ml trong nước và trong dung dịch đệm Phosphat pH 7,2 ở dải sóng 200-400 nm thu được hình ảnh như hình 2 và hình 3.18Hình 2: Phổ hấp thụ uv của Ibu trong nướcHình 3: Phổ hấp thụ uv của Ibu trong đệm Phosphat pH 7,2 Kết quả cho thấy Ibu trong cả 2 môi trường đều hấp thụ cực đại ở bước sóng 262 nm, từ đó xác định sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung dich Ibu ở bước sóng 262 nm bằng cách đo mật độ quang của các dung dịch Ibu có nồng độ trong khoảng 0,01 mg/ml đến 0,2 mg/ml, thu được kết quả như đồ thị hình 4.19Hình 4: Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa mật độ quang (D) và nồng độ Ibu trong dung dịch (C)Đồ thị hình 4 cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính giữa mật quang và nồng độ dung dịch Ibu ở bước sóng 262 nm trong khoảng nồng độ đã khảo sát. Như vậy có thể xác định hàm lượng Ibu trong các mẫu nghiên cứu bằng phương pháp đo quang phổ u v ở bước sóng 262 nm trong khoảng nồng độ trên.2.4.2. Khả năng hoà tan của ibuprofen trong dung dịch đệm phosphat pH7,2Hệ phân tán rắn và HHVL của Ibu với PEG 6000 ở các tỉ lệ khác nhau điều chế theo phương pháp ghi ở mục 2.3.1, 2.3.2 được tiến hành thử hoà tan theo phương pháp ghi ở mục 2.3.5. Kết quả được trình bày ở bảng 3Bảng 3: Tỉ lệ % Ibu hoà tan từ các mẫu nghiên cứu trongmôi trường đệm phosphat pH 7.2t(phút)NLHỗn hợp vật lýPhương pháp đun chảyPhương pháp dung môi1:051:101:15 1:051:101:15 1:051:10 1:15554,338,3 45,3 39,483,8 45,385,5 94,290,5 90,51082,6 58,863,9 65,8 88,5 63,988,2 95,199,8 95,91590,071,9 77,2 83,789,3 77,289,1 98,499,9 95,53092,383,6 91,5 100,090,5 91,5 90,199,2100,0 95,74592,485,2 93,3100,0 91,993,3 91,6100,0 100,0 96,020

Trích đoạn

Khả năng hoàtan của Ibu từ viên nang chứa một số HPTR được

Tài liệu liên quan

Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của felodipin
- 68
- 1
- 2
Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của curcumin
- 56
- 1
- 10
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của indomethacin với beta cyclodextrin ứng dụng vào dạng thuốc nang cứng
- 85
- 473
- 0
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của furosemid và ứng dụng trong bào chế thuốc viên nén
- 104
- 714
- 2
Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn artemether
- 50
- 492
- 0
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của artemisinin và ứng dụng vào một số dạng thuốc
- 166
- 668
- 1
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của piroxicam với hydroxypropyl bê ta cyclodextrin ứng dụng vào dạng viên nang
- 75
- 671
- 2
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của celecoxib
- 49
- 404
- 1
Nghiên cứu hệ phân tán rắn của itraconazol
- 51
- 271
- 0
Nghiên cứu hệ phân tán rắn itraconazol bằng phương pháp phun sấy
- 52
- 265
- 0